Пигментная ксеродерма

Содержание

Пигментная ксеродерма — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению и повышенным риском развития рака кожи.

Распространенность патологии имеет существенные географические различия:

• наиболее предрасположены к развитию заболевания жители Японии — пигментную ксеродерму среди населения Японии диагностируют с частотой 1:22 000;
• у представителей европеоидной расы патологию диагностируют значительно реже — около 1–4:1 млн человек.

Этиопатогенез

В 1968 г. в исследовательской работе врач Джеймс Кливер описал патогенетические основы заболевания. В ходе своих экспериментов он сравнивал реакцию здоровых фибробластов кожи и фибробластов, полученных от пациентов с симптомами пигментной ксеродермы, на воздействие ультрафиолетового излучения. В функционировании клеток исследователь выявил принципиальное различие:

• нормальные фибробласты обладали естественной способностью к восстановлению структуры ДНК после повреждающего воздействия ультрафиолетовых лучей;
• фибробласты, взятые у больных пигментной ксеродермой, либо полностью утратили способность к восстановлению, либо проявляли значительное снижение репаративных возможностей.

В дальнейшем выяснилось, что нарушение восстановительных процессов связано с дефицитом 2 ключевых ферментов:

• ДНК-эндонуклеазы;
• ДНК-полимеразы.

В норме данные ферменты отвечают за восстановление структуры ДНК, которая была повреждена воздействием ультрафиолетового излучения. При их недостаточности или дисфункции механизм репарации фотоповрежденной ДНК существенно нарушается, проявляясь характерной клинической симптоматикой.

Пигментная ксеродерма имеет аутосомно-рецессивный тип наследования: для развития заболевания необходимо получить мутантный ген от обоих родителей. Аутосомно-рецессивный тип наследования объясняет, почему патология проявляется не в каждом поколении и почему ее часто диагностируют в семьях, где родители являются кровными родственниками.

Классификация

В зависимости от нарушений на молекулярном уровне выделяют 8 различных вариантов пигментной ксеродермы (табл. 1).

В клинической практике выделяют несколько основных вариантов пигментной ксеродермы:

• классический вариант с кожными проявлениями — наиболее распространенной формой заболевания, при которой доминируют изменения кожных покровов (выраженная фоточувствительность, прогрессирующее формирование пигментных пятен, атрофические изменения кожи и др.);
• пигментная ксеродерма с неврологическими симптомами — более сложная форма патологии, при которой, помимо типичных кожных проявлений, развиваются различные неврологические нарушения;
• пигментная ксеродерма с симптомами трихотиодистрофии — классические проявления заболевания сочетаются с поражением волос;
• пигментная ксеродерма с синдромом Коккейна — на фоне дерматологических проявлений фиксируется задержка роста и развития, идиотия, различные неврологические нарушения;
• цереброокулофациоскелетный синдром — наиболее тяжелый вариант заболевания, характеризующийся комплексным поражением центральной нервной системы, органа зрения, лицевого скелета и опорно-двигательного аппарата.

Клиническая картина

В подавляющем большинстве случаев патология манифестирует у детей в возрасте 6 мес — 3 лет. Более позднее развитие признаков пигментной ксеродермы, в возрасте старше 14 лет, отмечают у около 5% всех пациентов. Время манифестации коррелирует с прогнозом заболевания: чем раньше возникают первые симптомы, тем более неблагоприятным оказывается прогноз для пациента. Такая закономерность объясняется:

• длительным накоплением повреждающего воздействия ультрафиолетового излучения на генетически скомпрометированные клетки кожи;
• ускорением процессов злокачественной трансформации;
• более агрессивным течением.

Выраженность клинической симптоматики увеличивается в весенне-летний период, что обусловлено повышенной интенсивностью солнечного излучения и увеличением продолжительности светового дня.

Начальная стадия

Для начальной стадии патологического процесса характерны 2 основных варианта развития:

• приблизительно в 60% всех случаев первичный признак заболевания — эритема, локализующаяся преимущественно на открытых участках тела, на лице. Она сопровождается характерной отечностью тканей, а в некоторых случаях — осложняется формированием пузырьков. Высыпания появляются после интенсивного воздействия солнечных лучей. После регресса первоначальных воспалительных явлений формируются участки гиперпигментации;
• в 40% всех случаев заболевание манифестирует развитием гиперпигментированных пятен на неизмененной коже (без предварительных воспалительных элементов).

