Диффузный токсический зоб (ДТЗ), известный также как болезнь Грейвса — Базедова, представляет собой аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Основным аутоантигеном в этом случае выступает рецептор тиреотропного гормона (рТТГ) — белок, расположенный на мембране тиреоцитов. Антитела к этому рецептору активируют фолликулярные клетки щитовидной железы, что приводит к чрезмерной продукции гормонов и развитию гипертиреоза.
Интересно, что те же механизмы, запускающие ответ в тиреоцитах, также активны и в фибробластах глазниц, что вызывает развитие тиреоидной офтальмопатии. Это состояние характеризуется воспалением и отеком тканей глаза, что может приводить к выступанию глазных яблок из орбиты, болезненности и затруднениям в движении глаз. Эти процессы подчеркивают комплексность взаимодействия иммунной системы и эндокринной функции в контексте аутоиммунных заболеваний.
Появление аутоантител к рТТГ (АТ-рТТГ) связано с нарушением иммунного контроля, чьи механизмы до конца не изучены. Эти аутоантитела могут являться причиной иммунного воспаления в различных тканях, включая глазницы и подкожную клетчатку голеней, особенно на фоне избытка тиреоидных гормонов щитовидной железы (ГЩЖ).
В патогенезе ДТЗ значимую роль играет взаимодействие наследственных и внешних факторов, таких как:
Эти факторы подчеркивают многогранность и сложность патогенеза ДТЗ, а также важность комплексного подхода к его изучению и лечению.
Причины нарушения иммунного контроля в контексте ДТЗ остаются не полностью изученными, но известно, что они связаны с взаимодействием наследственных факторов и воздействия окружающей среды. Одним из ключевых аспектов является интенсивный запуск тиреоидных антигенов Т-лимфоцитами, который увеличивается при наличии антигена HLA-DR3. Кроме того, ослабленное торможение активации Т-лимфоцитов белком CTLA-4 приводит к усилению патологической иммунной реакции, что может являться причиной развития ДТЗ.
На следующем этапе иммунного ответа активированные Т-лимфоциты стимулируют В-лимфоциты к трансформации в плазматические клетки, которые начинают продуцировать АТ-рТТГ. Это может привести к формированию лимфатических фолликулов прямо в тканях щитовидной железы, в которых типично отмечается лимфоцитарная инфильтрация. Применение радиоактивного йода (131I) для лечения ДТЗ не только устраняет патологически измененные ткани железы, но и уничтожает клетки, продуцирующие антитела. Также стоит отметить, что избыток тиреоидных ГЩЖ может дополнительно увеличивать выраженность этих иммунных нарушений, приводя к прогрессированию заболевания.
В случае наличия ДТЗ гипертиреоз развивается вследствие воздействия аутоантител АТ-рТТГ на рТТГ, которые расположены на клеточной мембране тиреоцитов. Это соединение вызывает их чрезмерную и неконтролируемую активацию. В результате тиреоциты начинают активно вырабатывать тиреоидные гормоны, что и приводит к симптомам гипертиреоза. Эта повышенная активность может также стимулировать рост и повышение васкуляризации самой щитовидной железы, что обычно проявляется как увеличение ее размера.
Из-за повышенных уровней тиреоидных ГЩЗ в плазме крови гипофиз реагирует снижением секреции тиреотропного гормона (ТТГ), что является обратной связью, призванной стабилизировать уровень гормонов. Однако из-за аутоиммунной атаки этот механизм не срабатывает должным образом, и секреция гормонов остается на высоком уровне, поддерживая состояние гипертиреоза.
Тиреоидная офтальмопатия, связанная с ДТЗ, вызывается активацией иммунного ответа на рТТГ, который находится на фибробластах в глазницах. Этот процесс также включает в себя взаимодействие с рецептором IGF-1, что стимулирует сигнальные пути в клетках. Важную роль в развитии офтальмопатии играют цитокины, высвобождаемые T-хелперами 1-го типа (Th1). Эти цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез гидрофильных гликозаминогликанов, в том числе гиалуроновой кислоты.
Активированные фибробласты увеличивают производство гликозаминогликанов, что приводит к отеку и уплотнению тканей вокруг глаз. Это увеличивает выраженность воспаления и вызывает отек глазодвигательных мышц, нарушая их функции и являясь причиной пролиферации преадипоцитов. В результате повышается интраорбитальное давление, которое вызывает выпячивание глазных яблок за пределы орбиты и нарушение венозного оттока.
Конъюнктивы становятся гиперемированными и отекают, что может распространяться на подкожную ткань век, чаще нижнего, иногда верхнего. Лагофтальм, или неполное закрытие век, может привести к язве роговицы. Со временем при смене иммунного ответа с Th1 на Th2 начинается процесс жировой дистрофии и фиброза. Фибробласты трансформируются в жировые клетки, увеличивая объем тканей глазницы, что закрепляет экзофтальм и приводит к постоянному нарушению функции глазных мышц и их подвижности.
