Винница
Нозологический справочник врача

Гранулематозный полиангиит

Содержание

Определение, этиология, патогенез

Некротическое гранулематозное воспаление обычно выявляют как на верхних, так и нижних дыхательных путях, при заболевании также фиксируют некротический васкулит, который преимущественно поражает сосуды мелкого и среднего калибра, включая капилляры, венулы, артериолы, артерии и вены. Часто при этом состоянии диагностируют некротический гломерулонефрит, васкулит сосудов глаза и воспаление легочных капилляров, и, как результат, происходит альвеолярное кровотечение. Также диагностируют как гранулематозное, так и негранулематозное воспаление вне сосудистой системы. Заболевание может проявляться в ограниченной форме, когда поражаются только верхние или нижние дыхательные пути или глаза, без признаков системного васкулита. Однако если клинические и патологические изменения сходны с таковыми проявлениями в дыхательных путях у пациентов с гранулематозным полиангиитом (Вегенера) и подтверждены анализом крови на антитела к цитоплазме нейтрофилов (anti-neutrophilic antibodies — ANCA), такие случаи следует относить к этому же заболеванию.

Клиническая картина

Симптоматика заболевания многообразна, к ней относятся следующие нарушения:

  1. Поражение верхних дыхательных путей: отмечают ограничение проходимости носовых ходов, возможны язвы на слизистой оболочке, включая ротовую полость, которые могут быть безболезненными. Также могут фиксироваться массивные гнойные или гнойно-кровянистые выделения, кровотечение, перфорация носовой перегородки и разрушение костей. Часто отмечаются хроническая охриплость и симптомы, связанные с непроходимостью верхних дыхательных путей из-за сужения подсвязочного отдела гортани, что у 80% пациентов является необратимым процессом вследствие рубцевания.
  2. Тяжелая форма среднего отита, результатом которого иногда бывает потеря слуха. Это также другой распространенный симптом.
  3. Легочные изменения: выявляют у около 90% больных, причем у 1/3 из них болезнь имеет бессимптомное течение. К симптомам относятся кашель и кровохарканье, особенно при диффузном альвеолярном кровотечении, одышка и плевральная боль.
  4. Поражение почек проявляется гломерулонефритом у более чем 70% пациентов. Часто это состояние бессимптомное, с изменениями, определяемыми главным образом в осадке мочи. Иногда отмечают изолированное поражение почек, а сочетание поражения легких и почек приводит к формированию легочно-почечного синдрома.
  5. Поражение глаз выявляют у менее 50% пациентов, к нему относятся эписклерит, склерит, конъюнктивит, увеит, воспаление слезного канальца, а также более редкие состояния, такие как псевдоопухоль орбиты, вызывающая экзофтальм и диплопию, неврит зрительного нерва и васкулит сосудов глаза, что может привести к необратимому ухудшению зрения.
  6. Кожные изменения диагностируются у 40–60% больных, чаще всего это полиморфная эритема, реже — папулы, после которых образуются язвы, особенно на конечностях, и подкожные узелки. В отдельных случаях может развиться некроз кожи.
  7. Поражение опорно-двигательного аппарата часто проявляется болью в мышцах и суставах, диагностируется у более 50% пациентов. Иногда возможны другие симптомы артрита, которые могут быть симметричными, но обычно не сопровождаются эрозиями или деформациями.
  8. Поражение нервной системы фиксируется у около 20% пациентов на поздних стадиях болезни. Наиболее часто диагностируется мультифокальная мононейропатия, хотя иногда могут возникать симметричная периферическая полинейропатия, а также спорадические случаи поражения центральной нервной системы.
  9. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется болью в животе, диареей и кровотечениями из язв, в этих случаях необходимы внимательный мониторинг и адекватное лечение для предотвращения серьезных осложнений.
  10. Поражение мочеполовой системы также может сопровождаться кровотечениями из язв, поэтому тоже требуются специализированная диагностика и лечение.
  11. Поражение сердечно-сосудистой системы фиксируется у менее чем 10% пациентов, к нему может относиться экссудативный перикардит. К более редким случаям относятся стенокардия, эндокардит и миокардит, в каждом случае необходимы специфические терапевтические подходы.

