Глиобластома головного мозга (ГГМ), ранее известная как мультиформная ГГМ, теперь известна как ГГМ IDH-дикого типа — это наиболее распространенная первичная злокачественная опухоль головного мозга (ГМ), составляющая 16% всех первичных новообразований ГМ и центральной нервной системы (ЦНС). Глиомы — это первичные новообразования центральной нервной системы (ЦНС), которые формируются из глиальных клеток или их предшественников (Park Y.W. et al., 2023).

В пятом издании Классификации опухолей ЦНС Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (World Health Organization — WHO-Classification of Central Nervous System — CNS-Tumors), опубликованном в 2021 г., ГГМ в соответствии с молекулярным тестированием была переклассифицирована как изоцитратдегидрогеназамутантная ГГМ (isocitrate dehydrogenase — IDH).

Ранее ГГМ включала высокодифференцированные новообразования IDH-дикого типа и мутантные IDH. Термин ГГМ теперь используется исключительно для описания опухолей взрослых IDH-дикого типа. Опухоли с наивысшей степенью мутации IDH были переклассифицированы как астроцитома IDH-мутантная ЦНС 4-й степени. Термин мультиформная ГГМ больше не используется, а термин ГГМ больше не применяется к детским опухолям.

Средний показатель заболеваемости ГГМ составляет 3,2:100 000 населения.

ГГМ диагностируются практически исключительно в ГМ, но они также могут выявляться в стволе ГМ, мозжечке и спинном мозге. Согласно данным Американской ассоциации неврологических медсестер (American Association of Neuroscience Nurses — AANN), 61% всех первичных глиом диагностируются в четырех долях ГМ: лобной (25%), височной (20%), теменной (13%) и затылочной (3%).

В среднем ГГМ диагностируют в возрасте 64 лет, но ГГМ могут выявлять в любом возрасте, включая детский. Заболеваемость немного выше у мужчин, чем у женщин (1,6:1).

Классификация ГГМ

ГГМ могут быть:

• первичные, или de novo, возникающие без известного предшественника;
• вторичные, когда опухоль низкой степени злокачественности со временем трансформируется в ГГМ.

ГГМ IDH-дикого типа представляет собой тип опухоли ГМ в категории диффузных глиом ГМ взрослого типа, имеющий три подтипа:

• гигантоклеточная ГГМ;
• глиосаркома;
• эпителиоидная глиобластома (Park Y.W. et al., 2023).

Причины ГГМ

Единственным общепризнанным причинным фактором, связанным с ГГМ, является воздействие высоких доз ионизирующего излучения. Между облучением и развитием ГГМ может пройти несколько лет или несколько десятилетий.

Согласно результатам исследования, существует низкий риск ГГМ при аллергии и атопических заболеваниях. Нет существенных доказательств связи ГГМ с факторами образа жизни, такими как курение, употребление алкоголя, употребление наркотиков или воздействие N-нитрозосоединений. Использование мобильных телефонов не повышает риска развития ГГМ (Kanderi T. et al., 2024).

Существует повышенный риск развития ГГМ при некоторых определенных генетических заболеваниях, таких как нейрофиброматоз 1 и 2, туберозный склероз, синдром Ли — Фраумени, ретинобластома и синдром Тюрко. Однако у менее 1% пациентов с ГГМ диагностируют известное наследственное заболевание (Davis M.E. et al., 2016).

Симптомы ГГМ

Клиническая картина ГГМ зависит от расположения и размера опухоли на момент установления диагноза. ГГМ обычно проявляется прогрессирующими неврологическими симптомами в течение дней или недель. Из-за неспецифических симптомов, которые могут указывать на инфекционные, воспалительные или другие патологические процессы, врачам необходимо проводить дифференциальную диагностику с ГГМ (Kanderi T. et al., 2024).

Наиболее распространенными симптомами на момент установления диагноза являются головная боль и/или тошнота и рвота при диагностированной большой опухоли ГМ или значительный отек ГМ.

Симптомы, связанные с внутричерепной гипертензией (головная боль, преимущественно утром, при наклонах; светобоязнь, судороги, тошнота и рвота, возбуждение), составляют 30% клинических признаков, за которыми следуют двигательный дефицит (гиподинамия) (20%), уменьшение массы тела (17%), спутанность сознания (15%) и нарушение зрения или речи (13%). Нередко диагностируется эпилепсия (15–20%), при которой эффективна противосудорожная терапия.

