Наследственный гемохроматоз представляет собой генетическое расстройство, характеризующееся избыточным усвоением железа в тонкой кишке, что ведет к его излишнему накоплению в организме, в частности, в таких органах, как печень, поджелудочная железа, сердце и суставы. Это состояние в основном вызвано мутацией в гене HFE, известной как HFE-НН, которая передается по аутосомно-рецессивному типу наследования. Большинство случаев заболевания связаны с мутацией С282Y в гене HFE, которая кодирует белок, играющий ключевую роль в регулировании обмена железа в организме. Этот белок, взаимодействуя с другими элементами, стимулирует выработку в печени гепсидина, белка, который контролирует усвоение железа, предотвращая его избыточное накопление. Однако клиническое проявление этой мутации относительно низкое, составляет около 28% среди мужчин и 1% среди женщин, что объясняется защитным влиянием кровопотерь во время менструации и беременности. В других случаях заболевание может быть вызвано различными мутациями гена HFE (например H63D, S65C) или даже мутациями в генах, кодирующих сам гепсидин.

Клиническая картина

Гемохроматоз, вызванный мутацией HFE-HH, часто начинается без заметных симптомов. При переходе к клинически выраженной форме заболевание чаще всего диагностируется у мужчин, причем первые признаки обычно появляются в возрасте старше 20 лет у мужчин и старше 40 лет у женщин. Среди ранних симптомов выделяются утомляемость, боль в суставах, преимущественно в области пястно-фаланговых соединений второго и третьего пальцев, а также возможное снижение сексуального влечения и другие признаки, связанные с недостаточной активностью гонадотропинов из-за избытка железа в гипофизе. В более поздней стадии развиваются симптомы, обусловленные хроническим гепатитом или циррозом печени, кардиомиопатией, ухудшением функции поджелудочной железы, что часто приводит к сахарному диабету, а также гиперпигментации кожи из-за накопления железа и меланина. Без лечения заболевание прогрессирует, и у ¹/₃ пациентов с циррозом печени может развиться гепатоцеллюлярная карцинома.

Сложнее и быстрее прогрессирует ювенильная форма гемохроматоза, обусловленная мутациями генов гепсидина или гемоювелина. У лиц с этой формой первые симптомы, включая гипогонадизм и сердечную недостаточность, могут проявляться уже в возрасте 15–20 лет.

Диагностика

Вспомогательные исследования

В рамках диагностики гемохроматоза особое внимание уделяется лабораторным исследованиям, которые включают следующие аспекты:

1. Биохимический анализ крови играет ключевую роль, выявляя существенное превышение уровня насыщенности трансферрина железом (более 45%, причем этот показатель остается высоким даже после процедур кровопускания, направленных на снижение уровня железа), а также увеличение содержания железа и ферритина в плазме крови, что отмечается у большинства пациентов. Кроме того, фиксируется повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в плазме крови, обычно не превышающее 100 МЕ/л, при этом уровень АлАТ обычно выше, чем АсАТ.
2. Генетическое тестирование путем полимеразной цепной реакции (ПЦР) помогает подтвердить диагноз, определяя наличие специфических мутаций, ответственных за развитие заболевания. Индикации к проведению генетического анализа включают:
   • повышенные показатели ферритина в плазме крови (более 200 мкг/л у женщин и 300 мкг/л у мужчин) и/или насыщенность трансферрина железом более 45% у лиц с симптомами поражения печени или без каких-либо симптомов;
   • наличие в семейном анамнезе случаев гемохроматоза среди родственников первой степени родства.

Эти исследования являются фундаментальными для своевременной диагностики и эффективного лечения гемохроматоза, позволяя точно определить наличие заболевания и подобрать соответствующую терапию.

