Киев
Нозологический справочник врача

Болезнь Фабри

Содержание

Что такое болезнь Фабри?

Болезнь Фабри — это сцепленное с Х-хромосомой лизосомальное заболевание накопления, вызванное снижением активности альфа-галактозидазы А. При болезни Фабри отмечается накопление в лизосомах нейтральных гликосфинголипидов и глоботриаозилцерамида GL-3. При этом характерно диффузное поражение тонких миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон, а также нейронов спинномозговых ганглиев.

Основными проявлениями заболевания являются Angiokeratoma corporis diffusum — типичное поражение кожи, поражение почечных клубочков и канальцев, глаз, сердца и головного мозга, в том числе инфаркт миокарда и инсульт у лиц молодого возраста.

Болезнь Фабри: этиология

Дефицит лизосомальной альфа-галактозидазы A является основной причиной лизосомального накопления гликосфинголипидов, в основном цереброзидтригексозидов. При этом вызывать дефицит могут различные мутации.

Прогрессирующее накопление гликолипидов с последующим отеком и пролиферацией эндотелиальных клеток приводит к почечной недостаточности, сердечным заболеваниям, инсультам и летальному исходу в молодом возрасте.

Более легкие формы болезни Фабри с миссенс-мутациями проявляются сердечными аномалиями.

Передается ли болезнь Фабри по наследству?

Это наследственное заболевание с Х-сцепленным типом наследования. Пациентам с болезнью Фабри следует пройти генетическое консультирование при планировании семьи.

Патофизиология

В основе заболевания лежит дефицит лизосомальной альфа-галактозидазы A (альфа-Gal A). Этот фермент необходим для расщепления терминальной галактозы из глоботриаозилцерамида (Gb3). Дефицит же приводит к накоплению Gb3 в различных клетках и тканях, включая кожу, глаза, почки, сердце, головной мозг и периферическую нервную систему.

Накопление в сосудах, вторичное по отношению к повышенной пролиферации эндотелия, может приводить к окклюзии сосудов, ишемии и инфаркту.

У пациентов молодого возраста с инсультом на фоне болезни Фабри отмечаются низкие уровни тромбомодулина и повышенные уровни ингибитора активатора плазминогена, что свидетельствует о протромботической природе заболевания.

Gb3 также накапливается в автономных ганглиях, ганглиях задних корешков, почечных клубочковых, канальцевых, интерстициальных клетках, кардиомиоцитах, клетках гладких мышц сосудов, клапанных фиброцитах, волокнах проводящей системы сердца и роговице.

Накопление сфинголипидов в ганглиях дорсальных корешков спинного мозга приводит к развитию нейропатической боли и акропарестезий.

Накопление глоботриаозилцерамида Gb3 в почечных клубочках и дистальных канальцах ведет к развитию ранней протеинурии и полиурии. Механизм образования кист почечных синусов, связанных с болезнью Фабри, на сегодня изучен недостаточно.

Гистопатология

Биопсия кожи обычно выявляет высокое содержание липидов. Липиды также могут быть выявлены внутри мышечных волокон, эндотелиальных и ганглиозных клеток.

Болезнь Фабри: диагностика

Важен детальный сбор анамнеза. Могут быть выявлены:

  • повышенное артериальное давление в связи с почечной дисфункцией;
  • непереносимость жары с аномально сниженной выработкой пота и слез;
  • тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, инсульт.

Важно тщательно проанализировать семейный анамнез, учитывая Х-сцепленный паттерн генетического наследования. У больных мужчин заболевание может проявиться в детстве и раннем подростковом возрасте с вовлечением любой системы органов.

Болезнь Фабри: симптомы

  • Болезненные акропарестезии;
  • гипогидроз и ангидроз;
  • спазматическая боль в животе;
  • диарея;
  • тошнота;
  • метеоризм;
  • микрососудистые поражения кожи — Angiokeratoma corporis diffusum (например небольшие петехии вокруг пупка, темно-красные папулы и пятна на туловище и конечностях, особенно на бедрах и нижней части туловища);
  • помутнение хрусталика;
  • дистрофия роговицы;
  • снижение слуха, тиннитус;
  • полиурия;
  • полидипсия;
  • протеинурия;
  • лимфаденопатия;
  • нарушения адаптации к жаре и холоду;
  • сниженная толерантность к физическим нагрузкам;
  • повышение артериального давления.

