Хронический вирусный гепатит С (HCV) представляет собой серьезное заболевание, течение которого может длительно происходить без выраженных симптомов, но со временем приводит к значительным изменениям в печени и других органах. Это заболевание характеризуется продолжительным инфекционным процессом, который вызывает воспаление, некроз и последующую регенерацию гепатоцитов, что может привести к развитию гепатоцеллюлярной карциномы и других серьезных осложнений.

Основные аспекты хронического вирусного гепатита С:

1. Некротически-воспалительные изменения в печени:
   • в результате инфекции HCV печень постепенно подвергается разрушительным изменениям, включая воспаление и некроз, что приводит к замещению нормальной печеночной ткани рубцовой (фиброз) и в дальнейшем может привести к циррозу.
2. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы:
   • хроническая инфекция HCV значительно повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно на фоне длительного воспаления и цирроза печени.
3. Внепеченочные проявления:
   • HCV также может вызывать ряд внепеченочных проявлений, обусловленных иммунологическими механизмами. Одним из наиболее частых является смешанная криоглобулинемия II и III типов, которая приводит к иммунным комплексам в крови и может вызывать воспаление в сосудах, поражения кожи, почек и других органов.

Клиническая картина

Хронический HCV представляет собой заболевание, характеризующееся медленно прогрессирующим поражением печени, которое может привести к серьезным осложнениям, таким как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома, особенно при определенных условиях. Рассмотрим подробнее клиническую картину и типичное течение этого заболевания.

Клиническая картина хронического гепатита С

1. Симптомы и признаки:
   • клиническая картина хронического HCV может напоминать ту, что отмечается при хроническом гепатите В, включая усталость, слабость и боль в правом подреберье;
   • у значительного числа пациентов (около 70%) могут отмечать внепеченочные проявления, включая симптомы, связанные с иммунологическими нарушениями, такими как смешанная криоглобулинемия, которая может проявляться сосудистым васкулитом, поражением кожи и почек.
2. Прогрессирование заболевания:
   • хронический HCV является прогрессирующим заболеванием. Без адекватного лечения у 5–20% пациентов разовьется цирроз печени в течение 20–30 лет. Особенно быстро прогрессирование к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме происходит у пациентов, инфицированных генотипом 3 HCV;
   • повышенная активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) у пациентов связана с более высокой динамикой фиброза и цирроза, что отмечается у около 40% всех инфицированных.
3. Спонтанная элиминация вируса:
   • спонтанная элиминация HCV фиксируется крайне редко, у ≈0,02% больных в год, что подчеркивает необходимость в медицинском вмешательстве для контроля инфекции.

Диагностика

Вспомогательные исследования

Идентификация этиологического фактора при HCV включает серологические и молекулярные исследования, которые имеют решающее значение для подтверждения диагноза и выбора подходящего лечения.

Основные аспекты диагностики вирусного гепатита С:

1. Серологические исследования:
   • стандартным методом скрининга на HCV является определение антител к HCV (анти-HCV). Эти тесты помогают выявить лиц, которые когда-либо контактировали с вирусом, независимо от того, осталась ли инфекция активной.
2. Молекулярные исследования:
   • для подтверждения активной инфекции и оценки вирусной нагрузки проводят тестирование на РНК HCV. Этот тест важен для оценки степени активности вируса и эффективности лечения;
   • в некоторых случаях, например у пациентов с гуморальным иммунодефицитом или на программном гемодиализе, антитела анти-HCV могут отсутствовать, поэтому определение РНК HCV следует выполнить еще на этапе начальной диагностики.
3. Определение генотипа HCV:
   • хотя наличие пангенотипных препаратов делает определение генотипа HCV менее критичным для выбора терапии, знание генотипа может предоставить прогностическую информацию и необходимо при рассмотрении генотипспецифической терапии;
   • для генотипа 1 дополнительно может определяться субгенотип (GT1a или GT1b), что также помогает в принятии решений о лечении, особенно в сложных клинических ситуациях.

В процессе контроля хронического HCV важную роль играют разнообразные лабораторные и инструментальные методы исследования, с помощью которых можно оценить степень поражения печени и принять решение о начале лечения или коррекции терапевтических мероприятий.

Основные аспекты диагностики

1. Лабораторные исследования:

• активность АлАТ: при хроническом HCV у около 30% пациентов уровень АлАТ может оставаться в пределах нормы, а у других отмечается лишь периодическое повышение, что может указывать на синусоидальное (волнообразное) течение болезни.

2. Неинвазивная оценка фиброза печени:

• эластография: этот метод позволяет оценить жесткость печеночной ткани, коррелирующую со степенью фиброза. Эластография рекомендуется всем пациентам как на этапе подбора лечения, так и для регулярного мониторинга хода заболевания.