Пойкилодермическая стадия

Вторая стадия пигментной ксеродермы — пойкилодермическая. На коже появляются множественные телеангиэктазии, которые сочетаются с участками выраженной атрофии и сухости. Кожный покров заметно истончается, на его поверхности формируются характерные беловатые рубчики, имеющие гладкую блестящую поверхность. При этом сохраняется гиперпигментация, ранее возникшая на первой стадии заболевания. Все эти изменения в совокупности создают типичную картину пойкилодермии. На фоне существующей гиперпигментации происходит формирование гипопигментированных пятен, которые наиболее часто локализуются в области спинки носа и над подбородком. В результате прогрессирующей атрофии кожных покровов изменяется форма носовых ходов и ротового отверстия. Также происходит истончение хрящевой ткани ушных раковин и носа.

Для пойкилодермической стадии заболевания характерны внедермальные симптомы (табл. 2).

Опухолевидная стадия

Третья стадия пигментной ксеродермы называется опухолевидной вследствие повышенной вероятности развития различных новообразований.

Первоначально на коже возникают новообразования доброкачественного характера: папилломы, кератоакантомы, различные виды ангиом, фибромы и др. Патологический процесс затрагивает не только кожный покров, но и распространяется на слизистую оболочку полости рта, где формируются характерные изменения: развиваются актинический хейлит, лейкоплакия с дальнейшей трансформацией в рак языка и губ.

Критическим в течении заболевания считается период 8–10 год от начала развития симптомов. В данный временной промежуток фиксируется наибольшее количество злокачественных трансформаций ранее доброкачественных новообразований.

Пигментная ксеродерма с синдромом Коккейна

Главные симптомы этого заболевания:

• выраженные дерматологические симптомы;
• микроцефалия — уменьшение размеров черепа и головного мозга;
• нарушения интеллектуального развития;
• значительная задержка физического развития, проявляющаяся карликовым ростом;
• отставание в половом созревании;
• нарушение слуха вплоть до полной потери;
• мозжечковая атаксия (нарушение координации движений);
• параличи различной степени тяжести (у некоторых пациентов).

У лиц с пигментной ксеродермой и синдромом Коккейна крайне высока частота развития злокачественных новообразований (>70%). Опухоли имеют агрессивное течение, характеризуются склонностью к метастазированию во внутренние органы и часто вызывают летальный исход уже в детском возрасте.

Диагностика пигментной ксеродермы

Диагностический алгоритм включает:

• клинический осмотр с оценкой характерных кожных проявлений и анализом анамнеза заболевания (время появления первых симптомов, их связь с солнечным воздействием и др.);
• молекулярно-генетическое исследование;
• гистологическое исследование биоптатов кожи;
• офтальмологическое обследование;
• определение чувствительности кожи к ультрафиолетовому излучению путем проведения специальных проб (дополнительный метод диагностики).

Молекулярно-генетическое исследование

Молекулярно-генетическое исследование и консультация генетика позволяют подтвердить диагноз пигментной ксеродермы на молекулярном уровне. В ходе генетического анализа проводится поиск мутаций в генах группы XP (XPA-XPG), а также гене POLH. Гены отвечают за процессы репарации ДНК, в частности за эксцизионную репарацию и пострепликационную репарацию нуклеотидов.

Диагностический процесс обычно начинается с секвенирования наиболее часто затрагиваемых генов — XPA и XPC. Мутации в них выявляют у ≈60% всех пациентов. При отрицательном результате исследование расширяется на другие гены группы XP.

В рамках пренатальной диагностики возможно проведение молекулярно-генетического исследования плода при наличии отягощенного семейного анамнеза. Анализ позволяет определить риск развития заболевания у будущего ребенка еще до его рождения.

Помимо прямого секвенирования генов, проводится анализ функциональной активности систем репарации ДНК в культивируемых фибробластах кожи больного. Тест позволяет оценить способность клеток восстанавливать повреждения ДНК после воздействия ультрафиолетового излучения. Снижение репаративной активности более чем на 80% по сравнению с нормой является характерным признаком пигментной ксеродермы.

