Болезнь Микулича — заболевание, характеризующееся увеличением слезных и околоушных желез, вызванным инфильтрацией лимфоцитами. Это состояние относится к симптомокомплексу, синдрому Шегрена, поскольку их патологические характеристики схожи. Оба состояния характеризуются плотной инфильтрацией лимфоцитами слюнных и слезных желез и повышенной иммунологической реакцией, связанной с несколькими аномальными сывороточными антителами, такими как анти-Ro и анти-La (Tsubota K. et al., 2000).

Болезнь Микулича — второе по распространенности аутоиммунное заболевание после ревматоидного артрита (РА), чаще диагностируется в Северном, чем в Южном полушарии. Пациентами в основном являются женщины, вероятность заболевания в 9 раз выше, чем у мужчин, и заболевание обычно проявляется в возрасте 40–50 лет.

Первое описание болезни Микулича было зафиксировано в 1892 г. Иоганном фон Микулич-Радецки, который описал случай у 42-летнего фермера по имени Кристоф Кальвейт с безболезненным и симметричным двусторонним увеличением слезных, околоушных и подчелюстных желез, ассоциированным с лимфоцитарной инфильтрацией при микроскопическом исследовании.

А. Шаффер (А. Schaffer) в 1927 г. назвал синдром доброкачественного и хронического отека желез синдромом Микулича, когда он ассоциирован с другими заболеваниями, такими как туберкулез легких, саркоидоз и лимфома, и болезнью Микулича, когда он идиопатический.

В 1933 г. датский офтальмолог Хенрик Шегрен ввел термин «сухой кератоконъюнктивит» при описании клинических и гистологических данных у 19 женщин с сухостью во рту и сухостью глаз, у двух из которых также наблюдался отек крупных слюнных желез, и назвал его синдромом Шегрена.

20 лет спустя В. Морган и Б. Кастлман (W.S. Morgan and B. Castleman) возобновили исследования болезни Микулича и пришли к выводу, что гистологические данные пациентов с болезнью Микулича и синдромом Шегрена (Sjögren’s syndrome) схожи, причем оба они характеризуются паттерном лимфоцитарной инфильтрации слюнных и слезных желез. С тех пор многие исследователи считали болезнь Микулича не более чем подтипом более широкого симптомокомплекса первичного синдрома Шегрена. Лишь в последние годы были выяснены клинические и иммунологические различия между болезнью Микулича и синдромом Шегрена.

Синдром Микулича

Синдром Микулича — это хроническое заболевание, характеризующееся аномальным увеличением желез головы и шеи, в том числе желез около ушей (околоушные железы), а также вокруг глаз (слезные железы) и рта (слюнные железы). Также могут быть поражены миндалины и другие железы мягких тканей лица и шеи.

Хотя заболевание практически всегда описывается как доброкачественное, оно всегда диагностируется в сочетании с другим основным заболеванием:

• туберкулез;
• лейкемия;
• сифилис;
• болезнь Ходжкина;
• лимфосаркома;
• синдром Шегрена;
• системная красная волчанка (СКВ).

Люди с синдромом Микулича подвергаются повышенному риску развития лимфом.

У некоторых пациентов с синдромом Микулича может диагностироваться повторяющаяся лихорадка. Лихорадка может сопровождаться сухостью глаз, снижением слезоотделения (слезотечения) и воспалением различных частей глаз (увеитом). Классическими признаками являются увеличение слезных и околоушных желез, сухость во рту и глазах.

Точная причина синдрома Микулича неизвестна. Некоторые ученые считают, что синдром Микулича следует считать формой синдрома Шегрена.

Причины болезни Микулича

Болезнь Микулича характеризуется неизвестной этиологией с доброкачественным течением, тогда как синдром Микулича связан с другими заболеваниями, такими как лейкемия, лимфосаркома, туберкулез легких и саркоидоз.

При болезни Микулича отмечаются плотная инфильтрация лимфоцитами слюнных и слезных желез и повышенная иммунологическая реакция, связанная с несколькими аномальными сывороточными антителами, такими как анти-Ro и анти-La.

Симптомы болезни Микулича

Болезнь Микулича — это состояние, при котором отмечается двусторонний отек слезных и слюнных желез, не связанный с другими системными состояниями.

Пациент может жаловаться на сухость глаз и рта, припухлость в околоушной и подчелюстной областях, а также припухлость на верхнем веке. Длительность процесса может занимать 1,5 года. Дополнительные симптомы — затруднения при разговоре и осиплость голоса.

Отек слюнных и слезных желез может сопровождаться легкой болью с иррадиацией в ухо (Wu C. et al., 2020).

