Болезнь Гоше

Содержание

Болезнь Гоше — это аутосомно-рецессивное врожденное нарушение метаболизма, вызванное мутациями в гене глюкоцереброзидазы (glucocerebrosidase — GBA1). GBA1 — это фермент, который расщепляет бета-глюкозидную связь липидов глюкоцереброзида.

Болезнь Гоше получила свое название в честь французского врача Филиппа Шарля Эрнеста Гоше (Philippe Charles Ernest Gaucher), который впервые описал это заболевание в 1882 г. Это наследственное нарушение обмена веществ, при котором липиды (особенно глюкоцереброзид) накапливаются в тканях и органах.

Симптомы болезни Гоше могут варьировать — от легких до тяжелых форм. Заболевание могут диагностировать у людей разных возрастов и этнических групп.

Болезнь Гоше относится к нарушениям метаболизма токсического накопления, вызванного избыточным накоплением липидов (глюкоцереброзида). Болезнь Гоше является наиболее распространенным аутосомно-рецессивным заболеванием среди популяции евреев-ашкенази (восточноевропейского происхождения). У 6% представителей этой популяции выявляется носительство мутантного гена, тогда как среди других групп населения этот показатель составляет 0,7–0,8% (Stone W. et al., 2023).

Причины болезни Гоше

Основной причиной всех типов болезни Гоше являются мутации в гене GBA1, приводящие к лизосомальному дефициту активности глюкоцереброзидазы. Этот фермент необходим для расщепления глюкоцереброзида — липида, который в норме разрушается в лизосомах. Вследствие дефицита фермента происходит токсическое накопление глюкоцереброзида в клетках, особенно в печени, селезенке и костном мозге. Глюкоцереброзид состоит из молекулы глюкозы, связанной с атомом кислорода на атоме углерода 1 сфингозиновой части церамида.

Болезнь Гоше относится к лизосомным болезням накопления, которых насчитывается более 40. Среди них мукополисахаридоз, болезнь Тея — Сакса, болезнь Фабри. Все эти заболевания прогрессируют со временем, так как лизосомы не справляются с переработкой макромолекул.

При болезни Гоше лизосомы в макрофагах постепенно увеличиваются вследствие накопления непереваренного глюкоцереброзида. В конечной стадии лизосомы становятся переполненными липидами, приобретая характерный вид «смятой папиросной бумаги» при электронном микроскопическом исследовании. Без соответствующего лечения печень может увеличиться в 2–3 раза от своего обычного размера, а селезенка — в 15 раз (Stirnemann J. et al., 2017).

Фенотипические проявления болезни Гоше могут варьировать. На тяжесть симптомов влияют не только мутации в гене GBA1, но и факторы окружающей среды, а также индивидуальные особенности генетики пациента (Stone W. et al., 2023).

Типы болезни Гоше

Существует 5 типов болезни Гоше:

• 1-й тип — наиболее распространенный, с разными проявлениями: от симптомов в детстве до их полного отсутствия на протяжении жизни. Не поражает нервную систему;
• 2-й тип — редкая форма болезни с поражением центральной нервной системы. Приводит к летальному исходу в младенчестве (возраст от рождения до 1 года);
• 3-й тип  — редкая форма болезни с поражением центральной нервной системы. Приводит к летальному исходу в подростковом или молодом возрасте;
• перинатальный летальный — самый тяжелый тип, осложнения могут проявляться еще до рождения или в первые месяцы жизни ребенка. У плода может развиться отечность (неиммунная водянка), которая часто приводит к внутриутробной гибели или летальному исходу ребенка вскоре после рождения;
• сердечно-сосудистый — характеризуется надъядерным параличем взора, сердечно-сосудистой кальцификацией и, в некоторых случаях, помутнением роговицы и/или гидроцефалией с небольшими висцеральными и костными заболеваниями.

Болезнь Гоше 1-го типа отличается разнообразием симптомов, степенью их выраженности и скоростью прогрессирования. Даже у братьев и сестер с одинаковым генотипом или у монозиготных близнецов заболевание может проявляться по-разному.

У пациентов с симптомами обычно диагностируют:

• поражение внутренних органов;
• костные нарушения;
• повышенную склонность к кровотечениям;
• хроническую усталость;
• у некоторых детей — задержку полового созревания и роста.

Течение болезни Гоше 1-го типа может сильно отличаться. У одних пациентов могут диагностировать анемию, низкий уровень тромбоцитов, увеличение печени и селезенки, поражение костного мозга и остеопороз. У других — болезнь имеет почти незаметное течение или с минимальными изменениями, которые диагностируют только при обследовании.

Возраст установления диагноза варьирует. У одних пациентов симптомы болезни Гоше 1-го типа проявляются уже в возрасте 1–2 лет, у других — только во взрослом возрасте. Некоторые люди с этим заболеванием — бессимптомны всю жизнь.

