Этиология и патогенез

Хронический вирусный гепатит В — это серьезное заболевание печени, которое развивается при длительной (более 6 мес) инфекции вирусом гепатита В (HBV). Это состояние приводит к хроническому воспалительному и некротическому процессу в печени и может оказывать значительное влияние на здоровье пациента.

Этиопатогенез хронического HBV:

1. Интеграция вирусной ДНК: ДНК HBV может интегрироваться в геном гепатоцитов — клеток печени. Это приводит к долгосрочным изменениям в клетках и участвует в патогенезе заболевания. Интегрированная ДНК HBV может стать причиной генетических нарушений и приводить к развитию злокачественных новообразований.
2. Эписомальная ДНК и репликация вируса: HBV также существует в форме кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК (cccДНК) (covalently closed circular DNA — cccDNA), которая служит матрицей для репликации вируса. Эта форма ДНК остается в ядре инфицированных клеток и обеспечивает продолжение производства вирусных частиц.
3. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы: хроническая инфекция HBV значительно повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, одной из наиболее агрессивных форм рака печени. Вирусная интеграция и хроническое воспаление обусловливают накопление генетических и эпигенетических изменений, которые могут привести к канцерогенезу.

При этом заболевании требуется внимательное медицинское наблюдение, включая антивирусную терапию для снижения вирусной нагрузки и минимизации риска серьезных осложнений, таких как цирроз и рак печени. Ранняя диагностика и своевременное лечение играют ключевую роль в улучшении прогноза для пациентов с хроническим HBV.

Клиническая картина

Хронический HBV часто начинается бессимптомно, и многие пациенты на протяжении длительного времени могут не испытывать никаких явных признаков болезни. Это заболевание может оставаться незамеченным до тех пор, пока не проявятся более серьезные осложнения.

Симптомы хронического HBV:

1. Субъективные симптомы:
   • усталость: чаще всего пациенты ощущают постоянную усталость, которая не проходит после отдыха;
   • плохое настроение: довольно часто отмечаются изменения настроения, включая депрессивные состояния.
2. Объективные симптомы:
   • увеличение печени: во многих случаях может возникать незначительное увеличение печени, которое определяется при физическом осмотре;
   • желтуха: в более тяжелых случаях может проявляться умеренная желтуха, возникающая периодически или отмечающаяся постоянно.
3. Осложнения:
   • цирроз печени и портальная гипертензия: в некоторых случаях первые симптомы заболевания связаны с уже развившимся циррозом печени и портальной гипертензией, что может включать спленомегалию (увеличение селезенки);
   • внепеченочные осложнения: иммунные комплексы, образующиеся в результате хронической инфекции, могут вызывать такие заболевания, как узелковый периартериит, лейкоцитокластический васкулит и гломерулонефрит, которые могут значительно усугубить состояние пациента.

Течение хронического HBV значительно варьирует и во многом зависит от динамики развития фиброза печени, который может прогрессировать до цирроза. Различные фазы заболевания и изменения в активности вируса существенно влияют на клиническую картину и прогноз для пациента.

Типичное течение заболевания хроническим HBV:

1. Фаза активной виремии:
   • в фазе HBeAg-положительной хронической инфекции отмечается высокая концентрация поверхностного антигена HBV (HBsAg) и антигена e (HBeAg);
   • в этот период концентрация ДНК HBV может превышать 10⁷ МЕ/мл, что свидетельствует о высокой вирусной активности;
   • активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) может оставаться в пределах нормы или быть незначительно повышенной.
2. Периодические обострения:
   • в случае персистирующей активной инфекции могут возникать периодические обострения, симптомы которых напоминают острый гепатит. Эти обострения характеризуются значительным повышением активности АлАТ, часто более чем в 10 раз выше верхней границы нормы;
   • частые обострения усугубляют фиброз печени, что повышает риск развития цирроза.
3. Фаза HBeAg-положительного хронического концентрата:
   • этот период может длиться многие недели или месяцы и характеризуется периодически повышенной активностью АлАТ и наличием некротически-воспалительных изменений в печени;
   • исчезновение HBeAg и сероконверсия в этой системе происходят у 2–15% пациентов, причем у около 4% может отмечаться ресероконверсия, указывающая на возвращение активной репликации вируса.

При этом заболевании требуется внимательное и регулярное медицинское наблюдение, поскольку динамика заболевания может значительно варьировать. Адекватное медицинское вмешательство и мониторинг могут помочь контролировать активность вируса, снижать частоту и интенсивность обострений, замедлять прогрессирование фиброза и предотвращать развитие цирроза и других серьезных осложнений.

