Синдром Брауна — Виалетто — Ван Ларе

Содержание

Синдром Брауна — Виалетто — Ван Ларе (БВВЛ) — это редкое нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется симптомами бульбарного паралича, дыхательной недостаточностью, сенсоневральной потерей слуха и слабостью лицевых мышц.

Распространенность синдрома БВВЛ очень низкая. Во всем мире диагностировано несколько случаев. При синдроме БВВЛ поражаются рибофлавинзависимые двигательные нейроны с быстрым прогрессированием симптомов и даже летальным исходом (Imannezhad S. et al., 2024).

Впервые синдром БВВЛ был описан Чарльзом Брауном (Charles Brown) в 1894 г., а позднее Э. Виалетто (Е. Vialetto) в 1936 г. и Ван Лаэре (Van Laere) в 1966 г.

За последние 100 лет зарегистрировано 58 случаев синдрома БВВЛ. Около ¹/₂ всех случаев являются спорадическими. В большинстве случаев — аутосомно-рецессивное наследование, хотя в нескольких семьях — аутосомно-доминантное или Х-сцепленное наследование. Соотношение женщин и мужчин с синдромом БВВЛ 3:1 (Sathasivam S., 2008).

Причины синдрома БВВЛ

Синдром БВВЛ развивается вследствие мутаций в генах SLC52A3 и SLC52A2, которые отвечают за транспорт рибофлавина (витамина B₂) транспортерами RFVT2 и RFVT3. В зависимости от того, какой ген мутировал, различают два типа заболевания:

• синдром БВВЛ 1 — вызван мутациями в SLC52A3;
• синдром БВВЛ 2 — связан с мутациями в SLC52A2.

Транспортер RFVT2 преимущественно экспрессируется в головном и спинном мозге, обеспечивает транспорт рибофлавина в клетки центральной нервной системы. Мутации в гене SLC52A2 приводят к нарушению доставки рибофлавина в нейроны, что вызывает их дисфункцию и гибель. Это связано с развитием неврологических симптомов, таких как сенсоневральная потеря слуха, бульбарный паралич, атаксия и двигательные расстройства.

Транспортер RFVT3 преимущественно находится в тонкой кишке и играет важную роль в усвоении рибофлавина из пищи. Транспортер RFVT3 отвечает за первичный транспорт рибофлавина из кишечника в кровоток и способствует поддержанию системного уровня витамина B₂, обеспечивая его доступность для различных органов. Дефекты SLC52A3 приводят к нарушению всасывания рибофлавина, что вызывает его дефицит даже при достаточном поступлении с пищей. Это приводит к системным и неврологическим расстройствам, включая мышечную слабость, поражение черепных нервов и дыхательную недостаточность.

Синдром БВВЛ наследуется аутосомно-рецессивным путем. Это значит, что ребенок заболеет только в том случае, если унаследует две мутировавшие копии гена — по одной от каждого родителя. Если оба родителя являются носителями мутации, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

На сегодня диагностировано более 23 различных мутаций в SLC52A3 и множество мутаций в SLC52A2, что усложняет диагностику и генетическое тестирование синдрома.

Кроме того, ген SLC52A3 ранее был известен как C20orf54 и кодирует белок hRFT2, который участвует в транспорте рибофлавина в кишечнике. Нарушение его функции ведет к недостатку рибофлавина и развитию синдрома БВВЛ 1 (Imannezhad S. et al., 2024).

Симптомы синдрома БВВЛ

Чаще всего первым признаком синдрома БВВЛ является нейросенсорная глухота с прогрессирующим характером. Средний интервал между началом глухоты и развитием других симптомов составляет около 5 лет у мужчин и до 11 лет у женщин.

Помимо глухоты, среди начальных симптомов отмечают:

• слабость в конечностях;
• нарушения дыхания;
• невнятную речь (дизартрия);
• слабость мимических мышц;
• слабость мышц шеи и плечевого пояса.

Возраст дебюта заболевания варьирует от младенчества до 30 лет. В некоторых случаях первичные симптомы могут быть спровоцированы инфекцией.

Неврологические нарушения:

• при синдроме БВВЛ преимущественно поражаются нижние черепные нервы (VII–XII пары), в то время как дисфункцию II–VI пар диагностируют реже;
• мозжечковая атаксия (редко);
• признаки поражения нижних двигательных нейронов — мышечная слабость, атрофия;
• признаки поражения верхних двигательных нейронов (реже) — оживленные рефлексы, клонус, разгибательные подошвенные реакции;
• сенсорные нарушения — очень редки, зарегистрирован лишь один случай гипестезии в дистальных отделах ног.