Признаки и симптомы глиобластомы могут включать следующее:

• спутанность сознания или снижение функции ГМ (нарушение функции мышления и понимания информации);
• потеря памяти;
• расстройство личности или раздражительность;
• нечеткость зрения, двоение в глазах (диплопия) или потеря периферического зрения;
• нарушение речи;
• нарушение баланса или координации;
• мышечная слабость лица, рук или ног;
• синестезия зеркального прикосновения;
• судороги.

Чаще ГГМ диагностируются в супратенториальном пространстве ГМ (более чем в 85% случаев) и очень редко в стволе ГМ (<5%) и спинном мозге (<5%) или в мозжечке (<3%). До 25% глиобластом диагностируются в лобной доле (Davis M.E. et al., 2016)

Диагностика ГГМ

Типичные характеристики ГГМ при магнитно-резонансной томографии (МРТ):

• диагностируются инфильтративные, гетерогенные интрапаренхиматозные поражения ГМ, из белого вещества ГМ;
• вовлечение в патологический процесс мозолистого тела;
• по краям ГГМ отмечается контрастное усиление как признак нарушения гематоэнцефалического барьера;
• центр поражения гипоинтенсивен на T₁-взвешенных изображениях; поражение окружено отеком ГМ, который выглядит гиперинтенсивным на T₂-взвешенных изображениях;
• по диффузионно-взвешенным изображениям и коэффициентам диффузии врач может оценить информацию о предполагаемой степени злокачественности астроцитарных опухолей.

С помощью перфузионновзвешенной визуализации (рerfusion weighted imaging — PWI) можно диагностировать увеличение кровотока ГМ, соответствующее неоангиогенезу и нарушению гематоэнцефалического барьера.

На магнитно-резонансной спектроскопии при ГГМ диагностируется увеличение соотношений холин/N-ацетиласпартат и холин/креатинин. Магнитно-резонансная спектроскопия необходима для оценки перитуморальной степени инвазии ГГМ, может использоваться в качестве руководства для биопсии ГМ и для мониторинга развития заболевания после лечения ГГМ.

Результаты биопсии ГМ

Диагноз ГГМ легко установить на основании хирургических резекций или образцов биопсии ГМ. ГГМ состоит из плохо дифференцированных, часто плеоморфных опухолевых клеток с преобладающей астроцитарной дифференцировкой. С помощью гистологии можно диагностировать ядерную атипию (ядро имеет аномальный размер, форму или цвет), клеточный плеоморфизм, высокую митотическую активность, сосудистый тромбоз, микрососудистую пролиферацию и некроз.

Дополнительно рекомендованы иммуногистохимические и молекулярные методы диагностики ГГМ (Gilard V. et al., 2021).

Лечение ГГМ

Для разработки плана лечения потребуется многопрофильная команда, включающая хирургов, терапевтов и онкологов-радиологов. Золотой стандарт лечения ГГМ предполагает хирургическую резекцию с последующей адъювантной радиохимиотерапией. Цель хирургии — максимально безопасная резекция ГГМ для сохранения неврологической функции с улучшением выживаемости.

С помощью хирургической резекции ГГМ возможно провести:

• циторедукцию;
• окончательный гистологический диагноз;
• анализ генотипирования опухоли;
• одновременное использование пластин Глиаделя, содержащих кармустин (gliadel wafers containing carmustine).

Часто рекомендуется общая резекция ГГМ вместо супрамаксимальной резекции. Общая резекция по сравнению с супрамаксимальной увеличивает 1-летнюю выживаемость на 60%, выживаемость без прогрессирования через 1 год на 50% и 2-летнюю выживаемость на около 20%. При резекции максимального объема опухоли (более 89%) прогноз более благоприятный.

Имеется значимая связь между степенью резекции и общей выживаемостью у пациентов с ГГМ. С помощью хирургической резекции ГГМ в форме бабочки обеспечивается повышение общей выживаемости до 6 мес по сравнению с одной лишь биопсией. С помощью резекции ГГМ с флуоресцентным наведением облегчается степень резекции. Общую резекцию возможно проводить при краниотомии в сознании.

Виды радиотерапии: лазерная интерстициальная термическая терапия, брахитерапия, гамма-нож, стереотаксическая радиохирургия, радиотерапия ГМ и протонная лучевая терапия.