Гистологическое исследование

Гистологическая картина зависит от стадии заболевания:

• на ранних этапах патологического процесса при микроскопическом исследовании биоптатов кожи выявляется выраженный гиперкератоз, сочетающийся с неравномерными изменениями базального слоя эпидермиса. В нем выявляется:
  • большое количество атрофированных эпителиоцитов;
  • увеличение количества меланоцитов;
  • неравномерное распределение меланина.

В дермальном слое умеренно выражена лимфоцитарная инфильтрация;

• при прогрессировании патологического процесса выявляются участки гиперкератоза, пигментации и атрофии: в одних участках биоптата преобладает атрофия, в других — утолщение эпидермального слоя. Характерный признак — нарушение нормальной стратификации кератиноцитов, появляется гиперхромазия ядер. Особую настороженность вызывает развитие клеточных элементов с признаками цитологической атипии (напоминает актинический кератоз). В дерме фиксируются:
  • базофилия коллагеновых волокон;
  • формирование солярного эластоза;
• на поздних стадиях патологии в эпидермисе преобладают гиперпластические изменения, появляются характерные гистологические признаки злокачественных новообразований кожи.

Лечение пигментной ксеродермы

Таргетная терапия патологии не разработана. Основной акцент делается на превентивных мерах и симптоматическом лечении. Пациентам рекомендуется тотальная защита от ультрафиолетового излучения с использованием высокоэффективных солнцезащитных средств с максимально высоким фактором защиты (SPF ≥50+), одежды из специальной ткани с защитным фактором UPF (Ultraviolet Protection Factor), солнцезащитных очков с боковыми щитками, головных уборов с широкими полями.

Наиболее перспективные направления фармакотерапии:

• ферментативная терапия с применением бактериальной T4 эндонуклеазы V — фермент обладает способностью распознавать и устранять повреждения ДНК, вызванные воздействием ультрафиолетового излучения. Для повышения эффективности доставки фермента в клетки кожи разработана специальная липосомальная форма препарата в виде эмульсии. Клинические исследования свидетельствуют, что местное применение такой эмульсии существенно снижает вероятность формирования новых очагов актинического кератоза и развития базальноклеточной карциномы у лиц с пигментной ксеродермой;
• аминогликозидные антибактериальные средства (гентамицин) — механизм их действия основан на способности обеспечивать считывание генетического кода через преждевременные стоп-кодоны, возникающие в результате нонсенс-мутаций. Такой подход уже продемонстрировал свою эффективность при лечении ряда генетических заболеваний. В исследованиях на фибробластах кожи больных с мутациями в гене XPC удалось добиться синтеза функционально активного белка, несмотря на наличие преждевременного стоп-кодона;
• ацетогексамид — в ходе лабораторных испытаний на культуре фибробластов с искусственно индуцированными повреждениями гена XPA установлено, что этот препарат существенно повышал устойчивость клеток к воздействию ультрафиолетового излучения;
• антиоксидантная терапия (коэнзим Q10) — соединение обладает выраженными антиоксидантными свойствами, защищая клетки от повреждающего действия свободных радикалов. Пероральный прием коэнзима Q10 повышает устойчивость клеток к повреждающим факторам и замедляет процессы их деградации;
• изотретиноин — попадая в организм, изотретиноин метаболизируется до третиноина, который оказывает цитостатическое действие. Он воздействует на RXR-ядерные рецепторы, в результате чего изменяется экспрессия определенных генов и подавляется пролиферация клеток;
• фотодинамическая терапия в сочетании с пероральным приемом ретиноидов — комплексный подход позволяет достичь более выраженного терапевтического эффекта за счет синергического действия обоих методов лечения. Фотодинамическая терапия обеспечивает локальное воздействие на патологически измененные клетки, в то время как ретиноиды оказывают системное действие, препятствуя развитию новых патологических очагов;
• для лечения сквамозной неоплазии поверхности глаз у пациентов с пигментной ксеродермой применяют комбинированную терапию с пегилированным интерфероном альфа-2b в форме инъекций совместно с местным применением митомицина С. Механизм действия такой комбинации остается не до конца изученным;
• пембролизумаб — моноклональное антитело против рецептора PD-1 (анти-PD-1 антитело). Блокируя взаимодействие между PD-1 и его лигандами, пембролизумаб способствует активации противоопухолевого иммунного ответа, что особенно важно при лечении злокачественных новообразований кожи.