HBeAg-отрицательная хроническая инфекция HBV, ранее называемая неактивным носительством, представляет собой сложное и переменчивое состояние, которое может включать как фазы ремиссии, так и обострения. Это состояние связано с различными гистопатологическими изменениями в печени, зависящими от истории болезни и интенсивности предыдущих воспалений.

Особенности HBeAg-отрицательной хронической инфекции:

1. Динамика инфекции: инфекция может перейти в фазу HBeAg-отрицательного хронического HBV с наличием анти-HBe, изменяющейся концентрацией ДНК HBV и колебаниями в активности АлАТ. В этом состоянии возможны периоды обострений, чередующиеся с фазами ремиссии.
2. Редкое исчезновение HBsAg: исчезновение антигена HBs (HBsAg) и образование антител к HBs (HBsAb) происходит относительно редко — около 1–3% случаев в год. Это событие может снизить риск развития цирроза и печеночной недостаточности, однако не снижает вероятности возникновения гепатоцеллюлярной карциномы.
3. Скрытое инфицирование: в случае HBsAg-отрицательного скрытого инфицирования ДНК HBV может не определяться или находиться в очень низких концентрациях. В таких случаях обычно отмечают антитела к ядерному антигену HBV (HBcAb) и могут быть определены антитела к HBs.
4. Риск реактивации вируса: состояния иммунодефицита, особенно вызванные биологическим лечением или химиотерапией, могут привести к реактивации HBV из-за наличия сccДНК в гепатоцитах.

Понимание этих особенностей важно для адекватного мониторинга и контроля хронического HBV, особенно у пациентов с переменной клинической картиной и риском серьезных осложнений.

Диагностика

Вспомогательные исследования

При диагностике хронического HBV требуется комплексный подход, включающий серологические и молекулярные исследования, а также дополнительные лабораторные тесты для оценки степени поражения печени и стадии заболевания. Эти исследования помогают врачам определить фазу инфекции и стратегию лечения.

Определение этиологического фактора:

1. Серологические исследования:
   • HBsAg (поверхностный антиген HBV): его наличие указывает на активную инфекцию. Количественное определение (qHBsAg) может помочь в оценке вирусной нагрузки и мониторинге ответа на лечение;
   • анти-HBc класса IgG (суммарные анти-HBc[total]): наличие этих антител указывает на перенесенную или текущую инфекцию;
   • HBeAg и анти-HBe: наличие HBeAg свидетельствует о высокой репликативной активности вируса, в то время как наличие анти-HBe может указывать на более низкую вирусную активность или переход в хроническую стадию;
   • HBcrAg: этот маркер помогает оценить активность и стадию заболевания.
2. Молекулярные исследования:
   • концентрация ДНК HBV: с помощью рутинного определения вирусной ДНК в плазме крови можно оценить степень вирусной репликации;
   • генотипирование HBV: хотя это исследование проводится реже, оно может быть необходимо для прогнозирования течения заболевания и ответа на терапию.

Другие лабораторные исследования:

• на начальной стадии хронического HBV лабораторные показатели часто остаются в пределах нормы, однако с развитием заболевания могут отмечаться изменения:

• • активность АлАТ и АсАТ обычно умеренно повышена; АлАТ чаще превышает АсАТ;
  • гипербилирубинемия: в тяжелых случаях может развиваться повышение уровня билирубина.

Эти исследования имеют ключевое значение для точной диагностики и выбора адекватной стратегии лечения хронического HBV, а также для оценки риска развития осложнений, таких как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.

В диагностике и мониторинге хронического HBV большое значение имеют как неинвазивные, так и инвазивные методы оценки степени фиброза печени. Эти методы позволяют определить необходимость и сроки начала противовирусной терапии, а также следить за прогрессированием заболевания.

Неинвазивная оценка фиброза печени:

• эластография: этот метод используется для измерения жесткости печеночной ткани, которая коррелирует со степенью фиброза. Эластография является доступным и эффективным способом для оценки фиброза у большинства пациентов с хроническим HBV. Она позволяет избежать инвазивного вмешательства и часто достаточна для определения показаний к лечению или необходимости дальнейшего мониторинга.

Морфологическое исследование печени:

1. Биопсия печени: хотя биопсия является более инвазивным методом по сравнению с эластографией, она по-прежнему считается золотым стандартом для оценки степени фиброза и активности гепатита. Биопсия позволяет напрямую оценить ткани печени на наличие фиброза, некроза гепатоцитов и инфильтрации мононуклеарными клетками в портальных пространствах:
   • признаки, выявляемые при биопсии, включают инфильтрацию лимфоцитов, некроз гепатоцитов и прогрессирование фиброза. Эти изменения могут помочь врачам оценить текущее состояние заболевания и адаптировать стратегию лечения.