Для диагностики и оценки степени прогрессирования гемохроматоза используются различные методы визуализации и исследования:

1. Визуализационные методы: компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) — важные инструменты для выявления цирроза печени и его осложнений. На поздних этапах заболевания они могут также показать увеличенное содержание железа в печени, что является ключевым признаком гемохроматоза.
2. Эластография: этот метод рекомендуется для всех пациентов с целью оценки степени фиброза печени. Переходная эластография позволяет неинвазивно определить уровень уплотнения ткани печени, что важно для диагностики и установления стадии фиброза.
3. Гистологическое исследование: биопсия печени не является обязательной для установления диагноза гемохроматоза, но может быть рекомендована для более точного определения стадии заболевания, особенно при подозрении на цирроз или при высоких уровнях ферритина (свыше 1000 мкг/л). Исследование образца печеночной ткани под микроскопом позволяет выявить избыток железа в гепатоцитах, наличие фиброза и признаки цирротических изменений.
4. Генетическое тестирование: подтверждение наличия мутации в гене HFE является диагностическим критерием гемохроматоза. Этот анализ рекомендуется пациентам с повышенным уровнем ферритина в плазме крови (более 200 мкг/л у женщин в период менструации и более 300 мкг/л у мужчин и женщин в постменопаузальный период) и/или с насыщенностью трансферрина железом более 45%, а также родственникам первой степени родства пациентов с диагностированным гемохроматозом, независимо от наличия симптомов.

Эти диагностические подходы позволяют комплексно оценить состояние пациента, определить стадию заболевания и выбрать наиболее эффективный план лечения.

Диагностические критерии

Диагностика наследственного гемохроматоза HFE-HH основывается на выявлении ключевых признаков и генетическом анализе. Для подтверждения диагноза необходимо выявление следующих факторов:

• признаки избыточного накопления железа в организме, подтверждаемые показателями насыщения трансферрина железом на уровне 45% или выше, а также повышенным уровнем ферритина в плазме крови;
• наличие генетических маркеров, в частности, гомозиготной мутации С282Y в гене HFE, являющейся наиболее убедительным доказательством классического гемохроматоза. Возможно также выявление гетерозиготного состояния C282Y/H63D. Однако при других вариантах полиморфизма гена HFE, включая гомозиготу H63D, требуется более тщательная интерпретация, поскольку в большинстве случаев они не оказывают значимого клинического влияния. В таких ситуациях рекомендуется исключить другие потенциальные причины повышенного уровня железа или гиперферритинемии.

Применение биопсии печени в качестве метода для установления диагноза гемохроматоза не является строго обязательным. Этот подход используется для уточнения стадии заболевания, в частности для диагностики цирроза печени, при значительно повышенных уровнях ферритина.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика наследственного гемохроматоза (HFE-HH) важна для исключения вторичных причин избытка железа в организме. Это включает различение HFE-HH от других заболеваний, способных вызывать подобное состояние:

• заболевания, приводящие к вторичной перегрузке железом, такие как хронические заболевания печени, в том числе неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)/неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), хронический гепатит и цирроз печени, могут мимикрировать под гемохроматоз по некоторым симптомам и лабораторным показателям;
• поздние кожные порфирии, которые могут проявляться схожими клиническими симптомами, в том числе нарушениями пигментации кожи;
• другие генетические синдромы, связанные с перегрузкой железом, например атрансферринемия и ацерулоплазминемия, также должны быть исключены. Эти состояния имеют свои уникальные патогенетические механизмы, но проявляются аналогичным образом избыточным накоплением железа;
• при различных причинах гиперферритинемии, которые не всегда связаны с перегрузкой железом, требуется тщательный анализ. Повышение уровня ферритина может быть вызвано воспалительными процессами, инфекциями, малигнизацией и другими состояниями.

Таким образом, для точной диагностики необходимо провести всестороннюю оценку симптомов, а также лабораторных и генетических исследований, чтобы отличить наследственный гемохроматоз от других возможных причин избыточного накопления железа и гиперферритинемии.