Претибиальная микседема — заболевание, которое развивается преимущественно у пациентов с ДТЗ, обусловлена аутоиммунным воспалением кожи. Основная роль в ее возникновении принадлежит активации Th1, что характеризуется выработкой цитокинов, вызывающих воспалительный процесс. Эти иммунные клетки, находящиеся в кожном инфильтрате, стимулируют не только местное воспаление, но и могут вырабатывать АТ-рТТГ, которые также активны в патогенезе ДТЗ.
В результате активации Th2-лимфоцитов в коже происходит активное выделение проинфламматорных цитокинов, которые стимулируют местные фибробласты к повышенному синтезу гликозаминогликанов, преимущественно гиалуроновой кислоты. Это приводит к отеку и утолщению кожи, что является характерным признаком претибиальной микседемы. Эти изменения особенно заметны на передней поверхности голеней, от чего и происходит название заболевания.
В разных возрастных группах симптомы гипертиреоза при ДТЗ могут значительно различаться:
Кроме того, гипертиреоз при ДТЗ может сопровождаться специфическими проявлениями аутоиммунного воспаления, такими как тиреоидная офтальмопатия или претибиальная микседема, а также другими аутоиммунными заболеваниями, подчеркивающими системный характер аутоиммунной активности при этой патологии.
Сосудистый зоб часто диагностируется при ДТЗ и может служить важным диагностическим признаком. Однако стоит отметить, что болезнь может протекать и без явного проявления сосудистого зоба, что иногда усложняет диагностику. Этот симптом представляет собой увеличение щитовидной железы с повышенной кровенаполненностью, заметной при ультразвуковом исследовании (УЗИ).
Экзофтальм, или выпячивание глазного яблока за пределы костных структур орбиты, является характерным признаком тиреоидной офтальмопатии, часто ассоциируемой с ДТЗ. Однако возможна гипердиагностика этого состояния. Несмотря на тесную связь с гипертиреозом, офтальмопатия может протекать и независимо. Важно учитывать, что офтальмопатия может прогрессировать даже при отсутствии экзофтальма.
Эти симптомы подчеркивают многообразие клинических проявлений ДТЗ и важность комплексного подхода к диагностике и терапии этого заболевания.
ДТЗ характеризуется рецидивирующим течением, при котором чередуются периоды обострений и ремиссий. В отсутствие адекватного лечения гипертиреоз при ДТЗ может самопроизвольно переходить в фазу ремиссии, однако этот процесс чреват развитием серьезных осложнений, таких как тиреотоксический криз, мозговой инсульт или инфаркт миокарда. Кроме того, на поздних стадиях заболевания у пациентов может развиться стойкий гипотиреоз.
Фармакологическое лечение направлено на уменьшение выраженности симптомов, вызванных избытком тиреоидных ГЩЖ, и способствует ускоренному наступлению ремиссии. Тем не менее даже с применением лекарственных средств рецидивы болезни происходят в около 50% всех случаев, а у мужчин и лиц молодого возраста младше 20 лет вероятность рецидивов может достигать 70–80%.
Что касается тиреоидной офтальмопатии, хотя с течением времени степень тяжести иммунного воспаления тканей глазниц может снижаться, существует повышенный риск нанесения стойкого повреждения структурам глаза. Это может привести к нарушениям подвижности глазных яблок и остроты зрения, а в случаях злокачественного экзофтальма — даже к потере зрения.
Наличие явного гипертиреоза у пациента с паренхиматозным зобом, проявляющимся симптомами сосудистого зоба, и экзофтальмом значительно облегчает диагностику ДТЗ уже на этапе первичного обследования. Тем не менее полная клиническая картина ДТЗ отмечается только у ¼ или 1/3 всех пациентов, что подчеркивает разнообразие проявлений этого заболевания. Важно отметить, что наличие офтальмопатии не является обязательным условием для установления диагноза ДТЗ.
В связи с различиями в прогнозах и подходах к терапии необходимо тщательно дифференцировать ДТЗ от других неаутоиммунных причин гипертиреоза. Особое значение в диагностике приобретает определение уровня АТ-рТТГ, которое следует провести до начала антитиреоидной терапии или в течение первых 3 мес ее применения. Это позволяет не только подтвердить диагноз, но и определить наиболее подходящий метод лечения для каждого конкретного случая.
ДТЗ может проявляться как в форме явного, так и субклинического гипертиреоза. В случае субклинического гипертиреоза уровень ТТГ может быть понижен, в то время как уровни FT3 и FT4 остаются в пределах нормальных показателей. При явном гипертиреозе часто фиксируется значительное повышение уровня FT3 по сравнению с FT4, что может рассматриваться как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на потенциально худший ответ на антитиреоидную терапию. В период ремиссии результаты гормональных тестов обычно возвращаются к норме.
