Пролактинома — пролактинсекретирующая опухоль гипофиза. Это наиболее распространенная секреторная опухоль гипофиза (составляет до 40% от общего числа аденом гипофиза).

Пролактинома вызывает широкий спектр симптомов либо из-за массового воздействия опухоли, либо из-за гиперсекреции пролактина.

В зависимости от размера опухолей пролактиномы можно классифицировать на микропролактиному (менее 10 мм), макропролактиному (более 10 мм) и гигантскую пролактиному (более 4 см). Гиперпролактинемия не всегда связана с пролактиномой, и при дифференциации следует учитывать другие причины, такие как период беременности, прием лекарственных средств, гипотиреоз и другие опухоли гипофиза (Yatavelli R. et al., 2023).

Средняя распространенность пролактиномы диагностируется у 10 на 100 000 у мужчин и 30 на 100 000 у женщин, с пиком распространенности у женщин в возрасте 25–34 лет. Среди пациентов с пролактиномами у 60% мужчин отмечают макропролактиномы, а у 90% женщин — микропролактиномы.

Наиболее частые участки поражения пролактиномы — боковые части передней доли гипофиза. Микроаденомы обычно ограничены турецким седлом и не вызывают каких-либо компрессионных симптомов, но макроаденомы могут распространяться на соседние структуры, такие как перекрест зрительных нервов, кавернозные синусы, и вызывать различные компрессионные симптомы, такие как дефекты поля зрения, паралич черепных нервов и головная боль. Симптомы микроаденомы обусловлены повышенным уровнем пролактина.

Этиология пролактиномы

Точная причина пролактиномы плохо изучена. Пролактиномы возникают в результате моноклональной экспансии лактотрофов гипофиза, подвергшихся соматической мутации. При аденоме гипофиза, преимущественно при пролактиноме, диагностируется сверхэкспрессия гена, трансформирующего опухоль гипофиза (pituitary tumor transforming gene — PTTG), и мутация рецептора фактора роста фибробластов 4 (receptor of fibroblast growth factor 4 — FGF4).

Большинство пролактином имеют спорадическое происхождение, но могут также возникать как часть семейных синдромов. Описаны семейные изолированные пролактиномы и другие аденомы гипофиза. Это может быть частью множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (multiple endocrine neoplasia type 1 — MEN1); у 15–60% пациентов с MEN1 может быть диагностирована аденома гипофиза (пролактинома).

Симптомы пролактиномы

Признаки и симптомы гиперпролактинемии:

• гипогонадизм;
• галакторея;
• потеря полей зрения вследствие аденомы гипофиза.

Если уровень пролактина не соответствует размеру опухоли, то это может быть связано либо с недостаточно дифференцированной пролактиномой, либо с наличием в опухоли большого кистозного компонента.

Пролактиномы вызывают симптомы вследствие массового воздействия опухоли или гиперпролактинемии. Микропролактиномы (менее 1 см) могут проявляться симптомами гиперпролактинемии или выявляться случайно при нейровизуализации, проводимой по другим причинам.

Признаки и симптомы, связанные с воздействием опухоли:

• головная боль;
• нарушение зрения — дефицит полей зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения;
• паралич черепно-мозговых нервов, особенно при инвазивных опухолях или апоплексии гипофиза (проявляется сильной головной болью, изменениями зрения и пангипопитуитаризмом);
• судороги (редко);
• гидроцефалия;
• односторонний экзофтальм.

При апоплексии гипофиза необходима неотложная медицинская помощь из-за спонтанного кровоизлияния в опухоль гипофиза.

Признаки и симптомы гиперпролактинемии у мужчин:

• снижение либидо;
• импотенция;
• эректильная дисфункция;
• олигозооспермия (вследствие вторичного гипогонадизма).

Признаки и симптомы гиперпролактинемии у женщин:

• олигоменорея, первичная или вторичная аменорея;
• бесплодие, потеря либидо;
• диспареуния;
• галакторея.