Значение биопсии и неинвазивных методов

Оба подхода играют важную роль в контроле хронического HBV. В то время как неинвазивные методы являются безопасным и удобным способом регулярного мониторинга, результаты биопсии — это более детальная информация, которая может быть критически важной для пациентов с неопределенными или сложными случаями. Врачи часто решают, какой метод использовать, на основе общего состояния пациента, стадии заболевания и рисков, связанных с проведением биопсии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика в случае подозрения на хронический HBV важна для определения точной причины заболевания печени, поскольку симптомы и признаки многих заболеваний печени могут перекликаться. Врачи рассматривают несколько возможных диагнозов, чтобы выбрать наиболее адекватный план лечения.

Возможные состояния и заболевания для дифференциальной диагностики:

1. Другие формы вирусного гепатита:
   • острый гепатит: симптомы острого гепатита могут быть похожи на проявления хронического HBV, но острый гепатит чаще проходит сам по себе;
   • хронический вирусный гепатит С: также характеризуется хроническим воспалением печени, но вызван другим вирусом;
   • инфицирование вирусом гепатита типа D (коинфекция): вирус гепатита D не может реплицироваться без HBV, поэтому его наличие возможно только при сочетанной инфекции.
2. Аутоиммунные заболевания печени:
   • аутоиммунный гепатит: воспаление печени, вызванное аутоиммунными процессами;
   • первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит: заболевания, затрагивающие желчные пути в печени и приводящие к их повреждению и фиброзу.
3. Заболевания, связанные с образом жизни и медикаментозным воздействием:
   • медикаментозное повреждение печени: может быть вызвано приемом определенных лекарственных средств;
   • алкогольная болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит (NASH): Заболевания, вызванные чрезмерным употреблением алкоголя или метаболическими факторами.
4. Генетические заболевания:
   • болезнь Вильсона — Коновалова: редкое наследственное заболевание, связанное с накоплением меди в печени и других органах;
   • наследственный гемохроматоз: накопление железа в органах, включая печень;
   • цирроз печени: конечная стадия многих форм хронического гепатита, характеризующаяся значительным фиброзом и утратой функции печени.

Для подтверждения диагноза и исключения других заболеваний обычно проводятся лабораторные тесты, включая анализы крови, молекулярные исследования, а также инструментальные методы обследования, такие как ультразвуковые исследования (УЗИ), эластография или биопсия печени.

Лечение

Общие принципы

В управлении хроническими формами гепатита, особенно при хроническом HBV, существуют общие принципы поведения и лечения, направленные на минимизацию рисков и поддержание качества жизни пациентов. Эти рекомендации включают модификацию образа жизни, профилактические меры и подходы к поддержанию активности.

Общие принципы управления хроническим гепатитом:

1. Запрет на употребление алкоголя:
   • алкоголь может значительно усугублять повреждение печени и ускорять прогрессирование заболеваний печени, включая цирроз. Поэтому пациентам с хроническим гепатитом строго рекомендуется избегать употребления алкогольных напитков.
2. Вакцинация против гепатита А:
   • пациенты с хроническим HBV особенно уязвимы для других форм вирусных гепатитов. Вакцинация против гепатита А (HAV) рекомендуется для предотвращения дополнительного вирусного заражения, которое может дополнительно нагрузить печень.
3. Продолжение профессиональной деятельности и активного образа жизни:
   • для большинства пациентов с хроническим гепатитом нет противопоказаний к продолжению их профессиональной деятельности, за исключением тех случаев, когда при работе требуется особая физическая нагрузка. Пациентам также рекомендуется поддерживать активный образ жизни, включая умеренные физические упражнения и рекреационные занятия, что способствует улучшению общего состояния здоровья и благополучия.

Эти меры направлены на снижение риска осложнений и поддержание функциональности и благополучия пациентов. Регулярное медицинское наблюдение и строгое соблюдение рекомендаций врача также являются ключевыми аспектами контроля этого состояния.

Антивирусная терапия

Антивирусная терапия при хроническом HBV направлена на контроль над репликацией вируса, минимизацию вирусной нагрузки и предотвращение развития серьезных осложнений, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. В настоящее время полная эрадикация вируса HBV часто невозможна из-за устойчивости cccДНК HBV к существующим методам лечения.