УЗИ щитовидной железы при ДТЗ часто показывает гипоэхогенность паренхимы и увеличение размеров органа с усиленным кровотоком. Наличие узлов в щитовидной железе не исключает наличие ДТЗ, что делает УЗИ важным инструментом в комплексной диагностике заболевания.
Сцинтиграфия щитовидной железы является высокоинформативным методом, особенно при наличии узловых новообразований в щитовидной железе. Этот метод позволяет оценить функциональную активность тканей железы и часто используется для определения стратегии терапии, включая возможность применения радиоактивного 131I. Этот диагностический подход помогает уточнить природу узлов и общее состояние щитовидной железы в контексте ДТЗ.
Диагноз ДТЗ считается достоверным в следующих клинических ситуациях:
Эти критерии помогают врачам точно диагностировать ДТЗ, обеспечивая соответствующий подход к лечению и мониторингу состояния пациента.
Кроме того, стоит отметить, что одного лишь повышения уровня антител АТ-рТТГ недостаточно для диагностики ДТЗ, так как это может отмечаться я у родственников больных с ДТЗ без развития клинических симптомов. Для точной диагностики необходимо учитывать комбинацию клинических признаков, лабораторных данных и анамнестической информации.
Дифференциальная диагностика гипертиреоза включает рассмотрение нескольких вариантов, в том числе аутоиммунные и неаутоиммунные причины. В странах с достаточным уровнем йода в рационе, таких как США или страны Западной Европы, ДТЗ является наиболее частой причиной гипертиреоза, и часто эти два термина используются как взаимозаменяемые. Однако в регионах с повышенной распространенностью неаутоиммунного гипертиреоза важно провести тщательный анализ каждого случая гипертиреоза на предмет его происхождения, будь то ДТЗ или другие формы, такие как узловой токсический зоб или одиночный автономный узел.
Также важно провести дифференциацию с тиреоидитом Хашимото, который может проявляться в первой фазе коротким периодом гипертиреоза из-за разрушения тканей щитовидной железы в результате аутоиммунного воспаления. Это может привести к временному повышению уровня ГЩЖ в плазме крови. Однако такая форма гипертиреоза обычно носит кратковременный характер и сменяется гипотиреозом, что является характерной чертой тиреоидита Хашимото.
При диагностике гипертиреоза важно учитывать полный спектр возможных причин, а также особенности истории болезни пациента, лабораторные данные и географическое расположение, что позволяет выбрать наиболее адекватное и эффективное лечение.
ДТЗ — это заболевание, для которого отсутствует этиотропная терапия, направленная непосредственно на причину болезни. В связи с этим медицинская помощь направлена на контроль симптомов заболевания, включая гипертиреоз и связанную с ним тиреоидную офтальмопатию.
Кроме этих мер, важно регулярно производить мониторинг состояния пациента, чтобы своевременно корректировать лечение в зависимости от его эффективности и наличия побочных эффектов. Поддержание тесного взаимодействия между врачом и пациентом является ключевым для успешного контроля этого сложного аутоиммунного заболевания.
При лечении ДТЗ, как и в случае любого другого типа гипертиреоза, широко применяются антитиреоидные препараты и блокаторы β-адренорецепторов. Антитиреоидные лекарственные средства, такие как тиамазол, играют ключевую роль, угнетая не только синтез ГЩЖ, но и оказывая иммуносупрессивное действие в пределах самой щитовидной железы. Это местное иммуносупрессивное действие помогает снизить уровень антител АТ-рТТГ, что является важным аспектом в контроле ДТЗ.
Однако важно понимать, что длительное применение антитиреоидных препаратов необходимо для достижения выраженного иммуносупрессивного эффекта. При этом нормализация уровней ГЩЖ сама по себе способствует индукции иммунологической ремиссии, хотя этого недостаточно для гарантии долгосрочного контроля над болезнью.
Повышение дозы антитиреоидных препаратов может обеспечить более быстрое достижение состояния эутиреоза, но это не обязательно повышает шансы на длительную ремиссию и связано с повышенным риском возникновения побочных эффектов. Поэтому очень важно балансировать между эффективностью лечения и безопасностью пациента, регулярно мониторируя его состояние и корректируя лечение в соответствии с текущими клиническими показателями и реакцией на терапию.
Альтернативные подходы к антитиреоидному лечению ДТЗ включают различные схемы применения лекарственных средств, что позволяет адаптировать терапию к индивидуальным потребностям пациента:
Каждый из этих методов имеет свои преимущества и потенциальные риски, и выбор конкретного подхода должен базироваться на тщательном медицинском обследовании, истории болезни пациента и его реакции на предыдущие курсы лечения. Важно регулярно производить мониторинг уровня гормонов и общее состояние пациента для корректировки лечения по мере необходимости, чтобы обеспечить наиболее эффективный и безопасный контроль гипертиреоза.
