Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) — это заболевание, при котором происходит избыточная продукция паратиреоидного гормона (ПТГ) клетками паращитовидных желез. Это состояние возникает из-за утраты чувствительности этих клеток к высокому уровню кальция в крови, что в норме должно подавлять их активность. Основная причина заболевания — это образование одиночной аденомы (около 85% случаев), реже диагностируется множественная аденома или гиперплазия паращитовидных желез (15%). Очень редко (менее 1%) причиной может быть рак паращитовидной железы.

Иногда ГПТ может быть наследственным, как часть синдромов множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MEN1) или 2А типа (MEN2А), а также в рамках синдрома гиперпаратиреоза, связанного с опухолями челюсти (HPT-JT) или вызванного мутацией в гене кальциевого рецептора (CASR).

Избыток ПТГ ведет к усиленному разрушению костной ткани и высвобождению кальция в кровоток, повышенному всасыванию кальция в кишечнике и увеличенной экскреции кальция и фосфатов с мочой.

Клиническая картина

Первичный ГПТ чаще диагностируется у женщин, примерно в 2–3 раза чаще, чем у мужчин. Пик заболеваемости обычно отмечается в возрасте около 60 лет. Клиническая картина заболевания может существенно варьировать и зависит от длительности периода, в течение которого выявлены повышенная активность паращитовидных желез и соответствующая гиперкальциемия.

Во многих случаях течение гиперпаратиреоза без явных симптомов, и зачастую он диагностируется случайно, когда при рутинных лабораторных исследованиях определяется повышенный уровень кальция в крови. Иногда болезнь может проявляться одним единственным симптомом или быть ошибочно диагностирована как другое заболевание, например ревматоидный артрит, рецидивирующая язвенная болезнь желудка, повторяющийся нефролитиаз или нефрогенный несахарный диабет).

Когда мы обсуждаем проблемы, связанные с хронической гиперкальциемией, то фиксируем разнообразные и многогранные симптомы. Среди них выделяются не только общие признаки утомляемости и сниженного настроения, но и более специфические проявления, такие как боль в костях и суставах. Эти болевые ощущения могут быть связаны с остеопорозом, который может проявляться как в общем, так и в локальном виде, или же с кистозно-фиброзным остеитом. Это заболевание характеризуется болью в области позвоночника, суставов и длинных костей конечностей, а также может приводить к патологическим переломам ребер, позвонков и других костей. Деформации позвоночника, хотя и редки, все же диагностируются и являются серьезным осложнением.

Кроме того, стоит упомянуть о возможных проблемах с почками, связанных с хронической гиперкальциемией. Симптомы могут варьировать от почечной колики до полиурии, указывая на хроническую болезнь почек. Не менее важно отметить, что в некоторых случаях может развиваться эпулис, или опухоль десен, что добавляет еще один уровень сложности при диагностировании и лечении этого состояния.

Таким образом, при заболеваниях, связанных с хронической гиперкальциемией, важно учитывать многообразие симптомов и возможных осложнений, поэтому требуется комплексный подход к диагностике и терапии.

Диагностика

Вспомогательные исследования

1. При анализе крови на наличие гиперкальциемии важно обращать внимание на ряд ключевых показателей. Одним из них является повышенная концентрация ионизированного кальция, которая иногда может быть единственным признаком этого состояния. Также значимым фактором является повышение уровня ПТГ, что представляет собой аномалию, особенно в сочетании с гиперкальциемией. Кроме того, следует учитывать повышенную активность костного изофермента щелочной фосфатазы. Хотя гипофосфатемия диагностируется реже, она также может быть важным диагностическим признаком.

Для достоверности диагностики особое значение имеет определение уровня ПТГ после восстановления нормального уровня витамина D в организме, который должен составлять не менее 75 нмоль/л (30 нг/мл). Стоит отметить, что концентрация общего кальция в плазме крови зависит от уровня белков плазмы крови, особенно альбумина. Поэтому повышение уровня альбуминемии на каждые 10 г/л повышает уровень общего кальция на 0,2 ммоль/л, а снижение альбуминемии приводит к обратному эффекту.