Цели антивирусной терапии:

1. Подавление репликации вируса:
   • основная цель терапии — достичь полного подавления репликации вируса, что обычно подтверждается с помощью анализа методом полимеразной цепной реакции в реальном времени;
   • достижение этой цели помогает предотвратить прогрессирование заболевания печени и развитие дальнейших осложнений.
2. Элиминация HBsAg и появление анти-HBs антител:
   • хотя полная эрадикация HBV часто недостижима, целью терапии являются также элиминация HBsAg и стимулирование появления анти-HBs антител, что свидетельствует о более благоприятном иммунном ответе и потенциальном улучшении прогноза.

Специфические терапевтические цели в зависимости от стадии заболевания:

1. Хронический гепатит без цирроза:
   • цель состоит в регрессии или замедлении прогрессии воспалительных изменений и фиброза печени, чтобы предотвратить переход в более серьезные стадии.
2. Компенсированный цирроз печени:
   • задача заключается в предотвращении перехода компенсированного цирроза в декомпенсированную форму, что может существенно ухудшить качество жизни и прогноз пациента.
3. Декомпенсированный цирроз печени и противопоказания к трансплантации печени:
   • в этих случаях антивирусная терапия направлена на продление продолжительности и улучшение качества жизни пациентов.
4. Внепеченочные проявления инфицирования HBV:
   • терапия может помочь уменьшить или регрессировать внепеченочные проявления, такие как васкулит или гломерулонефрит, связанные с хронической инфекцией HBV.

Антивирусная терапия должна проводиться под строгим медицинским наблюдением с регулярным мониторингом вирусной нагрузки и состояния печени, чтобы адаптировать лечение в соответствии с текущим состоянием здоровья пациента и динамикой заболевания.

В процессе антивирусной терапии хронического HBV важно установить промежуточные цели, которые помогают оценить эффективность лечения и направить дальнейшие шаги терапии. Эти цели служат важными маркерами, указывающими на улучшение состояния пациента и потенциальное снижение риска осложнений.

Промежуточные цели антивирусной терапии:

1. Нормализация биохимических показателей гепатита:
   • это включает снижение уровней АлАТ и АсАТ до нормальных значений, что указывает на уменьшение выраженности воспалительной активности в печени;
   • нормализация этих показателей часто коррелирует с уменьшением или прекращением повреждения печеночных клеток, что является ключевым фактором в предотвращении прогрессирования заболевания к более серьезным состояниям, таким как фиброз или цирроз.
2. Сероконверсия у пациентов HBeAg(+) к анти-HBe:
   • сероконверсия означает переход от наличия в плазме крови антигена HBV (HBeAg) к образованию антител к этому антигену (анти-HBe). Этот процесс часто сопровождается снижением репликации вируса;
   • достижение сероконверсии считается важным индикатором эффективности лечения, поскольку это может указывать на переход к менее активной фазе заболевания. В некоторых случаях это может привести к «здоровому носительству» — состоянию, когда вирус остается в организме, но не вызывает значительного воспаления или повреждения печени.

Достижение этих промежуточных целей является важным шагом на пути к управлению хроническим HBV, снижению риска его осложнений и улучшению общего прогноза для здоровья пациента. Регулярный мониторинг и адаптация терапии в ответ на изменения в биохимических и серологических показателях помогают оптимизировать лечение и достигать наилучших возможных исходов.

Критерии для начала антивирусной терапии у пациентов с хроническим HBV важны для определения тех, кто наиболее нуждается в лечении, особенно у пациентов с активной репликацией вируса или значительным повреждением печени. Важно учитывать как серологические маркеры, так и физиологические изменения в печени.

Критерии отбора для лечения:

1. Подтверждение хронической инфекции:
   • необходимо подтверждение наличия антигена HBsAg в течение не менее 6 мес, что указывает на хроническую инфекцию HBV.
2. Наличие минимум 2 из следующих 3 критериев:
   • высокий уровень ДНК HBV: более 2000 МЕ/мл (около 10 000 копий/мл) указывает на активную репликацию вируса;
   • повышенный уровень АлАТ: уровни АлАТ выше верхней границы нормы свидетельствуют о повреждении печеночных клеток;
   • гистологические изменения в печени: наличие хронического воспаления или фиброза, подтвержденное гистологическим исследованием биоптата или эластографическими методами (с результатом >7,0 кПа, что указывает на значимый фиброз).

