Болезнь Гиршпрунга — это врожденное заболевание, которое характеризуется аномалией развития тканей кишечника. Оно развивается как результат нарушения миграции специализированных клеток, называемых «клетками нервного гребня», во время внутриутробного развития. Данные клетки в процессе эмбриогенеза дифференцируются и формируют нервные ганглии в дистальном отделе кишечника. У пациентов с болезнью Гиршпрунга количество ганглиев существенно меньше, чем у здорового человека. Дефицит или полное их отсутствие в пораженном участке кишечника нарушает нормальную перистальтику: развивается функциональная непроходимость (содержимое кишечника не может свободно проходить через пораженный участок), что сопровождается характерными симптомами (вздутием живота, запорами, рвотой и др.).

В медицинской литературе используются и другие названия данного поражения энтеральной нервной системы:

• врожденный мегаколон;
• врожденный аганглиоз кишечника.

У большинства пациентов (около 80%) участок кишечника, лишенный ганглионарных клеток, ограничен 2 отделами толстой кишки: прямой и сигмовидной. Гораздо реже болезнь Гиршпрунга затрагивает участки кишечника, проксимальнее сигмовидной кишки — приблизительно в 10–15% всех случаев. Частота общего аганглиоза, при котором отсутствие нервных клеток диагностируют по всей длине кишечника, составляет не более 5% всех случаев.

Эпидемиология

Болезнь Гиршпрунга является относительно редкой врожденной патологией. Его распространенность — приблизительно 1:5000 новорожденных детей. Однако определенные факторы риска повышают вероятность развития данного заболевания:

• пол ребенка — болезнь Гиршпрунга чаще диагностируют у мальчиков, чем у девочек. Соотношение заболеваемости составляет примерно 4:1 в пользу мужского пола. Причины такого гендерного различия до конца не определены, но предполагается, что они могут быть связаны со влиянием половых гормонов на процесс миграции гребешковых клеток во время внутриутробного развития;
• трисомия 21-й хромосомы — у детей с синдромом Дауна риск поражения энтеральной нервной системы составляет примерно 10%, что в десятки раз выше, чем в общей популяции;
• отягощенный семейный анамнез — наличие этой патологии у ближайших родственников (родителей, братьев и сестер) также относится к факторам, повышающим вероятность развития болезни Гиршпрунга у ребенка.

Исторические данные

В изучении болезни Гиршпрунга выделяют несколько ключевых событий:

• 1691 г. — нидерландский патологоанатом Фредерик Рюйш (F. Ruycsh) выявил расширение толстой кишки при вскрытии тела 5-летнего ребенка, что стало первым зарегистрированным случаем данной патологии;
• 1823 г. — немецкий врач Якоб Эберс (J. Ebers) сообщил об идиопатическом, то есть имеющем неизвестную причину, расширении кишечника;
• 1846 г. — итальянский врач Камилло Фавалли (C. Favalli) подробно описал случай утолщения стенок толстой кишки у взрослого пациента;
• 1886 г. — Гарольд Гиршпрунг опубликовал обобщающий труд, в котором проанализировал 57 случаев заболевания. При патологоанатомическом исследовании тел 2 детей исследователь зафиксировал резкое расширение толстой кишки с выраженной гипертрофией ее стенок. Такие характерные изменения послужили основой для названия «мегаколон» (от греческих слов «megas» — большой и «kolon» — кишка);
• 1920 г. — американский хирург Джон Финней (John Miller Tinney Finney) охарактеризовал нарушение иннервации пораженного участка толстой кишки у пациентов с мегаколоном. Он выявил, что в расширенном участке кишки отсутствуют ганглионарные клетки, а дистальнее этого участка кишка резко сужается;
• 1940-е годы — несколько исследователей (M. Tiffin, T. Ehrenpeis, F.R. Whitehouse и др.) независимо друг от друга пришли к выводу, что основной причиной развития болезни Гиршпрунга является нарушение иннервации кишечника. Они зафиксировали, что в пораженном участке стенки кишки полностью отсутствуют нервные клетки, вызывая характерные нарушения перистальтики;
• 1967 г. — японские исследователи Эйдзи Окамото (E. Okamoto) и Реити Уэда (R. Ueda) изучили развитие межмышечного нервного сплетения кишечника на 18 человеческих эмбрионах. Они установили, что внедрение незрелых нервных клеток в первичную кишечную трубку происходит в промежутке между 5 и 12 нед внутриутробного развития. Это открытие позволило предположить, что болезнь Гиршпрунга связана с нарушением миграции нейробластов в кишечную стенку на ранних стадиях эмбриогенеза.