Как проявляется болезнь Фабри?

Болезнь Фабри у детей: обычно первые симптомы заболевания (жгучая боль в стопах и кистях, парестезии, приступообразная боль) проявляются уже в детском и подростковом возрасте. Боль усиливается при физических упражнениях и повышении температуры окружающей среды / лихорадке.

По мере прогрессирования заболевания, обычно в третьем-четвертом десятилетии жизни, могут развиваться почечная недостаточность, атеросклероз периферических сосудов, нарушения сердечной проводимости и клапанные дефекты, инсульт.

Болезнь Фабри у гетерозиготных женщин, как правило, проявляется менее выраженными симптомами, чем у мужчин.

Дополнительные методы обследования:

  • биохимический анализ крови;
  • уровень электролитов в плазме крови;
  • осадок мочи на наличие овальных жировых тел;
  • электрокардиограмма;
  • эхокардиография;
  • рентгенография грудной клетки;
  • компьютерная томография (КТ), КТ-ангиография, магнитно-резонансная томография (МРТ) и МРТ-ангиография при наличии неврологических симптомов, подозрении на инсульт.

Как диагностировать болезнь Фабри?

Для подтверждения диагноза должна быть зафиксирована низкая активность альфа-Гал А в лейкоцитах или плазме крови.

При невозможности проведения анализа уровня лизосомальной альфа-галактозидазы A или генетического тестирования, для подтверждения диагноза может быть проведена биопсия кожи или почки (выявляют гликолипидные отложения, при электронно-микроскопическом исследовании почечной биопсии выявляют концентрические слои включений, называемые миелоидными или зебровыми тельцами).

Пациентам с болезнью Фабри показан ежегодный скрининг на предмет появления новых симптомов с проведением общего анализа крови и биохимического анализа крови с определением функции почек, анализа мочи для выявления протеинурии, электрокардиографией и эхокардиографией.

Скрининг членов семьи включает ферментативный анализ на дефицит активности альфа-Гал А как у мужчин, так и у женщин с симптомами.

Болезнь Фабри: лечение

Заболевание является хроническим и не может быть полностью вылечено.

Поддерживающее лечение болезни Фабри заключается в замещении дефицитного фермента альфа-галактозидазы А сразу после установления диагноза, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений у больных мужчин и пациентов, получающих заместительную почечную терапию.

Женщинам-носителям и больным мужчинам со сниженным уровнем альфа-галактозидазы А показана заместительная ферментная терапия только при наличии признаков и симптомов поражения почек, сердечно-сосудистой или нервной систем.

Пациентам, находящимся на длительном диализе, также показана заместительная ферментная терапия.

Заместительная терапия проводится рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы. Инфузии агалсидазы альфа или бета проводятся 1 раз в 2 недели, доза препарата рассчитывается с учетом массы тела больного.

Инфузия проводится медленно, в течение 1–2 ч. Рекомендуется предварительное введение жаропонижающих средств.

Как лечить болезнь Фабри, в значительной степени зависит от имеющихся у пациента проявлений.

Для лечения артериальной гипертензии у пациентов с болезнью Фабри показаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприл, рамиприл и др.) или блокаторы рецепторов ангиотензина (валсартан и др).

Также важна адекватная симптоматическая терапия болевого синдрома. Так, для купирования боли могут применяться карбамазепин, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, прегабалин и габапентин. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов обычно низкоэффективно и не рекомендуется, учитывая неблагоприятное воздействие на функцию почек.

При наличии желудочковых аритмий или симптомной брадикардии может быть показана имплантация кардиовертера-дефибриллятора или электрокардиостимулятора. Амиодарон для лечения аритмий при болезни Фабри не рекомендуется.

Пациентам с болезнью Фабри с терминальной стадией почечной недостаточности может быть проведена трансплантация почки с продолжением заместительной ферментной терапии после трансплантации.

Дифференциальная диагностика

Чем опасна болезнь Фабри?

Возможные осложнения заболевания включают:

ГлавнаяКорзинаИзбранное