Болезнь Беста (вителлиформная макулярная дистрофия Беста, ранняя или ювенильная вителлиформная макулярная дистрофия, вителлиновая дистрофия и вителлируптивная дегенерация — ВМДБ) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутацией гена BEST1 (или VMD2, TU15B, OMIM #607854) с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессией, которое проявляется в детском возрасте. Однако есть также сообщения об аутосомно-рецессивном ВМДБ.

Характерным проявлением заболевания являются двусторонние изменения глазного дна в виде яичного желтка (как у жареного яйца) в макуле обоих глаз. В первую очередь поражается ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) (Tripathy K. et al., 2023).

Распространенность ВМДБ составляет 1:16 500–1:21 000 человек. Заболевание диагностируется как у мужчин, так и у женщин. Обычный возраст начала заболевания — 20 лет, а выявление ВМДБ бывает случайным. Макулярное поражение может быть впервые диагностировано в возрасте 75 лет.

Стадии ВМДБ

Несколько стадий заболевания:

• превителлиформная/субклиническая стадия — глазное дно в норме, однако на электроокулографии (ЭОГ) диагностируются изменения;
• вителлиформная стадия, или стадия яичного желтка — проявляется в младенчестве или раннем детстве. В макуле появляется круглое или овальное желтое гладкое приподнятое образование с четко очерченным краем, похожее на яичный желток. Очаг поражения располагается в фовеа, но не в каждом случае. Размер/место/форма/стадия поражения могут быть не очень симметричными. Зрение нормальное или с незначительным нарушением, несмотря на резкое изменение внешнего вида глазного дна. Поражение глаз может быть множественным, экстрамакулярным;
• стадия псевдогипопион — вителлиформные отложения гравитируют вниз в субретинальном пространстве с горизонтальным верхним уровнем. Жидкость над этими отложениями прозрачная. Зрение без изменений. После изменения положения головы в течение 60–90 мин псевдогипопион может сместиться;
• вителлируптивная стадия, или стадия «яичницы», связана с распадом гладкого и однородного вителлиформного материала, который выглядит неоднородным. На этой стадии острота зрения начинает ухудшаться. Можно отметить небольшой участок или участки пигментации/атрофии;
• атрофическая стадия — вителлиформные отложения не визуализируются, диагностируется область атрофии и пигментации, которая может имитировать географическую атрофию вследствие возрастной макулярной дегенерации. Отмечается заметное ухудшение зрения. Эта стадия диагностируется в возрасте старше 40 лет;
• цикатриальная и хориоидальная неоваскуляризация — через хориоидальную неоваскулярную мембрану может отмечаться субретинальное кровотечение. У пациента диагностируется снижение зрения, поражения глаз могут привести к субретинальному фиброзу (Tripathy K. et al., 2023).

Причины ВМДБ

Причиной заболевания является мутация в гене VMD2 или BEST1 на хромосоме 11q12-q13. В результате мутации диагностируется трансмембранный белок Bestrophin 1, расположенный преимущественно на базолатеральной мембране RPE. Bestrophin 1 действует как регулятор внутриклеточной сигнализации Ca⁺⁺ (сигнал с мембранных рецепторов на определенные эффекторные молекулы в клетке) и пентамерный анионный канал. Бестрофин 1 оказывает важную роль в гомеостазе кальция в РПЭ, в регуляции ионной среды РПЭ и/или субретинального пространства. Ионный баланс РПЭ является важным фактором для адгезии между сетчаткой и РПЭ. Кроме того, при мутации в гене VMD2 или BEST1 на хромосоме 11q12-q13 происходит снижение коэффициента Ардена в ЭОГ при ВМДБ как у носителей, так и у пораженных лиц (Johnson A.A. et al., 2017).

Патофизиологически происходит отложение желтого вещества в РПЭ, субретинальном пространстве и фоторецепторной зоне. Разрыв/нарушение мембраны РПЭ/мембраны Бруха приводит к позднему осложнению в виде хориоидальной неоваскулярной мембраны.

У около 5% людей с мутацией гена BEST1 зрение в норме или близкое к норме.

Мутация гена BEST1 вызывает множество заболеваний, в том числе:

• вителлиформную макулярную дистрофию 2 или BМБД (фенотип MIM № 153700);
• аутосомно-рецессивную бестрофинопатию (фенотип MIM № 611809);
• пигментный ретинит 50 (RP50)/концентрический пигментный ретинит (фенотип MIM № 613194);
• аутосомно-доминантную микрокорнеу, палочко-конусную дистрофию, катаракту и заднюю стафилому 193220 (Phenotype MIM № 193220);
• аутосомно-доминантную витреоретинохориоидопатию (фенотип MIM № 193220);
• взрослую вителлиформную макулярную дистрофию.

Симптомы ВМДБ

Поражения выявляют случайно при офтальмологическом осмотре, но пациент может жаловаться на:

• помутнение зрения, искаженное восприятие формы, цвета, величины, покоя или движения, пространственного расположения предметов или явлений (метаморфопсия);
• полное или частичное выпадение поля зрения (абсолютная или относительная скотома).

Диагностика ВМДБ

Для установления диагноза ВМДБ необходимы исследование глазного дна у членов семьи, электрофизиологические исследования (ЭОГ, электроретинограмма) и генетический анализ. Заболевание затрагивает только глаз, без системных проявлений.

Для домашнего мониторинга ВМДБ пациентам рекомендовано использовать сетку Амслера, с помощью которой можно выявить метаморфопсию на ранней стадии.