Важно учитывать, что при нормальном pH крови около 40–50% сывороточного кальция находится в ионизированном состоянии. Изменения pH могут влиять на эту концентрацию: ацидоз повышает уровень ионизированного кальция, тогда как алкалоз снижает его. Наконец, следует обращать внимание на условия хранения образцов крови, поскольку неправильное или слишком длительное хранение (при температуре выше 4 °C или более 2 ч) может привести к изменениям концентрации ионизированного кальция.

2. Анализ мочи является ключевым элементом при диагностике нарушений, связанных с метаболизмом кальция. Одним из важных признаков является повышенное выведение кальция с мочой, достигающее 5 ммоль/сут (или 200 мг/сут). Также следует обратить внимание на повышенное выделение фосфатов. Низкий удельный вес мочи может указывать на нарушение концентрирующей способности почек. В некоторых случаях при наличии нефролитиаза (почечнокаменной болезни) отмечается микрогематурия, то есть микроскопические количества крови в моче. Кроме того, возможна фиксация небольшой протеинурии, которая может быть признаком интерстициального нефрита, заболевания, поражающего ткани почек.
3. Электрокардиография (ЭКГ) также играет важную роль в диагностике состояний, связанных с изменением уровня кальция в крови. На ЭКГ могут быть видны специфические признаки гиперкальциемии, которые помогают врачу оценить влияние избытка кальция на сердечную деятельность. Эти изменения на ЭКГ могут включать различные аномалии в ритме и проводимости сердца, что является важным показателем для дальнейшего лечения и мониторинга пациента.

4. Визуализационные исследования паращитовидной железы (ПЩЖ) играют важную роль в диагностике и лечении различных заболеваний, связанных с этим органом. Ультразвуковое исследование (УЗИ) эффективно для выявления значительно увеличенных ПЩЖ, однако его эффективность ограничена меньшими изменениями в размерах желез. Сцинтиграфия, особенно при комбинации ^99mTc-сестамиби и ^99mTc с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ), обеспечивает более точную визуализацию.

Кроме того, возможно применение позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с использованием ¹¹C-метионина или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти методы исследования используют в диагностике, они могут быть особенно необходимы в определенных клинических ситуациях, например для локализации ПЩЖ перед оперативным вмешательством, после неудачной паратиреоидэктомии или в случаях эктопического ГПТ.

Важно понимать, что визуализационные исследования не являются основными диагностическими процедурами, а скорее используются как дополнительные методы для подтверждения диагноза и планирования лечения. С их помощью можно получить ценную информацию, но их точность и эффективность могут быть ограничены в некоторых случаях. Поэтому важно интегрировать результаты визуализационных исследований с клиническими данными и результатами лабораторных анализов для получения наиболее точного диагноза.

5. Денситометрия кости является важным инструментом в оценке состояния костной ткани. Этот метод позволяет выявить признаки остеопении или остеопороза, которые могут быть связаны с различными метаболическими нарушениями, включая заболевания ПЩЖ. Остеопения, представляющая собой умеренное снижение плотности костной ткани, и остеопороз, характеризующийся более серьезным уменьшением костной массы и повышенным риском переломов, являются ключевыми показателями, на которые следует обратить внимание при проведении денситометрии.

6. Офтальмологическое обследование также играет роль в диагностике заболеваний, связанных с нарушением метаболизма кальция. Один из возможных симптомов — отложение кальция в роговице глаза, известное как кальцинированная полосатая кератопатия. Это состояние может проявляться в виде характерных полос или пятен на роговице и потенциально влиять на зрение. Определение таких изменений в ходе офтальмологического обследования может быть важным фактором для диагностики и мониторинга заболеваний, связанных с избыточным уровнем кальция в организме.

Диагностические критерии

Явный первичный ГПТ характеризуется рядом клинических признаков, включая симптомы гиперкальциемического синдрома и костной деструкции. Эти признаки сопровождаются аномальными результатами биохимических анализов, такими как повышение уровня кальция в крови (гиперкальциемия) с повышенной концентрацией ПТГ и повышенной экскрецией кальция с мочой (гиперкальциурия). Другой важный биохимический показатель — это повышенная активность костного изофермента щелочной фосфатазы в плазме крови. Для подтверждения диагноза и оценки степени поражения костной ткани рекомендуется проведение рентгенографического исследования костей, а также визуализационных и функциональных исследований почек.