Начало болезни Микулича может иметь бессимптомное течение. В активной стадии заболевания основные жалобы больных зависят от механического сдавления фиброзными массами слюнных желез. Увеличение слезных и слюнных желез при болезни Микулича имеет эластичный, безболезненный, двусторонний, симметричный, устойчивый характер и сохраняется более 3 мес. Напротив, отек слезных и слюнных желез при синдроме Шегрена возникает неоднократно и исчезает без лечения.

Диагностика болезни Микулича

При физикальном осмотре пациента с болезнью Микулича можно диагностировать множественную, плотную, подвижную, безболезненную, четко выраженную припухлость как в околоушной, так и в подчелюстной областях, на шее, над обоими верхними веками и по обе стороны паха.

Пациенты с болезнью Микулича имеют нормальную поверхность глаза и хорошо реагируют на стимуляцию секрецией рефлекторных слез, в то время как у пациентов с синдромом Шегрена могут диагностировать плоскоклеточную метаплазию поверхности глаза и потерю способности к основному и рефлекторному слезоотделению. У пациентов с болезнью Микулича частота ксеростомии также ниже, чем у пациентов с синдромом Шегрена.

Казуо Цубота (Kazuo Tsubota) и соавторы сравнили функцию слезной железы и патологические изменения при болезни Микулича и синдроме Шегрена и диагностировали, что при болезни Микулича ацинарные клетки слезной железы сохраняют свою функцию и подвергаются апоптозу с более низкой частотой по сравнению с клетками при синдроме Шегрена.

Лимфоциты из слезных желез при синдроме Шегрена имеют более высокую экспрессию Fas (клеточный рецептор Fas(СD95)) и Fas-L (лиганд FasL — СD154), что указывает на то, что хотя оба объекта включают инфильтрацию лимфоцитами, ацинарные клетки при синдроме Шегрена с большей вероятностью подвергаются апоптозу.

М. Яманато (М. Yamanato) и соавторы провели гистопатологический анализ различий между болезнью Микулича и синдромом Шегрена и показали, что в патогенез болезни Микулича вовлечен системный процесс, связанный с IgG4-RD.

IgG4-ассоциированное заболевание (IgG4-RD) представляет собой хроническое иммуноопосредованное заболевание, которое часто проявляется полиорганным поражением и опухолеподобными образованиями, чаще всего поражающими поджелудочную железу, желчные протоки, слезные железы, ткани глазницы, слюнные железы, легкие, почки, забрюшинные ткани, аорту, мозговые оболочки и щитовидную железу.

Такие результаты могут объяснить клинические различия между болезнью Микулича и синдромом Шегрена и служить основанием для дальнейшего рассмотрения болезни Микулича как специфического аутоиммунного явления, для которого могут применяться иные методы лечения, чем те, которые применяются у пациентов с синдромом Шегрена.

Диагноз болезни Микулича устанавливался на основании следующих критериев:

• симметричный и устойчивый отек слезных желез и одной или обеих крупных слюнных желез (околоушной и подчелюстной);
• исключение других заболеваний, которые могут имитировать эту картину, таких как саркоидоз, вирусная инфекция или лимфопролиферативные заболевания (Lee S. et al., 2006).

Лабораторные исследования

Основным серологическим признаком при болезни Микулича является повышение уровня IgG4 (в норме составляет менее 4% общего количества IgG) в плазме крови. Согласно диагностическим критериям оно должно иметь минимальное значение 135 мг/дл. Вероятность этого диагноза значительно повышается, когда уровень IgG4 превышает 270 мг/дл в плазме крови.

Кроме того, концентрация IgG4 в плазме крови коррелирует со снижением слюноотделения и фиброзными изменениями в железистой ткани. Концентрацию IgG4 в плазме крови можно использовать в качестве маркера для мониторинга эффективности лечения.

Высокий уровень IgG4 в плазме крови диагностируется лишь у 60–70% пациентов с болезнью Микулича. Повышенный уровень IgG4 является результатом активности В-лимфоцитов и излишней активации Т-лимфоцитов. Симптомы, связанные с IgG4, являются реакцией на Th2-зависимые цитокины.

Уровень других иммуноглобулинов, включая IgM, IgA и другие подклассы IgG, может повышаться при болезни Микулича, но обычно не настолько, как IgG4. У больных также можно диагностировать повышенный уровень IgE в плазме крови. У ¹/₃ пациентов с IgG4-RD отмечается эозинофилия.

У пациентов с болезнью Микулича диагностируются нормогаммаглобулинемия или гипергаммаглобулинемия, а также нормокомплементемия или гипокомплементемия.

Важными дифференцирующими факторами между синдромом Шегрена и болезнью Микулича являются иммунологические маркеры, диагностируемые при ревматических заболеваниях. При болезни Микулича антинуклеарные антитела (АНА),  антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) или сниженные компоненты С3 и С4 не выявляются (Kaminski B., 2020).

