Патофизиология поликистозной болезни печени

Изолированная ПБП возникает в результате порока развития эмбриональной протоковой пластинки внутрипеченочных желчных протоков и ресничек холангиоцитов. У пациентов с изолированной ПБП нарушаются рост и апоптоз желчных протоков (апоптоза не происходит). В результате формируются комплексы разъединенных внутридольковых желчных протоков, известные как «комплексы фон Мейенбурга». Из этих комплексов возникают кисты и со временем продолжают расти. Цилиум (мембраносвязанные органеллы) играют существенную роль в производстве холангиоцитов в печени. Дефекты цилиума приводят к повышению уровня кальция, что повышает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение цАМФ вызывает гиперпродукцию холангиоцитов и образование кист, а также изменяет баланс жидкости в просвете желчных протоков (Kothadia J.P. et al., 2023).

Причины поликистозной болезни печени

Причиной ПБП является результат мутаций в нескольких генах:

• при изолированном ПБП мутации зародышевых клеток происходят в гене PRKCSH (Protein Kinase C Substrate 80K-H — PRKCSH), а гены SEC63 отвечают за создание белков sec-63 и гепатоцистина и отвечают за транспорт жидкости и рост эпителиальных клеток. Они экспрессируются на гепатоцитах и холангиоцитах, хотя основной механизм того, как они участвуют в формировании кист, остается невыясненным. Также возможны мутации генов LRP5, GANAB, ALG8, SEC61B, PKHD1;
• при ПБП в сочетании с поликистозной болезнью почек (происходят аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные мутации) — больше всего поражаются почки. Пациенты склонны к развитию почечных осложнений, таких как почечная недостаточность, при этом большинству из них требуются диализ и трансплантация почки. Два гена, которые вызывают развитие кист при ПБП в сочетании с ПБП, — это PKD1 и PKD2. Эти гены ответственны за производство полицистина 1 и полицистина 2, регулирующих секрецию жидкости и рост эпителиальных клеток. Мутация этих генов приводит к нарушению регуляции секреции жидкости и аномальному росту, что в конечном итоге приводит к образованию кисты (Kothadia J.P. et al., 2023). Также возможны мутации генов GANAB и PKHD1 (Ze-Yu Zhang et al., 2020).

Симптомы поликистозной болезни печени

Тяжесть симптомов зависит от количества, размера и расположения кист в печени. У пациентов с симптомами кисты сдавливают близлежащие внутрипеченочные структуры (нижнюю полую вену, печеночные вены, портальные вены или желчные протоки).

Общие симптомы у пациентов с ПБП включают:

• вздутие живота;
• одышку;
• постпрандиальное переполнение;
• рефлюкс пищевода;
• боль в животе и спине.

Если у пациентов рефлюкс или раннее насыщение/постпрандиальная полнота, они могут подвергаться риску недоедания и задержке развития.

Компрессия близлежащих сосудистых структур может привести к портальной гипертензии, а у пациентов могут отмечать варикозное кровотечение, желтуху, асцит и/или энцефалопатию.

Портальная гипертензия может быть вызвана уменьшением оттока из печеночной вены или компрессией притока к воротной вене.

Признаки и симптомы, соответствующие обструкции притока воротной вены, включают боль в животе, гепатомегалию и транссудативный асцит. Это может быть результатом прямого сдавления кистами или развития тромбоза печеночной вены из-за стаза крови.

Кисты печени могут быть причиной синдрома Бадда — Киари, если венозный отток от печени затруднен и может проявляться классической триадой: болью в животе, асцитом и гепатомегалией.

Пациенты, у которых развилось прогрессирующее заболевание печени, связанное с изолированной ПБП, подвержены риску осложнений, таких как инфекции, перекрут, разрыв и кровоизлияние кист.

Терминальная стадия заболевания печени или цирроз могут развиться при значительном увеличении объема печени (Kothadia J.P. et al., 2023).

Диагностика поликистозной болезни печени

Диагноз ПБП обычно устанавливают при количестве более 20 кист печени. Однако у пациентов с семейным анамнезом ПБП диагноз может быть установлен при количестве более 4 кист (Ze-Yu Zhang et al., 2020).

Во время проведения УЗД врач может фиксировать гиперэхогенные участки в субкапсулярной части печени. Перед установлением диагноза изолированной ПБП важно исключить ADPKD.

Критерии диагностики ПБП в сочетании с поликистозной болезнью почек:

• пациенты в возрасте 15–39 лет при диагностике 3 и более почечных кист;
• пациенты в возрасте 40–59 лет при диагностике 2 и более почечных кист;
• кисты у пациентов в возрасте старше 60 лет при диагностике 4 и более почечных кист.

Критерии диагностики изолированной ПБП:

• пациенты с 15–20 кистами и отсутствием семейного анамнеза;
• пациенты в возрасте младше 40 лет с 1 или несколькими кистами печени;
• пациенты в возрасте старше 40 лет с 4 и более кистами печени.

Иногда в плазме крови пациентов могут отмечать умеренное повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы. У пациентов с ПБП в сочетании с поликистозной болезнью почек могут диагностироваться признаки почечной дисфункции и изменения уровня креатинина, азота мочевины в крови (АМК) и/или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в плазме крови (Kothadia J.P. et al., 2023).