В отличие от явного первичного ГПТ, бессимптомный первичный ГПТ часто выявляется случайно и характеризуется отсутствием типичной клинической симптоматики, хотя аномальные результаты биохимических исследований схожи. Это состояние может быть выявлено у пациентов, не принимающих тиазидных диуретиков или препаратов лития. На наличие бессимптомного первичного ГПТ могут указывать аналогичные изменения в биохимических показателях, такие как уровни кальция и ПТГ в крови, а также показатели почечной функции. Таким образом, при подозрении на первичный ГПТ важно провести всестороннее обследование, включающее биохимические анализы и специализированные исследования.

При диагностике первичного ГПТ основное внимание уделяется анализу уровня кальция в плазме крови. Важно учитывать, что измеренный уровень кальция должен быть скорректирован в соответствии с концентрацией альбумина. Также следует обратить внимание на уровень ионизированного кальция, который может быть повышен.

Другим ключевым показателем является уровень ПТГ в плазме крови. В случае бессимптомного первичного ГПТ, этот уровень может быть повышенным или неадекватно нормальным по отношению к уровню кальция в крови. Интересным является факт, что бессимптомный первичный ГПТ иногда проявляется как нормокальциемия с повышенным уровнем ПТГ, особенно после исключения дефицита витамина D.

Исследование минеральной плотности костной ткани (МПКТ) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) также играет важную роль в диагностике первичного ГПТ. Результаты этого исследования часто показывают снижение МПКТ, чаще всего со значением показателя Т ниже –2,5, что указывает на наличие остеопороза.

С течением времени бессимптомная форма первичного ГПТ может трансформироваться в явную форму заболевания. Это подчеркивает важность регулярного мониторинга пациентов с бессимптомным первичным ГПТ, чтобы своевременно выявить и предотвратить развитие более серьезных осложнений.

Трудности диагностики

Одной из основных сложностей в диагностике ГПТ является выявление нормокальциемической формы заболевания. Эта форма характеризуется повышенным уровнем ПТГ в плазме крови при одновременно нормальном уровне кальция в крови. В таких случаях важно исключить другие возможные причины изменений уровня ПТГ, особенно дефицит витамина D. Дефицит витамина D может обусловливать повышение уровня ПТГ, поэтому его коррекция с контролем уровня кальция в крови может помочь нормализовать показатели ПТГ.

Со временем в некоторых случаях нормокальциемическая форма ГПТ может переходить в классическую форму бессимптомного первичного ГПТ, при которой развивается гиперкальциемия. Это подчеркивает необходимость внимательного мониторинга пациентов с повышенным уровнем ПТГ и нормальным уровнем кальция в плазме крови, чтобы своевременно выявить возможное прогрессирование заболевания. Такой подход позволяет предотвратить развитие серьезных осложнений и обеспечить адекватную медицинскую помощь.

При диагностике ГПТ можно столкнуться с рядом трудностей, связанных с интерпретацией биохимических показателей.

Во-первых, фиксируются случаи, когда отмечается нормальная или незначительно повышенная концентрация ПТГ при гиперкальциемии. Это может быть связано с тем, что повышенный уровень кальция в плазме крови частично подавляет секрецию ПТГ у некоторых пациентов с первичным ГПТ. В таких случаях уровень ПТГ может быть ниже верхней границы нормы или незначительно ее превышать.

Во-вторых, существует ситуация, когда уровень ПТГ является «неопределяющим», а у пациента диагностирована гипофосфатемическая гиперкальциемия. Такой тип гиперпаратиреоза может быть вызван секрецией мутантной формы ПТГ, которая остается биологически активной, но не определяется стандартными антителами, используемыми для измерения ПТГ. Это создает сложности в точной диагностике и поэтому требуются дополнительные исследования для подтверждения диагноза.

Эти примеры подчеркивают необходимость комплексного подхода к диагностике ГПТ, включающего не только анализ уровня ПТГ и кальция в плазме крови, но и дополнительные исследования, такие как рентгенография костей, денситометрия и другие методы визуализации, для более полного понимания клинической картины заболевания.