Причины болезни Гиршпрунга

Первичная этиологическая причина болезни Гиршпрунга — клеточные и молекулярные нарушения во время развития энтеральной нервной системы и миграции специализированных гребешковых клеток в формирующийся кишечник плода.

В норме незрелые нервные клетки впервые формируются в развивающемся пищеводе плода после 5 нед гестации. Постепенно нейробласты продвигаются в краниокаудальном направлении, то есть сверху вниз, распространяясь от проксимальных отделов пищеварительного тракта к дистальным. Процесс миграции завершается на 12 нед внутриутробного развития. Нейробласты, достигшие стенки кишечника, постепенно дифференцируются в зрелые ганглионарные клетки. Из них формируются нервные сплетения, которые обеспечивают регуляцию перистальтики и других функций кишечника.

Сбой в миграционных процессах гребешковых клеток сопровождается уменьшением количества ганглиев или их полным отсутствием в определенных участках кишечной стенки. Протяженность зоны аганглиоза имеет прямую зависимость от сроков нарушения миграции:

• ранняя остановка миграции вызывает дефицит ганглионарных клеток на значительном участке кишечника (вплоть до общего аганглиоза);
• если нарушение миграции нейробластов происходит ближе к концу указанного периода (11–12 нед гестации), то пораженный участок кишечника будет более коротким и ограниченным.

Помимо нарушений в процессе миграции нейробластов выделяют дополнительные факторы, влияющие на развитие болезни Гиршпрунга:

• повреждения структуры экстрацеллюлярного матрикса — сложной сети белков и молекул, образующих внеклеточное микроокружение клеток. Экстрацеллюлярный матрикс выполняет множество важных функций, в том числе служит своеобразным «каркасом» для миграции клеток и создает специфические сигнальные градиенты, необходимые для правильного направления их движения. Если компоненты матрикса повреждены или функционируют неправильно, это негативно влияет на продвижение нейробластов и вызывает их остановку в определенных участках кишечной стенки;
• аномалии в системе нейротрофических факторов — специализированных белковых молекул, необходимых для выживания, роста и дифференцировки нервных клеток. Нарушение их продукции, транспорта или взаимодействия с рецепторами провоцируют гибель или неправильное развитие нейробластов;
• молекулярные повреждения нервных клеток — мутации в генах нейробластов рассматриваются в качестве потенциальных факторов, обусловливающих развитие этого заболевания.

Генетические мутации

Благодаря обширным исследованиям в области молекулярной генетики был идентифицирован ряд ключевых генов, играющих критическую роль в миграции клеток нервного гребня:

• RET — кодирует рецептор тирозинкиназы. В гене RET охарактеризовано более 20 различных мутаций. Они выявляются в 7–35% всех спорадических случаев болезни Гиршпрунга;
• EDNRB и ET3 — кодируют рецепторы эндотелина типа B и его лиганд, которые участвуют в регуляции миграции и пролиферации клеток нервного гребня во время эмбрионального развития;
• ZFHX1B, PHOX2b, SOX10 и SHH — гены кодируют белки, необходимые для дифференцировки, выживания и миграции гребешковых клеток.

Патогенез

В основе патогенеза болезни Гиршпрунга находится функциональная непроходимость участка толстой кишки, вызванная отсутствием ганглионарных клеток. В аганглионарном участке фиксируется повышенный тонус гладких мышц с сужением просвета кишечника. В результате гипертонуса затрудняется нормальное продвижение кишечного содержимого.

Несмотря на многочисленные исследования, точная причина тонического сужения части кишки до сих пор полностью не выяснена. Предполагается, что в этом процессе задействован целый комплекс факторов:

• аганглиоз — отсутствие ганглионарных клеток в определенном участке кишечной стенки;
• дисбаланс холинергических нервных волокон в разных участках кишечника;
• недостаточный синтез оксида азота — мощного расслабляющего агента для гладких мышц. Дефицит возникает вследствие нарушения функциональной активности нитрик-оксид синтетазы;
• недостаточность интерстициальных клеток Кахаля (участвуют в регуляции сократительной активности кишечника).

Классификация

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра болезнь Гиршпрунга выделена в отдельную нозологию с кодом Q43.1. Группа Q43 объединяет другие врожденные аномалии (пороки развития) кишечника.

В классификации патологии используют 2 критерия:

• локализация аганглиоза;
• особенности клинического течения.

Основные формы и стадии поражения энтеральной нервной системы представлены в табл. 1.