Синдром БВВЛ может сопровождаться следующими патологическими изменениями:

• атрофия зрительного нерва;
• пигментный ретинит;
• гиперпигментация желтого пятна;
• вегетативная дисфункция, которая может привести к нарушениям артериального давления, частоты сердечных сокращений и пищеварения;
• птоз;
• эпилепсия;
• когнитивные нарушения и умственная отсталость;
• нарушение горизонтальных движений глаз;
• тремор.

Другие возможные симптомы синдрома БВВЛ:

• дыхательная недостаточность;
• слуховые галлюцинации;
• изменения поведения;
• дальтонизм;
• несахарный диабет;
• задержка полового созревания и гипогонадизм;
• дисморфические черты лица;
• гинекомастия (Sathasivam S., 2008).

Диагностика синдрома БВВЛ

Диагноз синдрома БВВЛ основывается на характерных неврологических симптомах, особенно сенсоневральной тугоухости и поражении черепных нервов. Дополнительные исследования помогают исключить другие заболевания и уточнить степень поражения нервной системы.

Инструментальные исследования:

• электронейромиография (ЭНМГ) — могут диагностировать признаки хронической или активной денервации мышц при синдроме БВВЛ, но скорость проведения по двигательным нервам обычно нормальная;
• аудиометрия — сенсоневральная глухота у всех пациентов;
• слуховые вызванные потенциалы (метод, с помощью которого исследуют колебания электрического потенциала, развивающиеся в слуховых путях в ответ на звуковые стимулы — от волосковых клеток во внутреннем ухе до слуховой зоны коры головного мозга) — часто аномальны;
• зрительные вызванные потенциалы (метод, с помощью которого исследуют зрительные пути от сетчатки до зрительной коры) — у части пациентов диагностируют повышение латентности (передача зрительной информации замедлена, то есть сигнал идет дольше, чем в норме);
• электроэнцефалограмма (ЭЭГ) — возможен избыток тета-активности или медленных волн;
• электрокардиограмма (ЭКГ) — в редких случаях можно диагностировать неполную блокаду правой ножки пучка Гиса;
• полисомнография — в некоторых случаях диагностируют центральное апноэ сна;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга — могут диагностировать атрофию ствола головного мозга и мозжечка; гиперинтенсивные зоны в ядрах ствола головного мозга, ножках мозжечка, внутренней капсуле или белом веществе головного мозга;
• биопсия мышц и нервов — в некоторых случаях признаки денервации (атрофия волокон). При выполнении биопсии периферических нервов можно диагностировать аксональное истощение;
• анализ спинномозговой жидкости — может быть слегка повышен уровень белка, но специфических изменений нет (Sathasivam S., 2008).

Патоморфологические изменения

При синдроме БВВЛ часто диагностируют дегенерацию ядер черепных нервов (III, V, VI, VII–XII), клеток передних рогов спинного мозга, спинно-мозжечковых и пирамидальных трактов, клеток Пуркинье мозжечка; зрительных путей, черной субстанции, голубого пятна, медиального продольного пучка и других структур головного мозга.

Лечение синдрома БВВЛ

С момента установления эффективности рибофлавина (витамина B₂) в 2010 г., эта терапия стала важным вмешательством для многих пациентов с синдромом БВВЛ.

Терапия рибофлавином

Рибофлавин (витамин B₂) в высоких дозах доказал свою эффективность в улучшении клинических показателей у пациентов с BVVLS. Лечение может привести как к быстрому, так и постепенному улучшению состояния пациента с течением времени.

Согласно результатам исследования терапия рибофлавином способствует улучшению мышечной силы, двигательной функции, дыхания, слуха и зрения. Доза рибофлавина индивидуальна (150 мг/сут– 25 мг/кг/сут) (Bosch A.M. et al., 2012).

В нескольких случаях пациентам с БВВЛ назначают стероиды и иммуноглобулины, что приводит к временной стабилизации состояния у некоторых пациентов, особенно при респираторных нарушениях (Kentab A.Y. et al., 2024). В некоторых случаях пациентам с синдромом БВВЛ и респираторной дисфункцией могут понадобиться вспомогательная вентиляция легких, трахеостомия.

При дисфагии пациентам рекомендовано провести гастростомию (Sathasivam S., 2008).

Прогноз синдрома БВВЛ

Прогноз для пациентов с синдромом БВВЛ, которые применяли рибофлавин, значительно улучшен по сравнению с теми, кто не получает такой терапии. Для управления осложнениями синдрома необходимо постоянное поддерживающее и симптоматическое лечение.

Согласно результатам исследования 21 пациент (36%) прожил 10 или более лет после появления первого симптома синдрома БВВЛ. 23 пациента (40%) прожили 5 или менее после появления первого симптома. Большинство пациентов с синдромом БВВЛ живут более 10 лет, а некоторые живут 20–30 лет (Sathasivam S., 2008).