Болезнь Гоше 2-го типа — это острая нейронопатическая форма, которая начинается в младенчестве, обычно в первый год жизни. Заболевание быстро прогрессирует и сопровождается поражениями внутренних органов.

У некоторых новорожденных возможен врожденный ихтиоз (сухая, шелушащаяся кожа). Первым симптомом нарушения функций нервной системы часто становятся нарушение движений глаз, косоглазие, быстрые движения глаз, стридор вследствие поражения ствола головного мозга.

По мере прогрессирования заболевания развиваются:

• сильное мышечное напряжение;
• ригидность мышц;
• выгибание тела назад (опистотонус);
• нарушение глотания;
• судороги.

Болезнь Гоше 3-го типа характеризуется прогрессирующей деменцией, атаксией и миоклонусом. У пациентов — легкая гепатоспленомегалия и раннее развитие неврологических симптомов, включая миоклонические припадки, косоглазие и надъядерный паралич взора, поражение костей, включая кифосколиоз и бочкообразную грудную клетку (Hughes D. et al., 2024).

Болезнь Гоше 1-го типа является наиболее распространенным типом в США, Европе и Израиле, ее диагностируют у еврейской популяции ашкенази. Болезнь Гоше 2-го типа диагностируют у всех этнических групп. Частота рождения ребенка с болезнью Гоше в общей популяции составляет 0,4–5,8:100 000, а распространенность 0,7–1,8:100 000. Предполагаемая заболеваемость болезнью Гоше 2-го типа — 1:150 000 человек. Предполагаемая заболеваемость болезнью Гоше 3-го типа составляет 1:200 000 человек (Hughes D. et al., 2024).

Симптомы болезни Гоше

Симптомы болезни Гоше можно разделить на такие основные группы:

• висцеральные нарушения: увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия) — одно из наиболее частых проявлений заболевания. Селезенка может увеличиться в 5–75 раз от своего нормального размера (в среднем в 15,2 раза). Объем печени может увеличиться в 2–3 раза от нормального размера, возможен фиброз печени. Гепатоспленомегалия может иметь бессимптомное течение или может быть связана с ранним насыщением, жалобами на боль в животе (вздутие, дискомфорт, боль);
• гематологические нарушения (тробмоцитопения и анемия): тромбоцитопения вследствие накопления глюкоцереброзида в костном мозге и ухудшения выработки тромбоцитов (проявляется повышенным риском кровотечений). Тромбоцитопения может привести к кровотечению и образованию небольших синяков. Инфаркт селезенки или даже спонтанный разрыв редко диагностируют и может проявляться острой болью в животе. Анемия (проявляется слабостью и усталостью) и лейкопения (проявляется повышенным риском инфекций) вследствие накапливания липидов в селезенке и разрушения эритроцитов и лейкоцитов;
• скелетные нарушения: аваскулярный некроз (остеонекроз) — отмирание костной ткани через недостаток кислорода в плазме крови; низкая плотность костей, что приводит к остеопорозу, хрупкости костей; патологические переломы (при минимальной нагрузке); деформация дистального отдела бедренной кости по типу колбы Эрленмейера (46% случаев). Причины скелетных нарушений: глюкоцереброзид накапливается в костном мозге, нарушая кровообращение, доставку кислорода и питательных веществ. Это приводит к боли, некрозу и аномальному росту костей, патологическим переломам, компрессионным переломам позвонков и другим переломам, связанным с низкой минеральной плотностью костей;
• неврологические нарушения: болезнь Паркинсона, косоглазие, генерализированные судороги, прогрессирующая деменция, миоклонус, горизонтальный нистагм;
• метаболические нарушения: нарушения питания, обмена глюкозы, инсулинорезистентность, изменения уровня липидов в плазме крови;
• легочные нарушения: интерстициальное заболевание легких (возникает, когда глюкоцереброзид инфильтрирует альвеолярные пространства и интерстиций легких), легочная гипертензия;
• другие нарушения: косоглазие, стридор, апноэ (Hughes D. et al., 2024).

У пациентов с болезнью Гоше также были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований, особенно гематологических (лимфома, лейкемия, множественная миелома).

Частые признаки и симптомы при болезни Гоше:

• безболезненная гепатомегалия (в 63% случаев) и спленомегалия (в 85% случаев) (Garça M. et al., 2022);
• панцитопения;
• тромбоцитопения (в 68% случаев);
• анемия (в 34% случаев);
• сильная боль в суставах, чаще всего в тазобедренных и коленных;
• нарушение обоняния (1-й тип);
• судороги, гипертензия, умственная отсталость и апноэ (2-й тип);
• миоклонус, судороги, деменция и апраксия глазных мышц (3-й тип);
• паркинсонизм;
• остеопороз, остеопения (в 55% случаев);
• желтовато-коричневая пигментация кожи (Stone W. et al., 2023).