Типичное течение заболевания может начинаться с общих проявлений, таких как лихорадка неопределенного происхождения, которая фиксируется у около 50% пациентов. К симптомам часто относятся нарушения со стороны верхних дыхательных путей (70% пациентов), поражения легких (45% пациентов) и почек (у менее 20% пациентов). Течение болезни может варьировать от медленного и относительно легкого, часто без поражения почек, до быстро прогрессирующего, сопровождающегося серьезными, угрожающими жизни изменениями во многих органах. Поэтому при таком разнообразии симптомов и проявлений заболевания требуется индивидуальный подход к диагностике и лечению, которые будут адаптированы к конкретным нуждам каждого пациента.

Диагностика

Вспомогательные исследования

В рамках вспомогательных исследований для диагностики заболевания используются следующие методы:

  1. Лабораторные исследования: часто фиксируются повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), уровня С-реактивного белка (СРБ), наличие нормоцитарной анемии и лейкоцитоза, иногда превышающего 20000/мкл, тромбоцитоза и признаков гломерулонефрита. В плазме крови у 80–90% пациентов определяют антитела PR3-ANCA.
  2. Визуализационная диагностика: при проведении рентгена и компьютерной томографии можно зафиксировать хронический риносинусит, который часто сопровождается деструкцией костей. В легких типично наличие диффузных инфильтратов, которые могут менять свою локализацию или исчезать, а также узелков с распадом и интерстициальных изменений, видимых как линейные тени.
  3. Функциональные исследования легких: при этих исследованиях возможно выявить нарушения проходимости воздуха (обструкцию), иногда рестрикцию и изменения фактора переноса легких для углекислого газа (Transfer Factor of the Lung for Carbon Monoxide — TLCO), этот показатель может быть снижен, за исключением случаев альвеолярного кровотечения, при котором TLCO может быть повышенным.
  4. Гистологические исследования: определяется гранулематозное воспаление и некроз в стенках сосудов, а также других воспалительных изменений. Установление диагноза исключительно на основе гистопатологической картины может быть затруднено; наиболее информативной является биопсия почек, легких (трансторакальная биопсия), кожи или мышц.

С помощью этих методов исследования врачи могут комплексно оценить состояние пациента и уточнить диагноз, особенно в сложных и неоднозначных случаях.

Диагностические критерии

Диагностические критерии для этого заболевания включают следующие компоненты:

  1. Типичная гистопатологическая картина: диагностика обычно основывается на результатах биопсии пораженного органа, предпочтительно верхних дыхательных путей или почек, где выявляются характерные патологические изменения.
  2. Характерные клинические изменения: наличие патологических проявлений в легких, таких как диффузные инфильтраты или интерстициальные изменения, а также изменения в осадке мочи, указывающие на поражение почек, например признаки гломерулонефрита.
  3. Наличие антител ANCA: чаще всего определяют антитела PR3-ANCA, которые являются важным маркером в диагностике заболевания. В случаях ограниченной формы болезни ANCA могут отсутствовать, и тогда затрудняется диагностика, но такие случаи составляют лишь незначительный процент.

С помощью этих критериев врач имеет возможность точно определить наличие заболевания и, что очень важно, его форму, что необходимо для выбора адекватной стратегии лечения и управления состоянием пациента.

Дифференциальная диагностика

В рамках дифференциальной диагностики важно рассмотреть различные причины, которые могут вызвать схожие клинические проявления:

  1. Другие причины легочно-почечного синдрома:
  2. Другие (кроме васкулитов) причины диффузного альвеолярного кровотечения: нарушение свертываемости крови, сердечная недостаточность или токсическое воздействие на легкие.
  3. Узелковый полиартериит: это форма васкулита, поражающая преимущественно средние и мелкие артерии, обычно не затрагивает легкие.
  4. Идиопатический гломерулонефрит с полумесяцами без иммунных депозитов: характеризуется быстрым прогрессированием и тяжелым поражением почек без наличия иммунных комплексов.

При этих диагнозах необходимо всестороннее обследование, включая лабораторные тесты, визуализационные и гистологические методы для подтверждения диагноза и выбора адекватной терапии.

Лечение

При лечении заболеваний с острой фазой обычно принято делить терапию на два основных этапа:

  1. Индукция ремиссии: в этой фазе основная цель — быстро снизить активность заболевания и достичь состояния ремиссии. К методам лечения могут относиться применение сильных противовоспалительных и иммуносупрессивных лекарственных средств, таких как кортикостероиды, цитостатики или биологические препараты, в зависимости от типа и тяжести заболевания. Лечение подбирается индивидуально и может быть интенсивным, чтобы быстро контролировать симптомы.
  2. Поддерживающая терапия: после достижения ремиссии важно поддерживать состояние пациента и предотвратить рецидивы. Поддерживающее лечение обычно предполагает снижение дозы противовоспалительных или иммуносупрессивных препаратов. Важность этой фазы состоит в том, чтобы длительно сохранять достигнутый результат и минимизировать побочные эффекты, а также повысить качество жизни пациента.