Осложнения пигментной ксеродермы

При данном генетическом заболевании отмечается широкий спектр осложнений, затрагивающих кожные покровы, органы зрения и нервную систему:

• злокачественные новообразования — у пациентов с пигментной ксеродермой фиксируется чрезвычайно высокий риск возникновения различных форм рака кожи. Злокачественные новообразования могут развиваться у лиц очень раннего возраста, иногда даже в первые годы жизни пациента, что существенно отличает течение заболевания от обычных форм рака кожи;
• поражение роговицы и конъюнктивы вызывает значительное снижение остроты зрения вплоть до полной слепоты;
• прогрессирующая нейродегенерация, микроцефалия, снижение интеллекта различной степени тяжести;
• вторичное инфицирование — поврежденные участки кожных покровов часто инфицируются бактериальной флорой, что существенно утяжеляет течение патологии и может вызывать формирование грубых рубцов;
• преждевременное старение кожи в зонах, подвергающихся воздействию солнечного света;
• психологические осложнения — постоянное ограничение пребывания на солнце, заметные косметические дефекты и прогрессирующий характер заболевания вызывают депрессивные расстройства, социальную изоляцию и заметное снижение качества жизни больных.

Профилактика пигментной ксеродермы

Профилактические мероприятия направлены на полную защиту пациента от воздействия ультрафиолетового излучения с целью минимизации риска развития злокачественных новообразований кожи и регулярный медицинский контроль состояния:

• оконные проемы в жилой комнате закрывают специальными пленками, блокирующими проникновение ультрафиолетовых лучей;
• в системе освещения допускается использование только специальных люминесцентных ламп с определенными спектральными характеристиками, исключающими УФ-излучение, либо светодиодных источников света;
• рекомендуется преимущественно вечерняя и ночная активность;
• при необходимости дневного выхода на улицу следует обеспечить максимальную защиту кожных покровов (одежда из плотных тканей, обязательное ношение головного убора, перчаток). Открытые участки кожи пациентов с пигментной ксеродермой должны быть защищены солнцезащитными средствами с максимально возможным фактором защиты SPF. Обязательным является использование специальных солнцезащитных очков с боковыми щитками и высоким показателем SPF;
• регулярное наблюдение у онколога-дерматолога с проведением дерматоскопического обследования подвергавшихся инсоляции участков кожи как минимум 1 раз в 3 мес. При выявлении подозрительных новообразований на коже или слизистых оболочках проводится их цитологическое и гистологическое исследование; офтальмологический контроль осуществляется на регулярной основе для своевременного выявления поражения глаз;
• неврологическое наблюдение необходимо для мониторинга возможных неврологических осложнений;
• рекомендуется организация домашнего обучения для детей школьного возраста.

Учитывая вынужденную социальную изоляцию, ограниченные возможности контакта со сверстниками, психоэмоциональное напряжение, неотъемлемой частью ведения таких пациентов является психологическое сопровождение детским психологом.

Прогноз пигментной ксеродермы

Это заболевание относится к категории жизнеугрожающих. Критическое значение для течения патологии имеет ранняя диагностика — установление диагноза в первые месяцы жизни в сочетании с немедленным началом превентивных мероприятий существенно замедляет неопластический процесс.

Показатели смертности среди лиц с пигментной ксеродермой остаются чрезвычайно высокими — ≈30% не доживают до 15–20-летнего возраста. Основная причина смертности при пигментной ксеродерме — злокачественные новообразования с агрессивным течением, быстрым ростом, ранним метастазированием.

Онкологический риск у пациентов с пигментной ксеродермой по сравнению с общей популяцией значительно повышен:

• вероятность развития немеланомного рака кожи (базальноклеточного и плоскоклеточного) в возрасте до 20 лет повышается в 10 тыс. раз;
• риск возникновения меланомы возрастает в 2 тыс. раз.

По данным некоторых исследователей, ≈45% всех больных доживают до возраста 40 лет, что указывает на возможность более благоприятного течения заболевания при адекватной терапии и тщательном наблюдении.