Дополнительные рекомендации:

• биопсия печени: рекомендуется проведение биопсии у пациентов с отягощенным семейным анамнезом, например наличие гепатоцеллюлярной карциномы или цирроза печени неизвестной этиологии. В случае выявления хронического воспаления, немедленно начать лечение;
• немедленное лечение при верифицированном циррозе: лечение следует начать немедленно у пациентов с подтвержденным циррозом печени, независимо от уровня виремии HBV;
• профилактика рецидивов скрытой инфекции: в случаях предстоящей химиотерапии или применения иммуносупрессивных средств рекомендуется профилактическое лечение для предотвращения реактивации HBV, даже если выявлены только антитела анти-HBc без ДНК HBV. Лечение ингибиторами обратной транскриптазы может продолжаться до 18 мес после прекращения приема иммунодепрессантов.

Эти рекомендации помогают обеспечить целенаправленный и своевременный подход к лечению хронического HBV, минимизируя риск серьезных осложнений и улучшая прогноз для пациентов.

Лекарственные средства

1. Альфа-интерфероны представляют собой группу противовирусных препаратов, применяемых для лечения хронического HBV. Эти препараты включают IFN-α2а, IFN-α2b и пегилированный интерферон (Peg-IFN-α2a), при этом PegIFN-α2a часто считается препаратом первого выбора среди интерферонов из-за его удлиненного действия, позволяющего вводить его один раз в неделю в течение 48 нед.

Основные аспекты применения α-интерферонов

Противопоказания:

• препараты α-интерферона не рекомендуются пациентам с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, такими как нелеченный гипертиреоз, а также пациентам с тяжелой депрессией, устойчивой к лечению;
• пациенты с запущенной сердечной недостаточностью, декомпенсированным циррозом печени, состоянием после трансплантации органа или значительной тромбоцитопенией (менее 100,000/мкл), а также беременные также должны избегать применения этих препаратов.

Побочные эффекты:

• частые побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы, усталость, потерю аппетита, уменьшение массы тела и временную интенсивную потерю волос;
• менее часто могут возникать миелосупрессивные эффекты, такие как нейтропения и тромбоцитопения, а также психологические изменения, включая тревогу, раздражительность и депрессию, доходящую до суицидальных мыслей.

Резистентность к лекарственным средствам:

• одним из преимуществ альфа-интерферонов является отсутствие индукции резистентности HBV, что делает их особенно ценными в лечении вирусных инфекций, где резистентность к другим антивирусным препаратам может быть проблемой.

При применении альфа-интерферонов в лечении хронического HBV требуются тщательный подбор пациентов и внимательный мониторинг из-за серьезности возможных побочных эффектов и противопоказаний. Важно проводить лечение под строгим медицинским наблюдением, чтобы максимально снизить риски и улучшить исходы терапии.

2. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (AN) являются ключевым компонентом антивирусной терапии при лечении хронического HBV. Эти препараты эффективно подавляют репликацию вируса, тем самым помогая контролировать заболевание и предотвращать его прогрессирование.

Обзор препаратов

Адефовир, ламивудин, телбивудин, тенофовир дизопроксил, тенофовир алафенамид и энтекавир:

• эти препараты принимаются перорально и, как правило, хорошо переносятся большинством пациентов;
• однако у адефовира и тенофовира есть потенциальный риск развития нефротоксичности, поэтому требуется внимательный мониторинг функции почек в процессе лечения.

Выбор препарата:

• энтекавир и тенофовир часто рассматриваются как препараты первого выбора из-за их высокой эффективности и низкой вероятности развития резистентности к вирусу;
• ламивудин хотя и эффективен в краткосрочной перспективе, не рекомендуется как препарат первого выбора. Существует высокий риск (до 70% через 5 лет) развития вирусной резистентности при его применении, что может ограничить эффективность последующей терапии другими AN и повысить риск распространения резистентных штаммов.

Важность мониторинга

При применении нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов важно регулярно мониторировать показатели крови, функцию почек и уровень вирусной нагрузки, чтобы адаптировать лечение в зависимости от ответа на терапию и возможных побочных эффектов. Это помогает минимизировать риски и максимизировать эффективность лечения.

При применении этих препаратов требуется тщательный подход к выбору схемы лечения и управлению возможными осложнениями, чтобы обеспечить наилучшие исходы для пациентов с хроническим HBV.

Принципы и продолжительность лечения

Принципы и стратегии лечения хронического HBV должны учитывать индивидуальные особенности каждого пациента, включая его предшествующий опыт лечения, текущее состояние здоровья и доступность лекарственных средств. В зависимости от этих факторов выбирается оптимальный терапевтический план.