Во врачебной практике широко используется «протокол Стаппа», который представляет собой назначение лучевой терапии с темозоломидом. Протонная терапия имеет преимущества при выживаемости по сравнению с 3D-конформной радиотерапией, лучевой терапией с модулированной интенсивностью и объемно-модулированной дуговой терапией.

Согласно результатам исследования, в лечении ГГМ рекомендовано использовать поля для лечения опухолей (tumor treating fields treatment). Когда хирургическое вмешательство противопоказано, оправдана стереотаксическая радиохирургия. Брахитерапия также применяется для лечения рецидивирующей ГГМ.

С помощью гипофракционированной лучевой терапии происходит распад опухоли, однако существует повышенный риск радионекроза. Согласно данным Американского общества радиационной онкологии (American Society for Radiation Oncology — ASTRO), гипофракционированная лучевая терапия рекомендована для пожилых пациентов и групп с очаговыми рецидивами.

Цель лучевой терапии — подводить дозу излучения к опухоли и к краю рентгенологически нормальной ткани, чтобы предотвратить рецидив. Доза облучения составляет 50–60 Гр, доставляемая в течение 6 нед фракциями по 2 Гр. Наиболее распространенные методы лучевой терапии включают 3D-конформную лучевую терапию (3D conformal radiation therapy — 3D-CRT) и лучевую терапию с модулированной интенсивностью (intensity-modulated radiation therapy — IMRT).

Согласно результатам исследования, у пациентов, которым были назначены дозы лучевой терапии 50–60 Гр, медиана выживаемости была выше, чем у тех, кто получил более низкие дозы лучевой терапии после операции.

Рекомендации Национальной всеобъемлющей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network — NCCN)

Согласно этим рекомендациям, пациенты делятся на 2 группы — в возрасте 70 лет и старше, и в возрасте младше 70 лет. Каждая группа делится на тех, у кого хорошее и плохое работоспособное состояние, для формирования плана лечения:

• пациентам в возрасте 70 лет и старше с плохим работоспособным состоянием может быть назначена гипофракционированная радиотерапия вместо стандартного 6-недельного курса с одновременной химиотерапией;
• пациентам с недавно диагностированной глиобластомой в возрасте 70 лет или моложе рекомендована терапия темозоломидом и радиотерапией;
• пациентам в возрасте 70 лет и старше с хорошим работоспособным состоянием рекомендуются темозоломид и лучевая терапия, но вместо стандартного курса можно провести курс гипофракционированной лучевой терапии. Таким пациентам рекомендуется 12 циклов адъювантной химиотерапии с гипофракционированной лучевой терапией, а не 6 циклов.

Химиотерапия темозоломидом

Темозоломид назначают перорально ежедневно во время лучевой терапии. Адъювантное лечение начинается через 4 нед после лучевой терапии и проводится в течение 6 циклов, 5 дней ежедневно в 28-дневном цикле.

Побочные эффекты включают лейкопению, тромбоцитопению, гепатотоксичность, тошноту, запор и усталость. Следует регулярно проверять результаты общего анализа крови и приостанавливать терапию, если абсолютное количество нейтрофилов снижается <1500/мкл или тромбоцитов <100 000/мкл.

Всем пациентам, получающим сопутствующую химиолучевую терапию, рекомендована профилактика пневмоцистной пневмонии из-за высокого риска истощения Т-клеток CD4.

В течение 1 мес после завершения лучевой терапии, рекомендовано провести МРТ с контрастом, а затем каждые 2 мес во время адъювантной терапии для оценки состояния заболевания. Дополнительные рекомендации, согласно NCCN, включают проведение МРТ каждые 2–4 мес в течение 2–3 лет и реже после терапии.

Другие терапевтические стратегии включают назначение:

• ингибиторов иммунных контрольных точек. Основные молекулярные мишени —рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR), мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin — mTOR), фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) и митогенактивируемая протеинкиназа (mitogen-activated protein kinase — MEK);
• противораковых вакцин. Вакцины против рака составляют основную долю (51%) терапевтических стратегий;
• онколитической вирусной терапии;
• Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy) (Kanderi T. et al., 2024).

Прогноз ГГМ

ГГМ характеризуется быстрым прогрессированием и имеет медианную выживаемость 14–16 мес после установления диагноза. Молодой возраст, работоспособное состояние человека, мутантный вариант IDH способствуют повышению выживаемости. IDH-дикий тип является более агрессивным фенотипом (Kanderi T. et al., 2024).