Дифференциальная диагностика

При диагностике бессимптомного первичного ГПТ важно тщательно различать его со вторичным ГПТ, так как оба состояния могут проявляться повышением уровня ПТГ в плазме крови. Среди факторов, обусловливающих вторичное повышение ПТГ, следует особо выделить следующие:

1. Дефицит 25(OH)D (витамина D): рекомендуется повторно измерить уровень ПТГ после нормализации уровня витамина D до 75 нмоль/л (30 нг/мл) и выше.
2. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до уровня менее 60 мл/мин/1,73 м².
3. Терапия лекарственными средствами, такими как диуретики, бисфосфонаты, деносумаб или литий.

Кроме того, при оценке состояний, сопровождающихся гиперкальциемией, важно учитывать и другие заболевания, такие как остеопения, остеопороз и остеомаляция, а также злокачественные новообразования костей, включая первичные опухоли, метастазы в кости, множественную миелому и болезнь Педжета. Эти состояния могут имитировать или сопровождать бессимптомный первичный ГПТ, что делает диагностический процесс сложным и требуется комплексный подход, включающий анализ лабораторных показателей, рентгенографию, сканирование и другие методы визуализации для точного диагностирования и эффективного лечения.

Дифференциальная диагностика в случаях подозрения на ГПТ может включать ряд заболеваний, имеющих схожие симптомы, но различную этиологию. Особенно актуально это при оценке состояний, сопровождающихся гиперкальциемией.

Одним из таких состояний является семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Это заболевание характеризуется незначительной гиперкальциемией, гипокальциурией, гипермагниемией и соотношением клиренса кальция к клиренсу креатинина K_Ca/K_kreat менее 0,01 у большинства пациентов. Также стоит обратить внимание на нормальный или слегка повышенный уровень ПТГ в плазме крови, особенно у пациентов, у которых гиперкальциемия диагностирована в возрасте младше 30 лет, отмечены семейный анамнез гиперкальциемии или неэффективная паратиреоидэктомия.

Другим состоянием, при котором требуется дифференциация, является аденома ПЩЖ у пациентов с гиперкальциемией опухолевого генеза. В таких случаях может отмечаться повышенная концентрация ПТГ и ПТГ-подобного пептида.

Паранеопластическая эндокринопатия также входит в список дифференциальной диагностики. Это состояние характеризуется секрецией ПТГ и других остеолитических факторов опухолями, которые не происходят из ПЩЖ.

При подозрении на любое из этих заболеваний, важно провести тщательное обследование, включая лабораторные анализы, и, при необходимости, специализированные диагностические процедуры. Такой подход позволяет точно определить причину гиперкальциемии и выбрать адекватную стратегию лечения.

Лечение

Хирургическое лечение заболеваний ПЩЖ, таких как гиперплазия или опухоли (аденомы, рак), осуществляется в зависимости от тяжести симптоматики и уровня кальция в плазме крови. В случае увеличения выраженности симптомов и повышения концентрации кальция хирургическое вмешательство становится ургентным.

При диагностике аденомы или рака ПЩЖ удаляют. В случае гиперплазии ПЩЖ применяется субтотальная паратиреоидэктомия, при которой оставляют часть одной железы и удаляют все остальные. Альтернативой является тотальная паратиреоидэктомия, при которой удаляют все железы, с последующей пересадкой фрагмента одной из них в мышцы верхней конечности. Оставшиеся ткани могут быть криоконсервированы для возможной последующей пересадки в случае развития послеоперационного ГПТ.

Эффективность паратиреоидэктомии оценивают с помощью интраоперационного измерения концентрации ПТГ в крови. Обычно это делается через 10–20 мин после удаления пораженной ткани. Успешность операции подтверждается снижением концентрации ПТГ на 50% от исходного уровня.

Современные подходы к хирургическому лечению включают применение минимально инвазивных техник паратиреоидэктомии, особенно при лечении солитарной аденомы с известной локализацией. Стандартная операция включает двустороннюю ревизию и оценку всех ПЩЖ для полной диагностики и лечения.