Клиническая картина

Одним из наиболее ранних и характерных признаков болезни Гиршпрунга является задержка отхождения мекония у новорожденных. Физиологические сроки отхождения первородного стула у доношенных детей составляют 24 ч после рождения, а недоношенных — в течение 2–8 сут жизни. Если этого не происходит, врач может заподозрить поражение энтеральной нервной системы.

По мере прогрессирования заболевания у пациентов фиксируется постепенное увеличение объема живота, связанное с накоплением газов и кишечного содержимого выше пораженного участка. В зависимости от степени кишечной непроходимости вздутие живота может быть как умеренным, так и резко выраженным.

Рвота с примесью желчи — симптом острой кишечной непроходимости. Она распространяется на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, вызывая застой желчи и ее регургитацию в желудок.

Вследствие нарушения прохождения кишечного содержимого у больных часто фиксируются расстройства энтерального питания, что проявляется в виде отказа от еды, снижения аппетита, уменьшения массы тела и задержки физического развития.

У детей более старшего возраста ключевой симптом заболевания — хронические запоры с отсутствием естественного позыва к дефекации. Пациенты не ощущают потребности в опорожнении кишечника, что связано с отсутствием ганглионарных клеток, регулирующих перистальтику в пораженном участке. Боль в животе развивается на фоне запоров. Болевой синдром проявляется в виде приступов, купируется лишь после применения очистительных клизм, которые способствуют временному освобождению кишечника от скопившегося содержимого. По мере прогрессирования патологического состояния и усугубления кишечной непроходимости к симптомам добавляются тошнота и рвота, слабость, недомогание и снижение аппетита, которые являются проявлениями общей интоксикации организма, вызванной нарушением пассажа кишечного содержимого.

Диагностика болезни Гиршпрунга

Для дифференциальной диагностики и установления окончательного диагноза используются инструментальные и лабораторные методы исследований (табл. 2).

Таблица 2. Методы дифференциальной диагностики болезни Гиршпрунга

Лечение

Протокол ведения пациентов с болезнью Гиршпрунга включает в себя комплексное обследование, выбор оптимальной хирургической тактики и последующее наблюдение. У некоторых лиц предусмотрена дополнительная консервативная терапия.

Основополагающей задачей в лечении болезни Гиршпрунга является восстановление нормального функционирования толстого кишечника с беспрепятственным продвижением и дальнейшей эвакуацией кишечного содержимого. Достижение данной задачи напрямую связано с устранением аганглионарной зоны путем хирургического иссечения пораженного сегмента с последующим восстановлением целостности кишечника.

Для хирургического лечения пациентов с болезнью Гиршпрунга разработан целый ряд авторских оперативных методик:

• операция Свенсона — радикальное иссечение всего пораженного аганглионарного сегмента толстой кишки с последующим низведением проксимального нормально иннервируемого участка и формированием анастомоза с сохраненной частью прямой кишки;
• методика Дюамеля — трансанальная резекция части прямой кишки и низведение проксимального сегмента над ней, что позволяет создать новый сфинктерный аппарат;
• операция Джорджсона, предусматривающая формирование временной кишечной стомы;
• метод де ла Торре, основанный на использовании лапароскопического доступа.

Выбор конкретной методики зависит от протяженности аганглионарной зоны, возраста пациента, наличия осложнений, соматических заболеваний и других факторов.

У новорожденных детей с болезнью Гиршпрунга в большинстве случаев выполняется двухэтапная операция:

• на первом этапе формируется колостома — искусственный свищ толстой кишки, расположенный проксимальнее относительно аганглионарного сегмента. Колостома необходима для декомпрессии толстой кишки и предотвращения развития опасных осложнений, связанных с нарушением эвакуации кишечного содержимого;
• второй этап проводится после стабилизации состояния новорожденного и достижения им определенного возраста (обычно около 2 лет). Он заключается в резекции всей аганглиозной части и низведении проксимально расположенного нормально иннервированного сегмента толстой кишки с формированием нового анастомоза с сохраненной частью прямой кишки.