Лечение

Терапию гемохроматоза рекомендуется начать при достижении уровня ферритина свыше 300 мкг/л для мужчин и свыше 200 мкг/л для женщин, сопровождающегося насыщением трансферрина железом не менее 45%.

1. Кровопускание является методом первой линии для устранения избытка железа в организме. Проведение процедуры кровопускания на регулярной основе, каждые 1–2 нед, с объемом выведения 500 мл крови (что соответствует удалению около 250 мг железа) необходимо до тех пор, пока не будет достигнут уровень ферритина 50–100 мкг/л. Этот процесс может занять 1–2 года и включать выведение около 25 г железа из организма. Важно регулярно перед каждым кровопусканием контролировать морфологию крови, чтобы убедиться, что уровень гемоглобина (Hb) остается выше 11 г/дл, а концентрацию ферритина проверять ежемесячно до достижения целевого уровня. В период поддерживающей терапии кровопускания осуществляются с интервалом каждые 2–4 мес, чтобы поддержать ферритин в целевом диапазоне. Перед процедурой пациент должен обеспечить хорошую гидратацию организма, а после – избегать физических упражнений в течение 24 ч для предотвращения нежелательных эффектов.
2. В случаях, когда проведение кровопускания невозможно из-за определенных противопоказаний, таких как серьезная анемия или низкий уровень белка в плазме крови, в качестве альтернативы рассматривается применение хелатирующих препаратов для удаления избытка железа. Один из таких препаратов, дефероксамин, вводится инфузионно, внутривенно или подкожно, в дозе 20–60 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 8–12 ч, позволяя удалить 10–50 мг железа за один курс лечения. Если же терапия дефероксамином невозможна или не обеспечивает необходимого эффекта, вариантами могут стать деферазирокс (принимаемый перорально в дозе 10–20 мг/кг массы тела в сутки) или деферипрон (также перорально, в дозе 25 мг/кг массы тела 3 раза в сутки).
3. Пациентам, проходящим лечение кровопусканием, не рекомендуется ограничивать потребление мяса; однако им следует избегать употребления алкоголя, особенно при наличии цирроза печени, когда требуется полный отказ от алкоголя. Также не рекомендуется употребление добавок железа и витамина С, поскольку они могут повысить абсорбцию железа в организме.
4. Лечение осложнений, поражающих другие органы, следует проводить на основе общепринятых медицинских принципов.
5. Кроме того, все пациенты должны быть вакцинированы против вирусного гепатита А и В. Пациентам с диагностированным циррозом печени рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции — каждые 5 лет для предотвращения возможных инфекционных осложнений.

Мониторинг

Для эффективного контроля состояния здоровья пациентов, проходящих лечение от избытка железа в организме, важен регулярный мониторинг показателей крови. Рекомендуется проведение общего анализа крови каждые 3 мес или непосредственно перед процедурой кровопускания, при этом целевой уровень гемоглобина (Hb) должен быть выше 11 г/дл. Помимо этого, каждые 3 мес следует измерять уровень ферритина в плазме крови, стремясь поддерживать его в диапазоне 50–100 мкг/л.

Особое внимание необходимо уделить пациентам с выраженным фиброзом или циррозом печени, поскольку у них наблюдается повышенный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Для этих пациентов важен регулярный скрининг на наличие этого заболевания, что позволит своевременно выявить и начать лечение возможных новообразований.

Прогноз

Прогноз для пациентов с гемохроматозом, связанным с мутацией гена HFE-HH, в значительной степени зависит от наличия и стадии цирроза печени. Гепатоцеллюлярная карцинома, которая обычно развивается на фоне циррозной печени, становится причиной летального исхода для 45% пациентов с диагностированным заболеванием. Кардиомиопатия является второй по частоте причиной летальных исходов среди таких пациентов. Однако своевременное и эффективное лечение, начатое до развития цирроза печени и других необратимых осложнений, может существенно улучшить прогноз и обеспечить продолжительность жизни, сопоставимую со среднестатистическим показателем в общей популяции.