Что такое болезнь Фабри?
Болезнь Фабри — это сцепленное с Х-хромосомой лизосомальное заболевание накопления, вызванное снижением активности альфа-галактозидазы А. При болезни Фабри отмечается накопление в лизосомах нейтральных гликосфинголипидов и глоботриаозилцерамида GL-3. При этом характерно диффузное поражение тонких миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон, а также нейронов спинномозговых ганглиев.
Основными проявлениями заболевания являются Angiokeratoma corporis diffusum — типичное поражение кожи, поражение почечных клубочков и канальцев, глаз, сердца и головного мозга, в том числе инфаркт миокарда и инсульт у лиц молодого возраста.
Болезнь Фабри: этиология
Дефицит лизосомальной альфа-галактозидазы A является основной причиной лизосомального накопления гликосфинголипидов, в основном цереброзидтригексозидов. При этом вызывать дефицит могут различные мутации.
Прогрессирующее накопление гликолипидов с последующим отеком и пролиферацией эндотелиальных клеток приводит к почечной недостаточности, сердечным заболеваниям, инсультам и летальному исходу в молодом возрасте.
Более легкие формы болезни Фабри с миссенс-мутациями проявляются сердечными аномалиями.
Передается ли болезнь Фабри по наследству?
Это наследственное заболевание с Х-сцепленным типом наследования. Пациентам с болезнью Фабри следует пройти генетическое консультирование при планировании семьи.
Патофизиология
В основе заболевания лежит дефицит лизосомальной альфа-галактозидазы A (альфа-Gal A). Этот фермент необходим для расщепления терминальной галактозы из глоботриаозилцерамида (Gb3). Дефицит же приводит к накоплению Gb3 в различных клетках и тканях, включая кожу, глаза, почки, сердце, головной мозг и периферическую нервную систему.
Накопление в сосудах, вторичное по отношению к повышенной пролиферации эндотелия, может приводить к окклюзии сосудов, ишемии и инфаркту.
У пациентов молодого возраста с инсультом на фоне болезни Фабри отмечаются низкие уровни тромбомодулина и повышенные уровни ингибитора активатора плазминогена, что свидетельствует о протромботической природе заболевания.
Gb3 также накапливается в автономных ганглиях, ганглиях задних корешков, почечных клубочковых, канальцевых, интерстициальных клетках, кардиомиоцитах, клетках гладких мышц сосудов, клапанных фиброцитах, волокнах проводящей системы сердца и роговице.
Накопление сфинголипидов в ганглиях дорсальных корешков спинного мозга приводит к развитию нейропатической боли и акропарестезий.
Накопление глоботриаозилцерамида Gb3 в почечных клубочках и дистальных канальцах ведет к развитию ранней протеинурии и полиурии. Механизм образования кист почечных синусов, связанных с болезнью Фабри, на сегодня изучен недостаточно.
Гистопатология
Биопсия кожи обычно выявляет высокое содержание липидов. Липиды также могут быть выявлены внутри мышечных волокон, эндотелиальных и ганглиозных клеток.
Болезнь Фабри: диагностика
Важен детальный сбор анамнеза. Могут быть выявлены:
- повышенное артериальное давление в связи с почечной дисфункцией;
- непереносимость жары с аномально сниженной выработкой пота и слез;
- тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, инсульт.
Важно тщательно проанализировать семейный анамнез, учитывая Х-сцепленный паттерн генетического наследования. У больных мужчин заболевание может проявиться в детстве и раннем подростковом возрасте с вовлечением любой системы органов.
Болезнь Фабри: симптомы
- Болезненные акропарестезии;
- гипогидроз и ангидроз;
- спазматическая боль в животе;
- диарея;
- тошнота;
- метеоризм;
- микрососудистые поражения кожи — Angiokeratoma corporis diffusum (например небольшие петехии вокруг пупка, темно-красные папулы и пятна на туловище и конечностях, особенно на бедрах и нижней части туловища);
- помутнение хрусталика;
- дистрофия роговицы;
- снижение слуха, тиннитус;
- полиурия;
- полидипсия;
- протеинурия;
- лимфаденопатия;
- нарушения адаптации к жаре и холоду;
- сниженная толерантность к физическим нагрузкам;
- повышение артериального давления.
Как проявляется болезнь Фабри?