3. Морфологическое обследование печени:

• биопсия печени: необходима для точной диагностики в случаях, когда существует подозрение на сосуществование других заболеваний печени, при несоответствии результатов неинвазивных исследований клиническому состоянию пациента, или при неоднозначности результатов неинвазивных методов;
• морфологические изменения: в ходе биопсии могут быть выявлены макровезикулярный стеатоз, воспалительный инфильтрат в портальных пространствах и интралобулярная воспалительная реакция. Также возможно наличие ступенчатого некроза, который указывает на некроз гепатоцитов в предельной пластинке;
• экспрессия HCV белков: наличие антигенных HCV белков в гепатоцитах может подтверждать этиологию заболевания, хотя этот анализ не проводится рутинно.

Диагностические критерии

При диагностике хронического HCV требуется точное подтверждение наличия вируса в организме на протяжении длительного времени. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) устанавливает следующие критерии для диагностики этого состояния.

Диагностические критерии для хронического гепатита С:

1. Наличие антител к HCV (анти-HCV):
   • выявление антител к HCV в плазме крови указывает на то, что человек когда-либо контактировал с вирусом. Антитела могут быть определены через несколько недель после заражения и оставаться в крови даже после излечения от вируса или при переходе инфекции в хроническую форму.
2. Выявление РНК HCV:
   • наличие РНК HCV в плазме крови подтверждает активное размножение вируса в организме и является ключевым показателем текущей инфекции. Этот тест позволяет не только подтвердить диагноз, но и оценить вирусную нагрузку, что важно для планирования лечения.
3. Сердцевинный антиген HCV (HCVcAg):
   • Определение HCVcAg является альтернативным методом для выявления вируса в плазме крови. Этот тест можно использовать в качестве более доступной альтернативы определению РНК HCV, особенно в регионах с ограниченным доступом к высокотехнологичным молекулярным исследованиям.

Критерий хроничности:

• для диагностики хронического HCV необходимо выявление антител HCV и/или РНК HCV (или HCVcAg) в крови более чем через 6 мес после предполагаемого момента инфицирования.

Эти критерии играют важную роль в диагностике и контроле хронического HCV, позволяя врачам точно определить статус инфекции и принять соответствующие меры для ее контроля и лечения.

Лечение

Общие принципы

Общие рекомендации по контролю и поддержке здоровья пациентов с хроническими заболеваниями печени, такими как гепатит, предполагают комплексный подход, направленный на снижение риска осложнений и улучшение качества жизни. Вот несколько ключевых аспектов, которые важно учитывать:

1. Отказ от алкоголя: алкоголь может значительно усиливать повреждение печени и ускорять прогрессирование заболеваний, таких как цирроз. Отказ от алкоголя критически важен для замедления этого процесса.
2. Прекращение курения: курение не только вредит общему здоровью, но и усиливает фиброзирование печени, повышая риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Прекращение курения является важным шагом в предотвращении развития этих осложнений.
3. Вакцинация: защита от других вирусных гепатитов для пациентов, подверженных риску заражения вирусными гепатитами А и В, рекомендуется вакцинация против HAV и HBV для предотвращения дополнительного ухудшения состояния печени.
4. Контроль массы тела: метаболическое здоровье. У пациентов с избыточной массой тела или ожирением важно разработать программу по уменьшению массы тела. Это способствует снижению риска развития метаболического синдрома, который может усугубить состояние печени.
5. Профессиональная и рекреационная деятельность: пациенты могут продолжать свою профессиональную деятельность и заниматься спортом при условии, что при этих занятиях не требуется чрезмерная физическая нагрузка. Это способствует поддержанию хорошего физического и психологического состояния.

Антивирусная терапия

Антивирусное лечение HCV становится критически важным из-за его часто бессимптомного характера на ранних стадиях и сложностей с точным определением времени инфицирования. Наличие доступных и эффективных препаратов позволяет начинать лечение без привязки к конкретному временному порогу после заражения. Диагностика хронической HCV-инфекции уже не играет решающей роли в определении необходимости начала терапии.

Цель терапии состоит в полной элиминации HCV, что помогает снизить риск развития серьезных осложнений, таких как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома, а также смертность.

Лечение рекомендуется всем пациентам, зараженным HCV, без учета длительности инфекции или стадии фиброза. Исключения составляют лишь пациенты с терминальной стадией печеночной недостаточности, которым лечение может быть предложено после трансплантации печени, и те, кто имеет очень короткий прогноз ожидаемой продолжительности жизни.

Лекарственные средства

Антивирусные препараты с прямым действием являются основой современной терапии HCV. Большинство из них применяется в комбинациях, таких как глекапревир/пибрентасвир, софосбувир/ велпатасвир/воксилапревир, софосбувир/велпатасвир, софосбувир/ледипасвир и элбасвир/гразопревир, достигая более 97% эффективности в уничтожении вируса. Дополнительно рибавирин применяется сочетанно с другими лекарственными средствами для усиления эффекта.