При лечении явного первичного ГПТ основным направлением является хирургическое вмешательство, если нет противопоказаний. Хирургия рассматривается как предпочтительный вариант из-за эффективности в устранении первопричины заболевания и уменьшения выраженности симптомов.

В случае бессимптомного первичного ГПТ, решение о хирургическом лечении зависит от определенных показателей. Одним из ключевых критериев является уровень кальция в плазме крови. Если концентрация общего кальция в плазме крови превышает верхнюю границу нормы (ВГН) на 0,25 ммоль/л (1 мг/дл) или концентрация ионизированного кальция превышает ВГН на 0,12 ммоль/л (0,48 мг/дл), это может служить показанием к хирургическому вмешательству.

Таким образом, при выявлении высокого уровня кальция в плазме крови у пациентов с бессимптомным первичным ГПТ, следует рассмотреть возможность хирургического лечения как эффективного метода контроля состояния. Это особенно важно для предотвращения дальнейших осложнений, связанных с гиперкальциемией.

В случае бессимптомного первичного ГПТ, ряд факторов служит показанием к хирургическому вмешательству:

1. Снижение СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м² является важным критерием, так как это может указывать на нарушение функции почек.
2. Т-показатель при исследовании методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA), равный или ниже −2,5, особенно у женщин в постменопаузальный период и мужчин в возрасте старше 50 лет, свидетельствует о существенном снижении костной массы. Это показание усиливается при наличии истории патологических переломов, например перелома позвонка, подтвержденного рентгенографически.
3. Возраст младше 50 лет также рассматривается как показание, учитывая потенциальное влияние заболевания на длительную жизнь пациента.
4. Диагностированная мочекаменная болезнь или нефрокальциноз, а также высокий риск развития мочекаменной болезни. В таких случаях рекомендуется проведение дополнительных визуализационных исследований (рентген, компьютерная томография (КТ) или ультразвуковое исследование (УЗИ)) для выявления этих состояний, особенно если суточная кальциурия превышает 10 ммоль/24 ч (400 мг/24 ч).

В специализированных центрах хирургическое лечение первичного ГПТ имеет высокий уровень эффективности, достигающий 90%. Однако после операции у пациентов могут развиться значительная гипокальциемия и гипофосфатемия, состояние, известное как «синдром голодных костей», поэтому необходимы внимательный медицинский мониторинг и коррекция.

Вопрос о хирургическом лечении семейной гипокальциурической гиперкальциемии остается предметом дискуссий среди медицинских специалистов. Большинство экспертов склоняются к мнению, что паратиреоидэктомия в этих случаях не требуется.

Особое внимание в диагностике и лечении требуется при ГПТ, развивающемся на фоне синдромов множественной эндокринной неоплазии 1-го и 2-го типов (МЭН-1 и МЭН-2), семейного изолированного первичного ГПТ, а также синдрома ГПТ, ассоциированного с опухолью верхней или нижней челюсти (HPT-JT). В этих случаях генетические исследования играют ключевую роль в выборе тактики адекватного лечения.

Лечебная тактика в таких случаях должна быть сбалансированной и направленной на достижение длительной нормокальциемии. Основные цели включают избегание длительной гипокальциемии и необходимости повторной операции, а также минимизацию послеоперационных осложнений. Таким образом, принимаемые решения должны учитывать как генетический фон заболевания, так и общее состояние здоровья пациента, чтобы обеспечить наиболее эффективное и безопасное лечение.

Фармакологическое лечение

Фармакологическое лечение в контексте контроля состояний, связанных с гиперкальциемией, включает два основных направления:

1. Лечение гиперкальциемии, в том числе гиперкальциемического криза: это важный аспект контроля состояния, при котором может потребоваться применение различных фармакологических средств и методов. Лечение направлено на снижение высокого уровня кальция в плазме крови и может включать гидратацию, применение диуретиков, бисфосфонатов или других препаратов, способствующих уменьшению выраженности кальциемии.
2. Пополнение дефицита витамина D: целью здесь является достижение целевой концентрации 25(OH)D в крови на уровне ≥75 нмоль/л (30 нг/мл). Заместительная терапия витамином D особенно важна у лиц с его дефицитом. Такая терапия может привести к снижению уровня ПТГ в плазме крови без одновременного повышения уровня кальция в плазме крови и моче (кальциемии и кальциурии). Это особенно актуально для пациентов с нормокальциемическим или бессимптомным ГПТ.