Болезнь Фабри у детей: обычно первые симптомы заболевания (жгучая боль в стопах и кистях, парестезии, приступообразная боль) проявляются уже в детском и подростковом возрасте. Боль усиливается при физических упражнениях и повышении температуры окружающей среды / лихорадке.
По мере прогрессирования заболевания, обычно в третьем-четвертом десятилетии жизни, могут развиваться почечная недостаточность, атеросклероз периферических сосудов, нарушения сердечной проводимости и клапанные дефекты, инсульт.
Болезнь Фабри у гетерозиготных женщин, как правило, проявляется менее выраженными симптомами, чем у мужчин.
Дополнительные методы обследования:
- биохимический анализ крови;
- уровень электролитов в плазме крови;
- осадок мочи на наличие овальных жировых тел;
- электрокардиограмма;
- эхокардиография;
- рентгенография грудной клетки;
- компьютерная томография (КТ), КТ-ангиография, магнитно-резонансная томография (МРТ) и МРТ-ангиография при наличии неврологических симптомов, подозрении на инсульт.
Как диагностировать болезнь Фабри?
Для подтверждения диагноза должна быть зафиксирована низкая активность альфа-Гал А в лейкоцитах или плазме крови.
При невозможности проведения анализа уровня лизосомальной альфа-галактозидазы A или генетического тестирования, для подтверждения диагноза может быть проведена биопсия кожи или почки (выявляют гликолипидные отложения, при электронно-микроскопическом исследовании почечной биопсии выявляют концентрические слои включений, называемые миелоидными или зебровыми тельцами).
Пациентам с болезнью Фабри показан ежегодный скрининг на предмет появления новых симптомов с проведением общего анализа крови и биохимического анализа крови с определением функции почек, анализа мочи для выявления протеинурии, электрокардиографией и эхокардиографией.
Скрининг членов семьи включает ферментативный анализ на дефицит активности альфа-Гал А как у мужчин, так и у женщин с симптомами.
Болезнь Фабри: лечение
Заболевание является хроническим и не может быть полностью вылечено.
Поддерживающее лечение болезни Фабри заключается в замещении дефицитного фермента альфа-галактозидазы А сразу после установления диагноза, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений у больных мужчин и пациентов, получающих заместительную почечную терапию.
Женщинам-носителям и больным мужчинам со сниженным уровнем альфа-галактозидазы А показана заместительная ферментная терапия только при наличии признаков и симптомов поражения почек, сердечно-сосудистой или нервной систем.
Пациентам, находящимся на длительном диализе, также показана заместительная ферментная терапия.
Заместительная терапия проводится рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы. Инфузии агалсидазы альфа или бета проводятся 1 раз в 2 недели, доза препарата рассчитывается с учетом массы тела больного.
Инфузия проводится медленно, в течение 1–2 ч. Рекомендуется предварительное введение жаропонижающих средств.
Как лечить болезнь Фабри, в значительной степени зависит от имеющихся у пациента проявлений.
Для лечения артериальной гипертензии у пациентов с болезнью Фабри показаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл, рамиприл и др.) или блокаторы рецепторов ангиотензина (валсартан и др).
Также важна адекватная симптоматическая терапия болевого синдрома. Так, для купирования боли могут применяться карбамазепин, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, прегабалин и габапентин. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов обычно низкоэффективно и не рекомендуется, учитывая неблагоприятное воздействие на функцию почек.
При наличии желудочковых аритмий или симптомной брадикардии может быть показана имплантация кардиовертера-дефибриллятора или электрокардиостимулятора. Амиодарон для лечения аритмий при болезни Фабри не рекомендуется.
Пациентам с болезнью Фабри с терминальной стадией почечной недостаточности может быть проведена трансплантация почки с продолжением заместительной ферментной терапии после трансплантации.
Дифференциальная диагностика
- Инсульт.
- Синдромы кавернозного синуса.
- Лакунарные синдромы.
- Диабетическая полинейропатия.
- Рассеянный склероз.
Чем опасна болезнь Фабри?
Возможные осложнения заболевания включают:
- ангиокератомы;
- кардиомегалию;
- различные аритмии (фибрилляция предсердий, желудочковые аритмии, брадикардия);
- акропарестезии;
- потерю слуха;
- головокружение;
- сниженное потоотделение;
- роговичную вертицилляту;
- сердечную недостаточность;
- внезапную сердечную смерть;
- транзиторную ишемическую атаку и инсульт.