Принципы и продолжительность лечения:

1. Для ранее нелеченных пациентов:
   • монотерапия PegIFN-α2a: этот препарат применяют 1 раз в неделю, может быть редко доступен в некоторых странах. Он не индуцирует резистентности HBV, что делает его привлекательным выбором, но его применение ограничено из-за побочных эффектов и необходимости длительного лечения.
2. В случае неэффективности или прекращения терапии PegIFN-α2a:
   • пациентам, у которых терапия оказалась неэффективной или прекращена, могут быть назначены альтернативные препараты, такие как энтекавир, тенофовир дизопроксил или тенофовир алафенамид. Они являются препаратами первого выбора, особенно у пациентов с противопоказаниями к применению интерферона, включая наличие декомпенсированного цирроза.
3. Управление резистентностью к лекарственным средствам:
   • если у пациента, лечащегося аналогами нуклеозидов или нуклеотидов, возникает подозрение на резистентность, необходимо провести генетическое тестирование на специфические мутации HBV. В случае подтверждения резистентности к текущему препарату следует рассмотреть его замену на другой, такой как энтекавир или тенофовир алафенамид, в зависимости от предыдущего лечения и доступности препаратов;
   • для пациентов с частичным вирусологическим ответом могут быть рассмотрены назначение комбинации препаратов для усиления эффекта или переход на терапию PegIFN α2a для потенциального улучшения вирусологического контроля.

Общие рекомендации

Лечение хронического HBV должно быть направлено на максимальное подавление вирусной активности, минимизацию риска развития резистентности и управление побочными эффектами. Важно регулярно проводить мониторинг состояния пациента и адаптировать терапевтический план в соответствии с изменениями в клиническом ответе и лабораторных параметрах.

При управлении лечением хронического HBV у пациентов с циррозом печени требуется тщательный подход, учитывающий серьезность заболевания и риски, связанные с прогрессированием болезни.

Принципы лечения пациентов с циррозом печени:

1. Немедленное начало терапии:
   • пациенты с циррозом печени и определяемым количеством ДНК HBV должны получать антивирусную терапию независимо от уровня виремии и активности АлАТ. Рекомендуемые препараты включают энтекавир, тенофовир дизопроксил или тенофовир алафенамид.
2. Подготовка к трансплантации печени:
   • пациенты, квалифицированные для трансплантации печени, должны начать прием одного из этих препаратов немедленно. Энтекавир обычно назначается в дозе 1 мг/сут;
   • после трансплантации, если определяется ДНК HBV, лечение продолжается бессрочно для предотвращения реинфекции трансплантированного органа.

Продолжительность и критерии прекращения лечения:

1. Лечение PegIFN-α2a:
   • проводится в течение 48 нед. Отсутствуют однозначные критерии для прекращения лечения нуклеозидными/нуклеотидными аналогами (AN), особенно у пациентов с HBeAg(-).
2. Критерии эффективности для HBeAg(+) пациентов:
   • сероконверсия системы «е» и поддержание этого состояния в течение 12 мес непрерывного лечения с нормализацией активности АлАТ и виремией ниже 2000 МЕ/мл.
3. Подходы для HBeAg(-) пациентов:
   • исчезновение HBsAg и появление анти-HBs редко достигается, поэтому требуется продолжение лечения на неопределенный срок с ежегодной проверкой уровня HBsAg и ДНК HBV.
4. Мониторинг после прекращения лечения:
   • у пациентов с начальным HBeAg(+) после окончания лечения AN рекомендуется проводить мониторинг уровня ДНК HBV, HBeAg, анти-HBe каждые 3–6 мес и HBsAg каждые 12 мес. Попытки прекращения лечения не всегда успешны, и часто лечение необходимо продолжать многие годы или даже на протяжении всей жизни пациента.

Эти рекомендации подчеркивают важность индивидуализированного подхода к лечению хронического HBV, адаптированного к стадии заболевания и реакции пациента на терапию.

Мониторинг

Мониторинг переносимости антивирусной терапии играет ключевую роль в обеспечении безопасности и эффективности лечения хронического HBV. Это необходимо для своевременной коррекции дозы лекарственных средств и предотвращения серьезных побочных эффектов.