Лечение поликистозной болезни печени

Для пациентов нет необходимости в лечении изолированного поликистоза печени. Для пациентов с симптомами ПБП основной целью лечения является уменьшение выраженности симптомов.

Медикаментозная терапия

В качестве медикаментозной терапии, эффективной в лечении ПБП, — антагонист соматостатиновых рецепторов — октреотид.

Октреотид ингибирует цАМФ в кистозных холангиоцитах и, следовательно, приводит к снижению продукции жидкости и пролиферации клеток. Согласно результатам клинических исследований после применения октреотида уменьшаются объем печени и выраженность симптомов заболевания у пациентов.

Хирургическое лечение

Чрескожная аспирация кист и склеротерапия

Чрескожная аспирация кисты и склеротерапия включают аспирацию кисты под контролем УЗИ или КТ с последующей инъекцией склерозирующего агента, который приводит к разрушению эпителиальной выстилки, ингибируя выработку жидкости. Наиболее часто применяемые склерозирующие агенты включают этанол и миноциклин.

Показания к чрескожной аспирации кисты и склеротерапии:

• большая симптоматическая киста печени, которая, вероятно, является причиной симптомов;
• кисты диаметром более 5 см.

Лапароскопическая фенестрация кисты

Хирургическое вмешательство включает аспирацию и удаление кисты за одну процедуру. Преимущества — возможность одновременного лечения нескольких кист печени. Показания к этой процедуре — наличие нескольких крупных доминантных кист в передних сегментах правой доли или левых боковых сегментах.

Сегментарная резекция печени

Сегментарная резекция печени показана пациентам, кисты печени которых сгруппированы в отдельные сегменты, с достаточным количеством нормальной паренхимы печени. Процедура обычно проводится только у пациентов с массивной гепатомегалией с тяжелыми симптомами и в случаях, когда трансплантация печени не оправдана. Рекомендуется наличие не менее 25–30% нормальной паренхимы печени после резекции.

Основные осложнения включают венозное кровотечение или подтекание желчи из-за искажения внутрипеченочной сосудистой сети и билиарной системы кистами. Кроме того, существует повышенный риск развития спаек, которые могут осложнить будущую трансплантацию, если она потребуется в будущем.

Трансплантация печени

Показания к трансплантации печени:

• пациентам с симптомами, когда резекция невозможна из-за диффузной кистозной болезни;
• при нарушении функции печени;
• неэффективные альтернативные вмешательства;
• недостаточность питания тяжелой степени (белково-энергетическая, нутритивная, трофологическая недостаточность, гипотрофия). Определяется по уровню альбумина в плазме крови и окружности средней части недоминирующей руки. Недостаточность питания тяжелой степени диагностируется при показателе менее 2,2 г/дл или окружности средней части недоминирующей руки менее 23,1 см у женщин и менее 23,8 см у мужчин.

Текущие рекомендации по трансплантации печени основаны на модели терминальной стадии заболевания печени (MELD). Пациенты с ПБП имеют низкие показатели MELD. Оценка по MELD увеличивается на 3 балла каждые 3 мес. Пациентам с ПБП в сочетании с поликистозной болезнью почек следует рассмотреть возможность проведения трансплантации печени и почки.

У пациентов, перенесших трансплантацию печени, 5-летняя выживаемость трансплантата составляет 87,5%, а общая выживаемость — 92,3% (Kothadia J.P. et al., 2023).

Осложнения поликистозной болезни печени

Внутрикистозные осложнения:

• кровоизлияние в кисту печени — проявляется острой болью в правом верхнем квадранте живота, которая прогрессирует в течение первых нескольких дней и проходит спонтанно. Причины: высокое внутрикистозное давление, быстрый рост кисты или прямая травма;
• инфекции кисты печени являются редкими (1%) осложнениями у пациентов с ПБП в результате транслокации бактерий. Обычно проявляются болью в правом верхнем квадранте, лихорадкой. Двумя наиболее распространенными бактериями, вызывающими эти инфекции, являются виды Escherichia coli и Klebsiella;
• разрывы кисты печени — редкое осложнение, о котором сообщалось только в отчетах о клинических случаях. Это происходит из-за увеличения объема кисты, которое может возникнуть спонтанно или вторично на фоне кровоизлияния. Пациенты, как правило, испытывают сильную боль в животе.

Осложнения, вызванные объемом печени

У пациентов могут развиться механическая желтуха, окклюзия воротной вены, портальная гипертензия с варикозным расширением вен селезенки, синдром Бадда-Киари и сдавление нижней полой вены, что приводит к отеку и асциту.

Эти осложнения возникают из-за давления кисты на соседние органы или увеличения печени. Об этом сообщается только в отчетах о клинических случаях.

Последним редким осложнением, которое может развиться у пациентов с изолированной ПБП, является кистозная карцинома. Проявляется болью в животе и уменьшением массы тела (Kothadia J.P. et al., 2023).

Профилактика поликистозной болезни печени

ПБП — это генетическое заболевание, поэтому мер по его профилактике как таковых не существует.