Оба этих направления фармакологического лечения играют ключевую роль в контроле заболеваний, связанных с нарушением обмена кальция, и требуют индивидуального подхода и тщательного мониторинга для оптимизации исходов лечения.

В фармакологическом лечении расстройств, связанных с ПЩЖ, применяется несколько видов лекарственных средств:

1. Кальцимиметики: эти препараты повышают чувствительность кальциевых рецепторов к внеклеточному кальцию. Они часто назначаются пациентам, у которых имеются противопоказания к хирургическому лечению. Кальцимиметики тормозят секрецию ПТГ, но при их отмене может произойти рецидив гиперкальциемии. Примером кальцимиметика является цинакальцет, начальная доза которого составляет 30 мг 2–4 раза в сутки, с возможностью постепенного повышения дозы до 90 мг 2 раза в сутки или максимальной дозы в 90 мг 4 раза в сутки. Целью лечения кальцимиметиками является достижение нормокальциемии.
2. Бисфосфонаты: эти препараты применяют для торможения резорбции костей остеокластами. Они могут быть назначены для уменьшения выраженности «синдрома голодных костей» после паратиреоидэктомии, помогая контролировать потерю костной массы и предотвращая дальнейшие костные осложнения.
3. Коррекция гипокальциемии и гипофосфатемии после паратиреоидэктомии: после хирургического вмешательства у пациентов могут развиться гипокальциемия и гипофосфатемия. При этих состояниях требуется коррекция с применением соответствующих препаратов и питательных веществ для нормализации уровня кальция и фосфатов в плазме крови.

Терапевтический план подбирается индивидуально и требуется тщательный мониторинг для оптимизации исходов лечения и минимизации побочных эффектов.

Мониторинг

Мониторинг пациентов с бессимптомным первичным ГПТ, у которых нет показаний к хирургическому вмешательству, включает несколько основных аспектов:

1. Определение концентрации кальция и креатинина в плазме крови: это следует делать ежегодно. Регулярное измерение уровня кальция и креатинина помогает отслеживать возможные изменения в метаболизме кальция и функции почек, что является важным для оценки прогрессирования или стабилизации заболевания.
2. Денситометрия костной ткани: это исследование следует выполнять в трех различных зонах скелета каждые 1–2 года. Денситометрия позволяет оценить плотность костной ткани и выявить признаки остеопении или остеопороза, которые могут быть связаны с первичным ГПТ.
3. Определение показателей кальциево-фосфорного обмена и концентрации ПТГ: эти анализы следует проводить после подтверждения нормальной концентрации 25(OH)D в крови, которая должна находиться в диапазоне 50–125 нмоль/л (20–50 нг/мл). Нормальный уровень витамина D важен для точной оценки обмена кальция и функции ПЩЖ.

Такой комплексный подход к мониторингу обеспечивает своевременное выявление изменений в состоянии пациента и позволяет адаптировать лечебную стратегию при необходимости.

Прогноз

Прогноз для пациентов с заболеваниями ПЩЖ зависит от нескольких факторов, включая тип заболевания и эффективность лечения.

Для тех, кто эффективно пролечен хирургическим методом, прогноз обычно является благоприятным, особенно если прогрессирование изменений в костях и почках не превышает умеренного уровня. Хирургическое лечение часто приводит к улучшению или стабилизации состояния и может предотвратить дальнейшие осложнения.

В случае рака ПЩЖ прогноз может быть более сложным. Полный регресс заболевания достигается приблизительно в ¹/₃ случаев. Однако у примерно такого же количества пациентов (≈¹/₃) наблюдаются рецидивы заболевания. Для оставшейся ¹/₃ пациентов заболевание может прогрессировать быстро и агрессивно. Это подчеркивает важность раннего выявления и адекватного лечения рака ПЩЖ, чтобы повысить шансы на благоприятный исход.

В целом прогноз для пациентов с заболеваниями ПЩЖ зависит от множества факторов, включая стадию заболевания на момент диагностики, выбранную стратегию лечения и общее состояние здоровья пациента.