Мониторинг переносимости антивирусной терапии:

1. Мониторинг при лечении IFN (интерфероном):
   • частота мониторинга: начать с проверки через 1 нед после начала лечения, затем проводить контроль каждые 4 нед;
   • контролируемые параметры: основное внимание уделяется уровням лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. При снижении этих показателей могут потребоваться коррекция дозы или временный пропуск приема препарата;
   • тяжелые случаи: при лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении у менее чем 2% пациентов требуется прекращение лечения;
   • дополнительные тесты: регулярно проверять уровень АлАТ каждые 4 нед и тиреотропный гормон (ТТГ) каждые 12 нед для оценки функции щитовидной железы.
2. Мониторинг при лечении AN (аналогами нуклеозидов/нуклеотидов):
   • частота мониторинга: при лечении адефовиром или тенофовиром контролировать уровень креатинина в плазме крови и уровень фосфатов в моче каждые 3 мес, особенно у пациентов с предшествующим повреждением почек;
   • особые меры при прекращении лечения: прекращение терапии AN может вызвать обострение заболевания и рецидив виремии. Поэтому необходим тщательный мониторинг активности АлАТ и других клинических параметров каждые 4 нед после прекращения. В случае повышения АлАТ следует определить уровень ДНК HBV и рассмотреть возможность возобновления лечения.

Важность мониторинга

Эти меры предназначены для предотвращения серьезных побочных эффектов и оптимизации терапевтической эффективности, снижения риска долгосрочных осложнений и поддержания общего здоровья пациента. Регулярный и тщательный мониторинг помогает адаптировать лечение к изменяющимся условиям и нуждам каждого пациента.

Осложнения

Осложнения хронического HBV включают несколько серьезных заболеваний, которые могут значительно ухудшить прогноз и качество жизни пациента. Важно понимать риски и факторы, приводящие к развитию этих осложнений, чтобы своевременно корректировать терапевтические стратегии и принимать профилактические меры.

Осложнения хронического вирусного гепатита B:

1. Цирроз печени:
   • развитие: у около 8–20% пациентов с хроническим HBV развивается цирроз печени в течение 5 лет;
   • факторы риска: к ним относятся интенсивная репликация HBV, сопутствующее инфицирование HCV и ВИЧ, средний или старший возраст, мужской пол, частые обострения болезни, низкая активность АлАТ и употребление алкоголя.
2. Гепатоцеллюлярная карцинома:
   • риск развития: у пациентов с компенсированным циррозом печени она развивается у 2,2% больных в год, в то время как при декомпенсированном циррозе этот показатель может достигать до 10% в год. У пациентов без цирроза риск составляет около 0,1% в год;
   • высокий риск: особенно подвержены риску пациенты в возрасте старше 45 лет, с положительным статусом HBeAg, интенсивной репликацией HBV, с положительным семейным анамнезом, а также те, кто употребляет алкоголь и курит сигареты.
3. Заболевания, вызванные иммунными комплексами:
   • распространенность: хотя такие заболевания редки, они включают гломерулонефрит, узелковый полиартериит и смешанную криоглобулинемию, которые могут развиваться у некоторых пациентов и усугублять течение болезни.

Профилактика и мониторинг

Адекватное управление хроническим HBV, регулярное медицинское наблюдение и тщательный мониторинг состояния здоровья могут помочь предотвратить развитие осложнений или замедлить их прогрессирование. Важно поддерживать строгий контроль за вирусной нагрузкой, функцией печени и общим состоянием здоровья пациента, чтобы своевременно адаптировать лечение и минимизировать риски.

Особые случаи

При контроле хронического HBV у беременных и женщин репродуктивного возраста требуется особое внимание к выбору лекарственных средств из-за потенциального риска для развивающегося ребенка. Ниже приведены рекомендации по лечению HBV-инфекции в контексте беременности и планирования семьи.

Период беременности и кормления грудью:

1. HBV и беременность:
   • инфекция HBV сама по себе не является противопоказанием к наступлению беременности. Однако многие препараты для лечения HBV противопоказаны или их безопасность в период беременности не установлена;
   • интерферон противопоказан в период беременности, а безопасность энтекавира и тенофовир алафенамида неизвестна.
2. Лечение HBV у небеременных женщин репродуктивного возраста:
   • планирование беременности: если у женщины отсутствует запущенный фиброз печени и она планирует беременность, лечение HBV может быть отложено после рождения ребенка;
   • запущенный фиброз печени (степень F3-F4): рекомендуется начать лечение, при этом предпочтительным является Peg-IFN-α2a. Важно использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, чтобы избежать беременности из-за потенциальных рисков для плода;
   • альтернативное лечение: в случаях, когда интерферон противопоказан или недоступен, и при отсутствии запущенного фиброза рекомендуется начать лечение вирусостатическим препаратом, таким как тенофовира дизопроксила фумарат, который считается безопасным в период беременности.