Выбор метода лечения на каждом этапе зависит от многих факторов, включая клиническую картину, выраженность интенсивности симптомов, наличие осложнений и индивидуальные особенности пациента. Поэтому тщательный мониторинг и постоянная оценка состояния пациента имеют решающее значение для успешного управления заболеванием.

В рамках лечения острой фазы заболевания, целью которого является индукция ремиссии, применяются следующие лекарственные средства и методы:

  1. Циклофосфамид: применяется внутривенно, доза составляет 15 мг/кг массы тела (но не более 1200 мг/сут). Первые 3 курса проводятся каждые 2 нед, за ними следуют еще 3–6 курсов с интервалом в 3 нед, общей продолжительностью 3–6 мес. Как альтернатива возможен пероральный прием 2 мг/кг/сут (до 200 мг/сут), но предпочтение отдается внутривенному введению из-за более низкой токсичности препарата и общей кумулятивной дозы. У больных с почечной недостаточностью и пациентов пожилого возраста доза должна быть снижена. Также рекомендуется профилактика инфекции Pneumocystis jiroveci, поэтому в таких случаях назначают котримоксазол.
  2. Ритуксимаб: доза 375 мг/м2 1 р/нед в течение 4 нед, или двукратное введение по 1 г с интервалом в 2 нед. Ритуксимаб может быть предпочтительным вариантом при высоком риске инфекций и у молодых пациентов, планирующих рождение детей. Особенно эффективен при рецидивах заболевания и у пациентов с PR-3 ANCA.
  3. Глюкокортикоиды (ГК): преднизон в дозе 1 мг/кг/сут перорально или внутривенно (до максимума 60 мг), с постепенным снижением дозы до целевой (7,5–10 мг/сут) в течение 3–5 мес терапии. В тяжелых случаях в первые 2–3 дня могут применять метилпреднизолон внутривенно в пульс-терапии (500–1000 мг/сут).
  4. Плазмаферез: применяется в тяжелых случаях, особенно при быстро прогрессирующем гломерулонефрите и/или при угрожающем жизни альвеолярном кровотечении.

Эти методы терапии врач подбирает с учетом индивидуальной клинической картины и интенсивности заболевания, чтобы обеспечить наиболее эффективное управление острой фазой и способствовать скорейшему достижению ремиссии.

Для пациентов, у которых не отмечается угрозы органной недостаточности и отсутствуют серьезные поражения, такие как нарушение функции почек, поражение мозговых оболочек, сердца, кишечника, глазных орбит, мультифокальная нейропатия, альвеолярное кровотечение, а также деструкция хрящевой или костной ткани, лечение может быть адаптировано. В таких случаях вместо стандартной индукции ремиссии с применением циклофосфамида или ритуксимаба предлагается более щадящий подход:

  1. Метотрексат: первоначально применяется перорально в дозе обычно 15 мг/нед в комбинации с глюкокортикоидами (ГК). Доза ГК может быть как указана ранее, так и ниже, в зависимости от степени активности заболевания и общего состояния пациента. Постепенно, в течение 1–2 мес, дозу метотрексата можно повысить до 25–30 мг/нед, что позволяет контролировать заболевание и минимизировать риск возможных побочных эффектов.
  2. Микофенолата мофетил: альтернативный вариант, препарат назначают в дозе до 3 г/сут. Этот препарат также применяют для поддержания ремиссии и его часто выбирают из-за его иммуносупрессивных свойств при менее выраженной клинической картине.

Эти подходы позволяют индивидуально подходить к лечению пациентов с менее агрессивной формой заболевания, снижая при этом риски и побочные эффекты, связанные с более интенсивными методами лечения.

В случаях резистентности к стандартной терапии, когда при лечении не достигают уменьшения выраженности симптомов после 4 нед лечения, или улучшение составляет менее 50% по шкалам активности заболевания, таким как BVASv3 или BVAS/WG через 6 нед терапии, а также при наличии хронически активного заболевания после 12 нед лечения, принимаются дополнительные меры:

  • переход на альтернативное лечение: если применение циклофосфамида не приводит к ремиссии, следующим шагом может быть применение ритуксимаба. В случаях, когда первоначальная терапия ритуксимабом не является успешной, рекомендуется перейти на циклофосфамид;
  • введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ): для случаев, когда при традиционной терапии не уменьшается выраженность болезни, может быть рассмотрено применение ВВИГ. Рекомендуемая доза этих препаратов 2 г/кг массы тела, распределенная на 5 дней. Применение ВВИГ может оказаться эффективным в управлении тяжелыми случаями и при резистентности к другим видам лечения.