Признаки и симптомы гиперпролактинемии у детей и подростков:

• задержка роста;
• задержка полового созревания;
• первичная аменорея.

У пациентов обоего пола возможны остеопения, тревога, депрессия, усталость и эмоциональная нестабильность. Около 10% пролактином могут секретировать гормон роста, поэтому у пациентов может диагностироваться гигантизм/акромегалия (Yatavelli R. et al., 2023).

Диагностика пролактиномы

Лабораторные исследования: определение уровня пролактина в плазме крови.

Пролактин легко измерить с помощью иммуноанализа: во многих лабораториях используются референтные диапазоны в зависимости от пола. Хотя точный верхний предел зависит от анализа, обычно он составляет 400–500 мМЕ/л (18,8–23,5 мкг/л). Если уровень пролактина более чем в 2 раза превышает верхний предел нормы или около 1000 мМЕ/л (47 мкг/л), есть вероятность развития пролактиномы (Inder W. et al., 2022).

Если уровень пролактина высокий, необходимо пройти комплексное исследование метаболизма, сдать ТТГ и тест на беременность (для женщин детородного возраста). Для исключения гипопитуитаризма или других сопутствующих опухолей рекомендовано сдать анализ крови на кортизол, адренокортикотропный гормон, инсулиноподобный фактор роста-1, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и тестостерон/эстрадиол.

Уровни пролактина обычно прямо пропорциональны размеру опухоли:

• при размере опухоли менее 1 см — в плазме крови диагностируется менее 200 нг/мл пролактина;
• при размере 1–2 см — 200–1000 нг/мл;
• опухоль размером более 2 см в диаметре — более 1000 нг/мл пролактина (Yatavelli R. et al., 2023).

У пациентов может отмечаться очень высокий уровень пролактина; однако при измерении они могут быть признаны ложно заниженными из-за явления, называемого «эффектом Крюка». При возникновении подозрений — серийное разведение образца плазмы крови и повторное измерение уровня пролактина.

Другое состояние, при котором уровень измеренного пролактина может быть высоким, хотя истинный уровень пролактина низкий, — это когда у больных пролактин с более высокой молекулярной массой (макропролактин). Уровни макропролактина следует определять при бессимптомной гиперпролактинемии. Лаборатория может предварительно обработать плазму крови полиэтиленгликолем для осаждения макропролактина перед иммуноанализом на пролактин.

Инструментальные исследования: рекомендовано провести компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). На КТ можно выявить опухоль, но предпочтительным методом визуализации для оценки гиперпролактинемии считается МРТ с гадолинием, поскольку с помощью МРТ можно лучше описать анатомию гипоталамо-гипофизарной области. Пролактинома обычно гипоинтенсивная на Т1-взвешенном изображении, но гиперинтенсивная на Т2-взвешенном изображении (Wildemberg L.E. et al., 2021).

Больному с опухолью гипофиза, прилегающей к перекресту зрительных нервов или сдавливающей его, рекомендована консультация офтальмолога.

Лечение пролактиномы

Целью терапии пролактиномы гипофиза является противодействие гипогонадизму путем подавления гиперпролактинемии и уменьшения размеров опухоли, устранения галактореи и восстановления фертильности (Fukuhara N. et al., 2022).

Медикаментозная терапия

Макропролактиному или симптоматическую микроаденому следует лечить агонистами допамина (АД) (каберголин, бромокриптин). АД подавляют синтез и высвобождение пролактина и пролиферацию клеток лактотрофов, вызывая уменьшение опухоли. Они могут вызывать тошноту и головокружение. Из-за более высокой частоты нормализации уровня пролактина и уменьшения опухоли предпочтителен каберголин.