Консервативные методы лечения направлены на временное уменьшение выраженности симптомов и улучшение состояния пациента. К ним относятся:

• очистительные клизмы с физиологическим раствором для размягчения и эвакуации кишечного содержимого. Данная манипуляция позволяет временно очистить кишечник и снизить уровень дискомфорта, связанного с запорами и вздутием живота;
• постоянный прием слабительных лекарственных средств различных групп с целью стимуляции моторики кишечника и облегчения акта дефекации;
• коррекция питания для пациентов с болезнью Гиршпрунга — рекомендовано увеличить количество овощей и фруктов в рационе. Данные продукты богаты клетчаткой и способствуют нормализации работы кишечника. Соблюдение диеты при болезни Гиршпрунга положительно влияет на физиологические отправления, однако ее недостаточно при выраженном нарушении перистальтики;
• комплекс специальной лечебной гимнастики, направленной на стимуляцию моторики кишечника и повышение его эвакуаторной функции при болезни Гиршпрунга. Данный метод имеет ограниченную эффективность и не может служить заменой радикального хирургического лечения;
• массаж живота, который частично улучшает прохождение содержимого по кишечнику;
• прием анальгетиков для снятия болевого синдрома, пробиотиков — для нормализации кишечной микрофлоры.

Осложнения болезни Гиршпрунга

Осложнения могут развиваться как на фоне обострения заболевания, так и в послеоперационный период.

Энтероколит

В результате копростаза создаются благоприятные условия для размножения различных патогенных бактерий в просвете кишечника с развитием энтероколита — воспалительного процесса, поражающего слизистую оболочку тонкой и толстой кишки. Наиболее частые возбудители энтероколита:

• Clostridium difficile — грамположительная спорообразующая анаэробная бактерия, которая вызывает тяжелые формы воспаления слизистой оболочки кишечника. Заболевание сопровождается выраженной диареей, лихорадкой и болью в животе;
• Staphylococcus aureu — грамположительная бактерия, способная вызывать различные инфекционные процессы, в том числе и энтероколит;
• анаэробные бактерии — различные виды анаэробов (бактероиды, клостридии и др.) размножаются в условиях отсутствия кислорода;
• энтеробактерии — грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae. Наиболее распространенный представитель — кишечная палочка (Escherichia coli).

Рубцовый стеноз

Частота развития рубцового стеноза после оперативного лечения болезни Гиршпрунга варьирует в широких пределах 0–35% всех случаев. Основные факторы риска развития данного осложнения:

• нарушение кровоснабжения тканей кишечника;
• несостоятельность анастомоза (его недостаточная герметичность и проницаемость для кишечного содержимого);
• формирование циркулярного анастомоза, охватывающего всю окружность кишечника.

Рубцовый стеноз в области анастомоза значительно повышает вероятность развития послеоперационного энтероколита.

Мегаколон

Мегаколон представляет собой резкое патологическое расширение толстой кишки, вызванное скоплением каловых масс и газов выше пораженного аганглионарного участка. Мегаколон сопровождается рядом характерных клинических проявлений:

• выраженным вздутием живота, асимметрией и растяжением передней брюшной стенки;
• хроническими запорами;
• болью в животе, развивающейся на фоне задержки стула;
• тошнота, рвота;
• снижение аппетита, уменьшение массы тела вследствие нарушения всасывания питательных веществ;
• общая интоксикация, слабость в результате нарушения выделительной функции кишечника.

Профилактика

На сегодня специфических профилактических мероприятий для предотвращения нарушений энтеральной нервной системы на ранних этапах внутриутробного развития не разработано. Своевременное выявление и полноценная терапия патологии имеют решающее значение для предотвращения развития осложнений и обеспечения благоприятного прогноза.

Для пациентов, перенесших хирургическое лечение болезни Гиршпрунга, чрезвычайно важно регулярное наблюдение у профильных специалистов. В течение 1-го мес после резекции аганглионарного участка кишечника пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в связи с повышенным риском формирования стриктур в области сформированного колоректального анастомоза. Рекомендуется проходить осмотр у врача с периодичностью 1 р/нед. По истечении 1-го мес и до завершения 1-го года после операции лицам с болезнью Гиршпрунга следует проходить контрольные осмотры каждые 3 мес. Через год после оперативного лечения частота контрольных визитов к врачу может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной ситуации и рекомендаций лечащего врача.

Прогноз

При отсутствии своевременной терапии прогноз для пациентов крайне неблагоприятный: заболевание представляет угрозу для жизни. Развиваются многочисленные осложнения (энтероколит, острая кишечная непроходимость, мегаколон, сепсис и др.).

После хирургического лечения прогноз можно считать благоприятным в случаях:

• отсутствия осложнений (рубцовых стриктур, несостоятельности, кровотечений и др.) со стороны колоректального анастомоза;
• нормального функционирования запирательного аппарата прямой кишки, который представляет собой сложный комплекс мышечных структур, обеспечивающий контроль над актом дефекации. Нарушение его функций сопровождается недержанием кала, что существенно снижает качество жизни пациента.