Днепр
Нозологический справочник врача

Синдром Блума

Содержание

Определение, историческая справка

Синдром Блума (cиндром Блума — Торре — Мачэйкик), или врожденная телеангиэктатическая эритема, — это редкий генодерматоз, который характеризуется геномной нестабильностью и предрасположенностью к развитию различных видов рака.

Синдром Блума вызывают мутации в гене BLM, который индуцирует формирование аномального белка ДНК-хеликазы. Наиболее заметными признаками синдрома являются дефицит роста в пренатальный период. Для синдрома Блума характерна легкая форма иммунодефицита, чрезмерная светочувствительность с поражениями кожи лица, похожими на системную красную волчанку, сахарный диабет II типа и гипогонадизм.

По данным на 2021 г., в официальном реестре зарегистрировано около 300 пациентов с синдромом Блума. Чаще всего синдром диагностируют среди евреев-ашкеназов, которые составляют 25% всех случаев (около 1% представителей этой группы являются носителями мутации BLMAsh). Распространенность заболевания — около 1:48 000 (Gennery A. et al., 2024). В США зарегистрировано около 170 случаев синдрома Блума. Болезнь немного чаще диагностируют у мужчин. Основная причина летального исхода — осложнения онкологических заболеваний (Hafsi W. et al., 2023).

Синдром Блума впервые описал дерматолог Дэвид Блум (David Bloom) в 1954 г. у детей с телеангиэктазией, эритемой и низким ростом. В 1960-х годах Джеймс Герман (James German) диагностировал у пациентов с синдромом Блума хромосомную нестабильность и высокий риск развития рака. Установлено, что характерным для заболевания является повышенный уровень разрывов хромосом и обменов между сестринскими хроматидами (sister chromatid exchanges — SCE).

Ген BLM, ответственный за развитие синдрома Блума, был локализован в 1994 г. Впоследствии выяснилось, что большинство случаев синдрома Блума у евреев-ашкеназов связано с мутацией blmAsh, унаследованной от общего предка (95% случаев). Аналогичные мутации выявлены у других этнических групп.

Синдром Блума является частью группы заболеваний, связанных с хромосомной нестабильностью, наряду с синдромами Вернера, Ротмунда — Томсона (Cunniff C. et al., 2021).

Причины синдрома Блума

Синдром Блума — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, развивающееся вследствие мутаций в гене BLM, расположенном в 15q26.1. Ген BLM кодирует хеликазу RecQ, RECQL3, называемую белком синдрома Блума (Blm), которая помогает поддерживать стабильность ДНК, когда дуплексы ДНК раскручиваются во время рекомбинационной репарации и репликации.

Мутации в гене BLM приводят к ошибкам во время репликации ДНК и более многочисленным хромосомным перестройкам и разрывам. В результате высокой скорости геномной нестабильности лица с синдромом Блума подвергаются повышенному риску развития злокачественных новообразований.

Хеликаза BLM формирует комплекс с 2 другими белками (ДНК-топоизомеразой IIIα и RMI). TOP3A (ДНК-топоизомераза IIIα) участвует в регуляции гомологичной рекомбинации. Его мутации вызывают нестабильность генома, схожие с синдромом Блума аномалии, повышенный риск онкопатологии. RMI1 и RMI2 (рекомбинационные белки) обеспечивают стабильность комплекса Blm-TOP3A. Их мутации приводят к увеличению выраженности хромосомных аномалий, нестабильности ДНК, высокому риску опухолей (Bythell-Douglas R. et al., 2021).

Симптомы синдрома Блума

Общие признаки синдрома Блума:

  • выраженная задержка роста в пре- и постнатальный периоды;
  • микроцефалия;
  • специфические черты лица (килевидная форма головы, недоразвитые скулы, выступающий нос, оттопыренные уши);
  • звонкий голос;
  • отсутствие верхних боковых резцов.

Часто родители обращаются к врачу из-за маленького роста ребенка, при этом размеры тела остаются пропорциональными. Таким детям могут ошибочно ставить диагноз карликовости.

Согласно результатам исследования, дети с синдромом Блума рождаются с низкими показателями массы тела и роста:

  • средняя масса тела при рождении: 1890 г у мальчиков, 1868 г у девочек;
  • средняя длина тела при рождении: 43,4 см у мальчиков, 43,8 см у девочек.

С возрастом низкорослость сохраняется:

  • средний рост взрослых: 148,5 см у мужчин, 141,5 см у женщин;
  • средняя масса тела взрослых: 41,3 кг у мужчин, 36,6 кг у женщин (Cunniff C. et al., 2021).

Кожные проявления синдрома Блума:

  • повышенная чувствительность к солнцу;
  • характерная сыпь на скулах, напоминающая таковую при волчанке;
  • покраснения (эритематозные поражения) на открытых участках кожи — предплечьях и кистях рук;
  • телеангиэктазии (расширенные сосуды) и пойкилодермия (изменение пигментации кожи), проявляющиеся в первые годы жизни ребенка;
  • трещины в уголках рта, пятна «кофе с молоком» и зоны чередующейся гипо- и гиперпигментации;
  • гнездная алопеция и выпадение бровей и ресниц.

У лиц с синдромом Блума обычно кожа при рождении и в раннем младенчестве без сыпи. По мере взросления у большинства пациентов развивается сыпь, которая изначально отмечается на лице и становится выраженнее при воздействии солнца. Сыпь на лице имеет форму бабочки, распределяясь по носу и щекам. Со временем сыпь часто развивается на тыльной стороне кистей и предплечий у детей и взрослых.