Особое внимание следует уделить мерам предосторожности из-за высокого риска эмбриотоксических и тератогенных последствий приема рибавирина. Необходимо обеспечить эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 мес после его завершения у женщин, а у мужчин — в течение 7 мес после приема последней дозы препарата. Это поможет предотвратить возможные риски для развития плода.

Современное лечение HCV включает применение комбинированных режимов, состоящих из 2–4 ингибиторов, таких как ингибиторы протеазы, ингибиторы полимеразы и ингибиторы белка NS5B, часто с добавлением рибавирина. Важно применять пангенотипическую терапию, поскольку монотерапия может привести к развитию резистентных вирусных штаммов, что делает лечение менее эффективным.

Выбор конкретной схемы и продолжительности лечения зависит от нескольких ключевых факторов:

1. Риск взаимодействия прямых антивирусных препаратов с другими лекарственными средствами, которые принимает пациент.
2. Наличие истории предыдущего лечения, которое не привело к длительному вирусологическому ответу, что характеризуется отсутствием РНК HCV в плазме крови после 12 нед с момента окончания терапии при использовании метода выявления с чувствительностью до 15 МЕ/мл.
3. Степень поражения печени, оцениваемая по шкале Чайлда — Пью, особенно на В и С.
4. Существенные нарушения функции почек, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляет менее 30 мл/мин/1,73 м².

Эти параметры помогают врачам разработать индивидуализированный план лечения, направленный на максимальную эффективность и минимизацию возможных рисков.

Эффективность лечения HCV оценивается по ключевым критериям: отсутствие РНК HCV и сердцевинного антигена HCV (HCVcAg) в крови пациента спустя 12 нед после окончания курса терапии. Эти показатели служат подтверждением успешного удаления вируса из организма.

Что касается потенциальных взаимодействий между лекарственными средствами, важно принимать во внимание совместимость препаратов. Для проверки взаимодействий можно использовать ресурс, который рекомендован Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL). Этот онлайн-инструмент предоставляет ценную информацию о возможных фармакологических конфликтах, что помогает в оптимизации и безопасности антивирусной терапии.

Мониторинг

Мониторинг переносимости антивирусной терапии играет важную роль в успешном лечении хронического HCV. Особое внимание следует уделять контролю за токсичностью прямодействующих антивирусных препаратов. В случае возникновения серьезных побочных эффектов от применения этих лекарственных средств необходимо немедленно прекратить их прием, поскольку коррекция дозы в таких случаях не предусмотрена.

Что касается рибавирина, важно регулярно контролировать уровень эритроцитов и гемоглобина в плазме крови. Эта проверка должна проводиться через 1 нед после начала приема препарата, а затем каждые 4 нед. При выявлении снижения уровня гемоглобина рекомендуется снижение дозы рибавирина. В случаях тяжелой гемолитической анемии, которая диагностируется менее чем у 2% пациентов, лечение следует прекратить. Эти меры предосторожности помогают минимизировать риски и улучшить исходы лечения для пациентов.

Осложнения

Цирроз печени представляет серьезное осложнение хронического HCV и может развиваться с различной скоростью в зависимости от степени заболевания. В течение 10 лет после установления диагноза цирроз возникает у 10% пациентов с легкой формой заболевания, у 44% с умеренной формой и у всех пациентов (100%) с тяжелой формой, характеризующейся мостовидным фиброзом.

Ряд факторов может ускорить прогрессирование заболевания к циррозу. К ним относятся употребление алкоголя, мужской пол, возраст старше 40 лет, избыточная масса тела или ожирение, курение, повышенные уровни железа в организме, жировая дистрофия печени, инфицирование третьим генотипом вируса, сахарный диабет, наличие одновременного инфицирования вирусами гепатита В (HBV) или ВИЧ, а также инфицирование, связанное с переливанием крови. В случаях, когда цирроз приводит к печеночной недостаточности, может потребоваться трансплантация печени как мера для спасения жизни пациента. Эти аспекты требуют внимательного контроля и наблюдения в процессе лечения HCV.