Рекомендации по лечению и контрацепции:

• мониторинг и адаптация лечения: важно тщательно мониторировать состояние здоровья женщины и стадию заболевания, чтобы соответственно адаптировать лечение;
• контрацепция: женщинам репродуктивного возраста, которые получают лечение по поводу HBV, особенно с применением препаратов с неизвестным профилем безопасности для беременных, следует рекомендовать эффективные методы контрацепции.

При контроле HBV-инфекции у беременных требуются индивидуальный подход и тесное взаимодействие между женщиной и ее лечащим врачом для оптимизации исходов как для матери, так и для ребенка.

При контроле лечения хронического HBV у беременных требуется особый подход, основанный на минимизации рисков как для матери, так и для ребенка. Важно адаптировать лечение таким образом, чтобы обеспечить защиту плода от инфекции и одновременно контролировать заболевание у матери.

Рекомендации по управлению лечением HBV в период беременности:

1. Прекращение лечения интерфероном:
   • если женщина забеременела во время лечения Peg-INF-α2a или другим интерфероном, лечение следует немедленно прекратить из-за потенциальных рисков для развивающегося ребенка.
2. Адаптация антивирусной терапии:
   • если женщина принимает антинуклеозидные аналоги (AN) другие, кроме тенофовира дизопроксила фумарата, следует рассмотреть возможность замены на него, если нет противопоказаний. Этот препарат считается безопасным в период беременности и эффективным в предотвращении вертикальной передачи HBV;
   • продолжение лечения AN особенно важно, если у женщины запущен фиброз печени (стадии F3–F4).
3. Мониторинг и профилактика вертикальной передачи:
   • риск вертикальной передачи HBV от матери к ребенку может достигать 5–15%, особенно если виремия HBV у беременной >200,000 МЕ/мл;
   • во II и III триместр следует определить уровень ДНК HBV, и при высоких значениях начать лечение TDF с 28–32-й недели беременности для снижения риска передачи вируса, продолжая его до дня родов или до 3 мес после родов;
   • кесарево сечение не снижает риск заражения HBV и должно проводиться только по строгим медицинским показаниям.
4. Иммунизация новорожденного:
   • независимо от уровня вирусной нагрузки, каждый новорожденный от HBV-инфицированной матери должен получить иммуноглобулин анти-HBV в течение первых 12 ч после рождения и первую дозу вакцины против HBV в первые сутки жизни.

Период кормления грудью:

• кормление грудью разрешено и безопасно даже в случае продолжения лечения HBV, при этом необходимо контролировать состояние сосков на предмет наличия кровотечений или повреждений.

Эти рекомендации помогают обеспечить защиту и здоровье как матери, так и ребенка, минимизируя риски, связанные с хроническим HBV в период беременности и после рождения.

Прогноз

Прогноз для пациентов с хроническим HBV зависит от многих факторов, включая тип лечения, стадию заболевания и общее состояние здоровья. Важно рассматривать эффективность различных терапевтических подходов и потенциальные риски осложнений.

Эффективность лечения:

1. Pegylated Interferon (Peg-IFN):
   • у около 30% пациентов, леченных Peg-IFN, отмечается сероконверсия в антиHBe через 1 год после начала терапии;
   • исчезновение HBsAg и появление антител анти-HBs происходит у 3–5% пациентов после 12 мес лечения и может достигать до 30% через несколько лет после окончания терапии.
2. Антинуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы (такие как тенофовир и энтекавир):
   • у более 90% пациентов, принимающих тенофовир или энтекавир, не определяется ДНК HBV через 3–5 лет лечения, что указывает на высокую эффективность этих препаратов в подавлении вирусной репликации.

Риски и осложнения:

• развитие серьезных осложнений: около 15–40% пациентов, хронически инфицированных HBV, со временем сталкиваются с серьезными осложнениями, такими как цирроз, печеночная недостаточность или гепатоцеллюлярная карцинома;
• смертность среди пациентов с циррозом печени:

• • около 14–20% больных с компенсированным циррозом умирают в течение 5 лет;
  • смертность среди больных с декомпенсированным циррозом может достигать 80%.

Заключение

Эффективное лечение и регулярный мониторинг могут значительно улучшить прогноз и качество жизни пациентов с хроническим HBV. Однако из-за вероятности развития серьезных осложнений также важны раннее выявление и адекватная терапевтическая интервенция. Учитывая серьезные последствия, связанные с декомпенсацией цирроза и развитием гепатоцеллюлярной карциномы, предотвращение и ранняя диагностика этих состояний являются ключевыми аспектами контроля заболевания.