Офтальмологические проявления при синдроме Блума:

Гормональные и метаболические нарушения при синдроме Блума:

  • гипогонадизм (недоразвитие половых желез);
  • бесплодие у мужчин (гипогонадизм);
  • преждевременная менопауза у женщин;
  • возможное отставание в умственном развитии;
  • поздний неинсулинозависимый сахарный диабет (диагностируют у 15% пациентов с синдромом Блума) (Gennery A. et al., 2024).

Иммунные нарушения при синдроме Блума:

При синдроме Блума существует высокий риск онкологических заболеваний:

  • около 50% всех пациентов в течение жизни заболевают онкопатологией любой локализации;
  • средний возраст установления диагноза рака — 23 года;
  • часто диагностируют несколько независимых первичных опухолей;
  • распространенные виды рака: лейкозы и лимфомы (диагностируют в 150–300 раз чаще, чем у здоровых людей); рак кишечника (особенно колоректальная карцинома); рак дыхательных путей, молочной железы, печени, кожи, остеосаркома, ретинобластома, опухоли головного мозга;
  • у 10% всех больных развивается вторая злокачественная опухоль (Hafsi W. et al., 2023).

Согласно результатам исследования, среди 168 пациентов в Реестре синдрома Блума, у которых развилась злокачественная опухоль, у 27 пациентов диагностировали рак кожи в среднем возрасте 31,7 года. Наиболее распространенным новообразованием кожи является базальноклеточная карцинома, за которой следует плоскоклеточная карцинома. Большинство случаев рака кожи диагностировали на голове и шее, а также руках, в областях, подверженных воздействию солнца.

Средний возраст при установлении диагноза острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ) составляет 18 лет (диапазон 2–47), а острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) — 20 лет (диапазон 5–40). ОМЛ диагностируют в 2 раза чаще, чем ОЛЛ. Средний возраст при установлении диагноза лимфомы составил 22 года (диапазон 4–49), а типы лимфом включали В-клеточную (также лимфому Беркитта) и Т-клеточную, но не лимфому Ходжкина. В около 75% всех случаев лимфома была первичной опухолью, и в около 25% случаев она была вторичным злокачественным новообразованием (Cunniff C. et al., 2021).

Диагностика синдрома Блума

При подозрении на синдром Блума проводят:

  • цитогенетический анализ — с его помощью можно определить повышенное количество сестринских хроматидных обменов, квадрирадиальные конфигурации в лимфоцитах или фибробластах;
  • генетический анализ — целевой мутационный тест для выявления мутаций в гене BLM;
  • пренатальную диагностику синдрома Блума.

Лабораторные исследования:

  • общий анализ крови с лейкоцитарной формулой — диагностируют сниженное количество лимфоцитов;
  • иммунологический профиль — повышенный уровень эффекторных Т-клеток памяти, сниженный уровень В-клеток памяти, сниженные уровни IgM, IgA и иногда IgG.

С помощью этих исследований можно не только подтвердить диагноз синдрома Блума, но и оценить степень тяжести иммунодефицита у пациента (Hafsi W. et al., 2023).

Учитывая высокий риск хромосомных разрывов, следует избегать радиационного воздействия — вместо рентгена и компьютерной томографии (КТ) предпочтительны магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗ).

Лечение синдрома Блума

Единого стандарта лечения синдрома Блума не существует. Терапия направлена на предотвращение осложнений и поддержание качества жизни пациента.

Основные направления лечения:

  • неонатальный период: важен контроль водного баланса для предотвращения обезвоживания, при выраженном дефиците питания — введение дополнительного питания через гастростому (не влияет на рост, но предотвращает недоедание); применение гормона роста неэффективно и может повышать риск опухолей;
  • при иммунодефиците и инфекциях: рекомендована антибиотикотерапия при бактериальных инфекциях, при выраженном иммунодефиците — внутривенное введение иммуноглобулинов;
  • контроль сахарного диабета: регулярное наблюдение у эндокринолога, коррекция питания и медикаментозная терапия;
  • дерматологические рекомендации: необходимо проводить частые осмотры кожи у дерматолога, защищать кожу от солнечного излучения для предотвращения фоточувствительных реакций.

Скрининг и лечение злокачественных новообразований

Детям не проводят скрининг на гематологические опухоли, так как ранняя диагностика не улучшает прогноз.

Взрослым рекомендованы ежегодные обследования на раннюю диагностику онкопатологии:

  • маммография (для ранней диагностики рака молочной железы);
  • кольпоскопия и мазок Папаниколау (для ранней диагностики рака шейки матки);
  • колоноскопия (для ранней диагностики колоректального рака).

При выявлении опухолей рекомендовано хирургическое лечение на ранних стадиях.

При раковых процессах при синдроме Блума противопоказана лучевая терапия, более безопасной альтернативой является протонная терапия. При химиотерапии необходим индивидуальный подбор препаратов, важно учитывать, что 5-фторурацил вызывает повышенную фрагментацию ДНК, и его применение при синдроме Блума нежелательно (Hafsi W. et al., 2023).

Прогноз синдрома Блума

Большинство пациентов с синдромом Блума доживают до зрелого возраста. В 2009 г. в Реестре синдрома Блума средний возраст летального исхода составил 26 лет (диапазон <1–49 лет). Причиной летального исхода обычно является рак, чаще всего лейкемия или злокачественная опухоль желудочно-кишечного происхождения. Вторая по частоте причина смерти — хроническое заболевание легких (Gennery A. et al., 2024).

ГлавнаяКорзинаИзбранное