Подход к терапии ДТЗ с применением антитиреоидных лекарственных средств в сочетании с левотироксином (L-T4) включает 2 основных метода:
Продолжительность лечения: для достижения стойкой иммунологической ремиссии рекомендуется продолжать фармакологическое лечение в течение 12–18 мес. Эффективность такого подхода оценивается по продолжительности ремиссии после окончания курса лечения, при этом целевым критерием является длительность ремиссии в течение 12 мес после прекращения терапии.
При этих методах показан тщательный мониторинг и адаптации в зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение, что позволяет максимально снизить риски и повысить шансы на успешный контроль болезни.
Причины неэффективности фармакотерапии при лечении ДТЗ могут быть связаны с несколькими ключевыми факторами, такими как:
Дополнительные признаки прогноза: уменьшение размеров щитовидной железы и выраженности симптомов сосудистого зоба, которое обусловлено уменьшением воздействия АТ-рТТГ и регрессом лимфоцитарных инфильтратов, также могут указывать на наступление иммунологической ремиссии. Однако эти признаки являются косвенными и должны интерпретироваться в сочетании с другими лабораторными и клиническими данными.
Эффективность фармакотерапии в значительной степени зависит от индивидуального ответа пациента на лечение, и необходим тщательный мониторинг для адаптации терапевтического подхода в соответствии с динамикой заболевания.
В случае рецидива гипертиреоза медицинская тактика может варьировать. Часто предпочтение отдается радикальному подходу к лечению, такому как радиойодная терапия или хирургическое вмешательство. Однако, учитывая пожелания больного, его общее состояние здоровья и возможные противопоказания к радикальным методам лечения, можно также рассмотреть возможность длительной терапии малыми дозами тиреостатиков. Это подчеркивает необходимость индивидуального подхода к каждому случаю, основанного на комплексном анализе всех факторов, влияющих на заболевание и его лечение.
Медикаментозная подготовка к радикальной терапии ДТЗ имеет важное значение для снижения рисков и повышения эффективности последующих вмешательств. В зависимости от выбранного метода лечения подготовка может включать следующие этапы:
Эти методы подготовки к радикальному лечению помогают оптимизировать терапевтический процесс, обеспечивают лучший контроль над болезнью и снижают вероятность развития осложнений. Все это предполагает тщательное планирование и координации между пациентом и медицинской командой.
Лечение 131I является предпочтительным методом радикального лечения гипертиреоза, особенно при ДТЗ. Согласно рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации (American Thyroid Association — ATA), рекомендуемые дозы для такой терапии составляют не менее 10–15 милликюри (мКи).
Особые рекомендации для применения 131I включают:
Чувствительность к лечению и возможные рецидивы: при ДТЗ чувствительность щитовидной железы к 131I высока, и в большинстве случаев (≈75%) достаточно 1 курса терапии. В остальных случаях может быть рекомендовано повторное лечение, обычно через 6 мес.
Особые назначения при тиреоидной офтальмопатии: при наличии легкой формы тиреоидной офтальмопатии риск ее обострения повышается, что часто связано с высвобождением тиреоидных антигенов в процессе лечения. В таких случаях рекомендуется применение кортикостероидов. При тяжелой форме активной тиреоидной офтальмопатии применение радиоактивного йода противопоказано. Если у больного умеренная тиреоидная офтальмопатия, ATA рекомендует воздерживаться от лечения радиоактивным йодом.
Гипотиреоз после лечения: развитие гипотиреоза после лечения радиоактивным йодом — частое явление и считается не столько осложнением, сколько подтверждением эффективности терапии.
Этот метод лечения предоставляет долгосрочное решение для контроля гипертиреоза, особенно когда другие методы либо недоступны, либо являются неподходящими по медицинским показаниям.
Оперативное лечение ДТЗ представляет собой важный альтернативный метод радикальной терапии. При принятии решения о хирургическом вмешательстве важно учитывать не только показания к операции, но и потенциальные риски осложнений.
Основные показания к операции включают:
Чтобы минимизировать риск рецидива ДТЗ, все чаще выполняют тотальную или почти полную тиреоидэктомию. Это позволяет удалять как можно больше тиреоидной ткани, снижая тем самым вероятность повторного развития заболевания. Однако неизбежным последствием такого подхода является развитие гипотиреоза, для лечения которого необходима пожизненная заместительная терапия ГЩЗ.
Выбор метода лечения ДТЗ должен быть основан на тщательном рассмотрении всех клинических аспектов, включая общее состояние здоровья пациента, степень и характер проявлений заболевания, а также личные предпочтения больного относительно предлагаемых вариантов терапии.