Инструментальные исследования

В диагностике болезни Микулича важную роль играют методы визуализации в зависимости от локализации поражения, например позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Эти исследования помогают выбрать пораженные органы для биопсии.

Основными тестами, используемыми для дифференциации болезни Микулича и синдрома Шегрена, являются ультразвуковое исследование (УЗИ), КТ, МРТ и ПЭТ/КТ с 2-[¹⁸F]-фтор-2-дезокси-D-глюкозой (ФДГ-ПЭТ/КТ). В диагностике болезни Микулича эффективна ФДГ-ПЭТ/КТ — визуализируется узловой рисунок подчелюстных желез на сонограммах и аномальное накопление 2-[¹⁸F]-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (¹⁸F-ФДГ) в подчелюстных железах.

При УЗИ изменения, характерные для болезни Микулича, диагностируются преимущественно в подчелюстных железах при нормальном внешнем виде околоушных желез. И, наоборот, при синдроме Шегрена диагностируются атрофические изменения как в околоушных, так и в подчелюстных железах. Основные проявления болезни Микулича на УЗИ следующие: узловые и ретикулярные паттерны с нормальной паренхимой, окружающей пораженный участок в обеих подчелюстных железах.

При синдроме Шегрена — множественные гипоэхогенные участки и гиперэхогенные линии и пятна в околоушных железах. Однако аналогичные результаты можно диагностировать и у пациентов с болезнью Микулича, что приводит к ошибочному диагнозу. В этих случаях дифференцирующими факторами являются гипоэхогенные участки в нормальной паренхиме околоушной железы без снижения уровня интенсивности эха и гетерогенности при болезни Микулича. При допплерографическом исследовании при болезни Микулича — высокая васкуляризация в околоушных железах (Kaminski B., 2020).

При компьютерной томографии (КТ) у пациента можно диагностировать:

• диффузное симметричное увеличение обеих околоушных желез;
• двустороннее увеличение подчелюстных желез;
• двустороннее поражение слезных желез;
• также возможно неспецифическое поражение лимфатических узлов.

При МРТ головы и шеи у пациента с болезнью Микулича можно диагностировать несколько гипоэхогенных лимфатических узлов в околоушной железе, подчелюстной области, а также диффузные поражения, захватывающие двусторонние орбиты, веки, слезные железы и подкожные ткани височных областей. На МРТ характерна низкая интенсивность сигнала Т₂ (из-за высокой клеточности и фиброза) (Yamamoto M. et al., 2005).

С помощью сиалографии можно диагностировать аномальную архитектуру протоков с дефицитом вторичных и третичных протоков при болезни Микулича.

Биопсия слюнных желез является распространенным и рекомендуемым методом взятия железистой ткани из пораженных слюнных желез для подтверждения сиаладенита как при синдроме Шегрена, так и при болезни Микулича. При гистопатологическом исследовании слезной и слюнной желез можно диагностировать инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками. С помощью иммуноокрашивания можно диагностировать инфильтрацию IgG4-положительных клеток (Wu C. et al., 2020).

Лечение болезни Микулича

В острой фазе болезнь Микулича лечат кортикостероидной терапией (преднизолон в дозе 30 мг/сут перорально с постепенным снижением дозы в течение 2 мес). Глюкокортикоиды следует применять у пациентов с активными лимфоплазматическими инфильтратами при гистопатологическом исследовании. Первоначальную дозу преднизолона следует поддерживать в течение 2–4 нед и постепенно снижать в течение 3–6 мес (Kaminski B., 2020).

Также проводится хирургическое иссечение пораженной железы. Большинству пациентов (>75%) требуется только симптоматическая терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (Rao D. et al., 2017). Хирургическое вмешательство рекомендуется в случаях тяжелого и преобладающего фиброза слюнных желез и плохого ответа на фармакологическую терапию. Наблюдение можно рассматривать при умеренной лимфаденопатии и умеренном увеличении слюнных желез.

Если после прекращения приема кортикостероидов у пациента возобновляются отек слезных и слюнных желез, повышение уровня IgG4 в плазме крови — необходимо продолжать прием преднизолона в дозе 5–10 мг/сут или комбинировать его с иммунодепрессантом, таким как азатиоприн (Yamamoto M. et al., 2006).

Прогноз болезни Микулича

Долгосрочный прогноз болезни Микулича неизвестен (Rao D. et al., 2017). Болезнь Микулича характеризуется хорошим ответом на стероидную терапию. У большинства пациентов после этой терапии отмечают быстрое улучшение. Глюкокортикоиды способствуют уменьшению выраженности инфильтрационной массы слюнных желез и снижению концентрации IgG4 в плазме крови. Заболевание может рецидивировать при приеме стероидов.