Начинают с 1,25 мг бромокриптина перед сном или после ужина ежедневно в течение 7 дней, затем повышают до 1,25 мг 2 раза в сутки (после завтрака и ужина). Дозу следует повышать каждые 4 нед, если уровень пролактина не нормализуется до максимальной дозы 5 мг 2 раза в сутки. Если бромокриптин неэффективен, следует начать прием каберголина.

Критерии полной отмены АД:

• нормальный уровень пролактина;
• отсутствие признаков опухоли на МРТ (или уменьшение опухоли ≥50%, опухоль на расстоянии более 5 мм от зрительного перекреста и отсутствие инвазии в кавернозные синусы или другие критические области);
• возможность последующего наблюдения в течение как минимум 24 мес после прекращения терапии.

Дозу каберголина можно снизить до 0,5 мг/нед при поддержании нормального уровня пролактина и продолжать терапию в течение 12 мес после выполнения критериев полной отмены. Согласно рекомендациям Общества эндокринологов следует контролировать уровень пролактина каждые 3 мес в течение первых 12 мес, а затем ежегодно.

Согласно результатам исследования через 2–5 лет наблюдения пациента развивается рецидив у 24% пациентов с неопухолевой гиперпролактинемией, у 31% — с микропролактиномами и у 36% — с макропролактиномами.

Для женщин возможна заместительная терапия эстрогенами. Для мужчин — терапия тестостероном (если фертильность нежелательна) или хорионическим гонадотропином человека (если фертильность желательна) (Yatavelli R. et al., 2023).

При аменорее или остеопорозе можно назначать пероральные контрацептивы без АД.

По мере уменьшения размера гигантской опухоли, которая прорастает в основание черепа, на фоне приема АД могут возникать ринорея спинномозговой жидкости и менингит. В таком случае прекращение приема препаратов не рекомендуется, поскольку это может вызвать рецидив опухоли.

Пролактиномы иногда устойчивы к фармакотерапии АД, резистентность для бромокриптина составляет 20–30%, а для каберголина — около 10% Резистентность к препаратам более распространена у больных с макропролактиномой, инвазивными опухолями и у пациентов мужского пола (Fukuhara N. et al., 2022).

Резистентность к АД определяется как неспособность достичь нормального уровня пролактина и/или неспособность достичь уменьшения размера опухоли >50% после как минимум 6 мес терапии в стандартной дозе (7,5 мг/сут бромокриптина или 2,0 мг/нед каберголина).

Больным с частичной резистентностью к АД возможно назначение карбеголина в высоких дозах (0,5–12 мг/нед). Резистентным к стандартным дозам каберголина дозу можно постепенно повышать при условии, что сохраняется положительный эффект без побочных эффектов (Wildemberg L.E. et al., 2021).

Хирургическое лечение

Показания к транссфеноидальной хирургии пролактиномы:

• неэффективная медикаментозная терапия после нескольких месяцев приема максимальной дозы АД;
• желание женщины с большой пролактиномой (более 3 см) забеременеть;
• апоплексия гипофиза;
• утечка спинномозговой жидкости (Wildemberg L.E. et al., 2021).

Лучевая терапия (ЛТ)

ЛТ при терапии пролактиномы обычно назначается пациентам, рефрактерным к медикаментозному и хирургическому лечению, обычно с высокоагрессивными или злокачественными опухолями. ЛТ связана со значительной частотой серьезных побочных эффектов, включая новые нарушения функции гипофиза, повреждение зрительного нерва, неврологический дефицит, повышенный риск развития инсульта и вторичных опухолей головного мозга (Wildemberg L.E. et al., 2021).

Прогноз пролактиномы

У большинства пациентов с микропролактиномами прогноз благоприятный. Этих пациентов можно лечить медикаментозно в течение длительных периодов. С другой стороны, макропролактиномы могут со временем расти, и понадобится более агрессивная терапия.

Скорость роста макропролактином непредсказуема, поэтому пациент должен находиться под тщательным наблюдением (Yatavelli R. et al., 2023).