Диагностика болезни Гоше

Диагностика болезни Гоше основана на двух ключевых тестах:

• измерение уровня фермента GBA1 в лейкоцитах плазмы крови — при болезни Гоше его активность снижена;
• генетический анализ — выявление мутаций в гене GBA1, которые вызывают заболевание.

Дополнительно для диагностики болезни Гоше необходимо провести:

• общий анализ крови, определить количество тромбоцитов;
• биохимический анализ крови, чтобы определить уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в плазме крови.

Инструментальные исследования при болезни Гоше:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (можно диагностировать абдоминальную органомегалию);
• магнитно-резонансная томография (МРТ) — для выявления раннего поражения скелета (аваскулярный некроз, деградация позвоночника и степень инфильтрации костного мозга);
• рентгенография — для диагностики скелетных проявлений и поражений легких;
• рентгеновская денситометрия DXA (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) — для диагностики остеопении;
• эхокардиограмма — для определения легочной гипертензии;
• электроэнцефалография (ЭЭГ);
• определение вызванных потенциалов головного мозга;
• аспирация костного мозга;
• биопсия печени — для оценки необъяснимой гепатомегалии (Stirnemann J. et al., 2017).

Лечение болезни Гоше

Лечение болезни Гоше включает:

• ферментозаместительную терапию (ФЗТ). Этот метод основан на введении недостающего фермента GBA1 (бета-глюкоцереброзидазы) с помощью внутривенных инфузий. ФЗТ помогает уменьшить накопление токсичных веществ в организме, но не исправляет самого генетического дефекта. При ФЗТ Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило назначение имиглюцеразы и велаглюцеразы альфа (Velaglucerase alfa — VPRIV) при болезни Гоше 1-го и 3-го типов. ФЗТ неэффективна при неврологических формах болезни, возможны иммунные реакции (формирование антител к ферменту);
• субстратредукционную терапию (СРТ). Этот метод направлен на снижение выработки липидов, которые накапливаются при болезни Гоше. Препараты СРТ ингибируют ферменты, участвующие в синтезе липидов. К ним относят элиглустат — показан только при болезни Гоше 1-го типа, не проникает в головной мозг; миглустат — может проникать через гематоэнцефалический барьер, потенциально влияет на 2-й и 3-й типы болезни Гоше. Однако нет исследований по применению элиглустата у детей, а миглустат официально одобрен только при легкой и средней формах болезни Гоше 1-го типа.

Другие методы лечения:

• трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — радикальный метод, применяемый в редких случаях болезни Гоше 3-го типа; этот метод лечения связан с высоким риском осложнений;
• спленэктомия — применяют редко, только при тяжелой тромбоцитопении или сильной боли (Stone W. et al., 2023).

Прогноз болезни Гоше

Прогноз болезни Гоше зависит от нескольких факторов: типа заболевания, возраста пациента, скорости начала лечения и общего состояния здоровья.

Прогноз болезни Гоше 1-го типа

При своевременном лечении люди с болезнью Гоше могут жить столько же, сколько и здоровые люди. Выраженность гепатоспленомегалии, анемии и количество тромбоцитов часто уменьшаются при ФЗТ. Костные поражения могут прогрессировать медленнее или стабилизироваться, но некоторые изменения в скелете могут сохраняться.

Прогноз болезни Гоше 2-го типа

Эта форма самая тяжелая и развивается очень быстро, в основном у младенцев. Прогноз неблагоприятный — продолжительность жизни значительно сокращена. У детей отмечаются тяжелые неврологические нарушения и осложнения уже в младенчестве.

Прогноз болезни Гоше 3-го типа

Этот тип менее агрессивен, чем 2-й, и обычно проявляется в детстве или подростковом возрасте. Прогноз варьирует: у некоторых течение стабильное, у других развиваются выраженные неврологические нарушения. Продолжительность жизни меньше, чем при 1-м типе, но выше, чем при 2-м.

Прогноз болезни Гоше перинатального летального типа

Это самая редкая и тяжелая форма, симптомы которой появляются еще до рождения или сразу после него. Прогноз очень неблагоприятный — большинство младенцев не выживают. Лечение ограничено, а ФЗТ и СРТ обычно неэффективны. Основной акцент делается на паллиативный уход, чтобы облегчить патологическое состояние ребенка.

Прогноз болезни Гоше сердечно-сосудистого типа

При этом редком варианте болезни в основном поражаются сердце и сосуды. У пациентов откладывается глюкоцереброзид в сердечных клапанах и артериях, что может привести к нарушению работы сердца. Стандартные методы лечения, такие как ФЗТ и СРТ, могут быть менее эффективны при этом типе заболевания.

Важно отметить, что ранняя диагностика и своевременное начало лечения, особенно с помощью ФЗТ или СРТ, могут значительно улучшить прогноз для пациентов с болезнью Гоше (Stone W. et al., 2023).