Инфекция HCV может вызывать разнообразные внепеченочные иммунологические проявления, затрагивающие различные органы и системы организма:

1. Почечные проявления: включают мембранозно-пролиферативный или мембранозный гломерулонефрит, который может проявляться от бессимптомной гематурии и протеинурии до развития нефротического синдрома и хронического почечного заболевания.
2. Кожные проявления: охватывают такие состояния, как пальпируемая пурпура, связанная с васкулитом мелких сосудов кожи, плоский лишай, поздняя кожная порфирия и псориаз, который может усугубляться при лечении интерфероном.
3. Гематологические и иммунологические проявления: включают тромбоцитопеническую пурпуру.
4. Неврологические проявления: чаще всего диагностируются периферическая нейропатия, обычно сенсорная, и васкулит головного мозга.
5. Ревматологические симптомы: могут проявляться в виде артрита, напоминающего ревматоидный артрит (РА), симметричного полиартрита малых суставов, моно- или олигоартрита больших суставов, синдрома Шегрена, антифосфолипидного синдрома и системной красной волчанки.

Кроме того, у лиц с хронической HCV-инфекцией повышен риск развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт, инфаркт миокарда и внезапная смерть, а также депрессии. Эти аспекты подчеркивают важность комплексного подхода к диагностике и лечению инфицированных HCV.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) представляет собой серьезное осложнение хронического HCV, развивающееся у около 3–5% пациентов в течение 20 лет после диагностики. Риск развития ГЦК резко повышается у пациентов с циррозом печени, хотя редко возникает у лиц без значительного фиброза печени. Однако эффективная антивирусная терапия может значительно снизить этот риск, примерно до 1%.

Среди других факторов, повышающих риск развития ГЦК, стоит выделить возраст старше 60 лет, повышенные уровни альфа-фетопротеина (АФП) в плазме крови и сниженное количество тромбоцитов. При диагностировании ГЦК у пациентов с хронической HCV-инфекцией, ожидающих трансплантации печени, продолжение лечения HCV является допустимым и рекомендуется.

Для пациентов с ГЦК, которые подходят для других методов лечения рака, включая резекцию или абляцию, антивирусное лечение должно быть возобновлено после завершения основного лечения рака. Это обеспечивает комплексный подход к лечению, направленный на максимизацию шансов на успешное выздоровление и минимизацию рисков рецидива как рака, так и вирусной инфекции.

Особенные случаи

Период беременности и кормления грудью

Хроническая инфекция HCV не является препятствием для беременности и рекомендуется, чтобы каждая беременная прошла обследование на наличие антител HCV. Риск вертикальной передачи вируса от матери к ребенку составляет около 3–5%, при чем вероятность передачи в основном связана с уровнем РНК HCV в крови матери. В период беременности применение антивирусных препаратов против HCV обычно не рекомендуется, так как нет четких клинических указаний для их применения. Тем не менее некоторые лекарственные средства, такие как омбитасвир, паритапревир, дазабувир и софосбувир, относятся к группе B по классификации Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA), что указывает на относительную безопасность их применения в период беременности.

Способ родов (естественные или кесарево сечение) не влияет на риск инфицирования ребенка, однако рекомендуется избегать процедур, таких как эпизиотомия, которые могут повысить вероятность контакта с кровью матери.

В возрасте 18 мес ребенку рекомендуется провести двукратное тестирование на антитела к HCV, чтобы убедиться в отсутствии у него вируса.

Что касается кормления грудью, женщины с HCV могут кормить грудью, если у них нет кровоточащих ран на сосках. При наличии таких ран следует временно прекратить кормление грудью, чтобы исключить риск передачи вируса через кровь.

Прогноз

Прогноз для пациентов, проходящих безинтерфероновую терапию по поводу HCV, в целом положительный. Большинство больных (более 95%) достигают длительного вирусологического ответа (SVR), что свидетельствует об успешном исчезновении вируса из плазмы крови. В некоторых подгруппах пациентов этот показатель может достигать 100%. Также отмечается низкая доля рецидивов — у 99% пациентов вирус не возвращается. Однако риск реинфекции составляет 1–8% в год, особенно среди людей, использующих внутривенные наркотики, и мужчин, имеющих сексуальные контакты с мужчинами.

После достижения SVR важно продолжать регулярное медицинское наблюдение, особенно для пациентов с запущенным заболеванием печени (стадии F3–F4). Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование брюшной полости каждые 6 мес, а также следить за состоянием пациентов с другими заболеваниями печени или наличием факторов риска, таких как употребление алкоголя, избыточная масса тела или ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет.

Для нелеченных пациентов с компенсированным циррозом печени риски ухудшения состояния остаются высокими. Риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода составляет около 2,5% через 5 лет и 5% — через 10 лет. Риск декомпенсации (развитие асцита) составляет 7% через 5 лет и 20% — через 10 лет. Также существует риск развития энцефалопатии в течение 10 лет, который оценивается в 2,5%.

У около 30% пациентов с компенсированным циррозом в течение 10 лет развивается терминальная печеночная недостаточность. Летальность среди таких пациентов составляет 20% в течение 10 лет и возрастает до 50% в течение 5 лет после начала явной печеночной недостаточности, подчеркивая важность своевременной диагностики и лечения.