При рассмотрении этих стратегии возможно гибко подходить к лечению, адаптируя терапевтические подходы в зависимости от ответа пациента на первоначальную терапию и активности заболевания.

В случае рецидива заболевания подходы к лечению различаются в зависимости от тяжести состояния пациента:

  • рецидив заболевания:
    • тяжелый рецидив с угрозой для жизни или развития органной недостаточности. Подход к лечению аналогичен индукционной терапии, используемой при первой манифестации заболевания: применение высоких доз циклофосфамида или ритуксимаба в комбинации с ГК для быстрого снижения активности болезни и минимизации угрозы для жизненно важных органов;
    • доброкачественное течение рецидива без угрозы для жизни или развития органной недостаточности: в таких случаях, кроме повышения дозы ГК, обычно проводится модификация иммуносупрессивной терапии — добавление или замена иммуносупрессивных лекарственных средств с целью оптимизации управления заболеванием и снижения риска дальнейших осложнений;
  • терминальная почечная недостаточность:
    • когда заболевание приводит к терминальной стадии почечной недостаточности, начинается почечно-заместительная терапия. Применяют методы, такие как гемодиализ или перитонеальный диализ, с помощью которых возможно поддерживать жизненно важные функции, когда почки больше не способны эффективно фильтровать кровь и удалять отходы жизнедеятельности из человеческого организма.

Использование этих стратегий лечения ориентировано на максимально эффективное управление активностью заболевания и поддержание качества жизни пациента, а также на предотвращение дальнейших осложнений.

Поддерживающее лечение необходимо после достижения клинической ремиссии, особенно у пациентов, у которых продолжают определять антитела ANCA PR-3. Этот этап терапии важен для предотвращения рецидивов и может продолжаться в течение 2 лет, а иногда больше, хотя оптимальный период поддержания терапии до сих пор точно не установлен. Рекомендуемые подходы включают следующее:

  1. Ритуксимаб: применяется в дозе 1 г каждые 4–6 мес. Этот метод считается высокоэффективным в случаях предотвращения рецидивов заболевания.
  2. Иммуносупрессивные средства:
    • азатиоприн: доза с 2 мг/кг/сут;
    • метотрексат: может применяться в дозе 25-30 мг/нед;
    • микофенолата мофетил: применяется в дозе 2 г/сут;
    • лефлуномид: хотя считается, что препарат эффективен в дозе 20 мг/сут, он менее безопасен по сравнению с метотрексатом.

При применении этих препаратов возможна их комбинация с ГК в низкой дозе (5–7,5 мг/сут), что способствует поддержанию состояния ремиссии и минимизации возможных побочных эффектов.

Дополнительные меры:

  • длительное применение котримоксазола также может рассматриваться как способ снизить риск рецидива заболевания;
  • для пациентов с поражением носа и колонизацией S. aureus может быть рекомендована местная терапия антибиотиками, например мупироцином, для снижения риска развития инфекций.

Использование этих подходов к терапии индивидуализирует лечение в зависимости от конкретных потребностей пациента и обеспечивает долгосрочную поддержку при управлении хроническими заболеваниями.

Прогноз

Применение циклофосфамида сочетанно с ГК демонстрирует высокую эффективность, при этом достижение ремиссии отмечают у более 90% пациентов. Согласно статистическим данным, 8-летняя выживаемость таких пациентов превышает 80%. Однако следует отметить, что рецидивы заболевания нередко возникают в первый год после завершения иммуносупрессивной терапии, и у около 1/2 больных они развиваются в течение 5 лет.

Одним из значимых факторов риска развития рецидива является персистирующий или повышающийся титр ANCA. Это указывает на продолжающуюся активность аутоиммунного процесса, который может спровоцировать повторное ухудшение состояния.

Основными причинами летальности среди пациентов являются осложнения, связанные с самим заболеванием, такие как почечная или респираторная недостаточность, а также осложнения, вызванные лечением, например присоединение тяжелых инфекционных заболеваний. Это подчеркивает важность тщательного мониторинга и поддержки пациентов на всех этапах терапии, а также необходимость адаптации терапевтических режимов для минимизации возможных рисков и побочных эффектов.

ГлавнаяКорзинаИзбранное