При офтальмологическом осмотре врач может диагностировать нарушение рефракции (гиперметропия). Внешний вид глазного дна резко выражен и показывает одно желткоподобное симметричное субретинальное отложение в макуле на двусторонней основе, но острота зрения нормальная. Однако в литературе описаны односторонние случаи у пациентов с мутацией гена BEST1 и двусторонним снижением коэффициента ЭOГ Ардена при нормальной электроретинограмме. При вителлиформной макулярной дистрофии Беста с поражением ЭОГ могут отмечаться мультифокальные вителлиформные поражения. Как правило, зрительный нерв и сосуды сетчатки нормальные, а костные спикулы не видны.

Вителлиформное макулярное поражение может со временем регрессировать или быть связано с новыми экстрамакулярными поражениями.

Поле зрения — может диагностироваться центральная скотома.

Аутофлуоресценция:

• вителлиформный материал ярко аутофлуоресцирует;
• на стадии вителлиформы исследуемый участок имеет круглую или овальную форму;
• на стадии псевдогипопион — аутофлуоресценция видна в желтом веществе;
• при вителлируптивном заболевании диагностируется пятнистая аутофлуоресценция;
• на атрофической стадии — гипоаутофлуоресценция;
• на вителлируптивной стадии могут отмечаться периферические кольца/маленькие окружные точки гипераутофлуоресценции;
• для поздних стадий характерны центральная гипоаутофлуоресценция и периферическая гипераутофлуоресценция;
• центральная область атрофии коррелирует с низкой остротой зрения, снижением аутофлуоресценции, центральной скотомой, снижением цветового зрения и снижением паттернов электроретинограммы.

Флуоресцеиновая ангиограмма (ФА) — имеет решающее значение для исключения неоваскулярной хориоидальной мембраны, при которой флуоресценция увеличивается в размере и интенсивности с течением времени. Вителлиформные отложения вызывают гипофлуоресценцию, вторично блокируя флуоресценцию. На ФА не видно «черного хориоида», как при болезни Штаргардта.

Оптическая когерентная томография (ОКТ):

• на вителлиформной стадии на ОКТ диагностируется отложение однородного гиперрефлективного материала;
• на псевдогипопионной стадии на вертикальном сканировании ОКТ диагностируется прозрачная жидкость выше и резкий край отложившегося вителлиформного материала;
• на атрофической стадии можно отметить истончение сетчатки, подобное географической атрофии при возрастной макулярной дегенерации;
• субретинальная/интраретинальная жидкость и/или субретинальные кровоизлияния могут характеризовать стадию неоваскулярной хориоидальной мембраны;
• на субклинической стадии средний высокоотражающий слой, или средний субретинальный гиперрефлексивный слой (subretinal hyperreflective layer — HRL) (зона интердигитации (interdigitation zone — IZ)/линия вершины наружного сегмента конуса — COST), заметно утолщен по всей макуле, особенно в фовеа. Этот средний HRL расположен между внутренним HRL (стык наружного сегмента/эллипсоидная зона (ellipsoid zone — EZ)) и наружным HRL (сетчато-пигментно-эпителиальным комплексом — RPE-Bruch’s membrane complex). Отмечается истончение внешнего ядерного слоя (outer nuclear layer — ONL);
• на вителлиформной стадии гиперрефлективный вителлиформный материал находится между средним HRL и наружным HRL. В среднем HRL слое диагностируются утолщение в участках макулы, не вовлеченных в вителлиформное отложение, и истончение ONL;
• псевдогипопион характеризуется наличием оптически прозрачного пространства между нейросенсорной сетчаткой и наружным HRL, некоторыми нарушениями во внутреннем HRL, удлинением наружного сегмента фоторецепторов, небольшими гиперрефлективными бугорками над наружным HRL и истончением ONL;
• на вителлируптивной стадии диагностируются нарушения во внутренних и средних HRL, укорочение наружных сегментов и гиперрефлективные отложения над наружными HRL. На ОКТ можно выявить фиброзные столбы (Roqai Y.C. et al., 2019).

ЭОГ — нормальное соотношение светлого пика и темной впадины (коэффициент Ардена) составляет не менее 1,85. При ВМДБ (на всех стадиях, даже при отсутствии явного поражения дна, у всех пациентов и носителей с нормальным дном) светлый пик повсеместно снижен, в результате чего отношение Ардена составляет 1,50 или меньше.

Для установления диагноза ВМДБ необходимы следующие критерии:

• наличие одного из типичных поражений ВМДБ;
• аномальная ЭОГ;
• доминантный тип наследования;
• типичное естественное течение и начало заболевания, как при ВМДБ;
• электроретинограмма — в норме.

Адаптометрия (исследование темновой адаптации) — в норме. Цветовое зрение и контрастная чувствительность могут быть нарушены.

Лечение ВМДБ

При вителлиформной макулярной дистрофии без хориоидальной неоваскулярной мембраны (ХНВМ) лечение не требуется.

При ХНВМ рекомендовано назначать препараты против фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF, такие как бевацизумаб, ранибизумаб). Другие варианты включают лазерную и фотодинамическую терапию. ХНВМ может регрессировать и спонтанно, но зрительный результат может быть лучше при использовании анти-VEGF препаратов. Согласно результатам исследования в среднем для лечения ВМДБ с ХНВМ необходима одна инъекция бевацизумаба (Khan K.N. et al., 2017).

У пациентов со значительной катарактой к улучшению зрения может привести операция по удалению катаракты.

В реабилитации пациентов с атрофическим заболеванием рекомендовано использовать лупы и телескопы.

Прогноз ВМДБ

Прогноз хороший. Острота зрения с лучшей коррекцией составляет:

• 20/20 при превителлиформной стадии;
• 20/20-20/60 при вителлиформной или псевдогипопионной стадии;
• 20-20-20/120 при вителлирующей стадии;
• острота зрения может быть хуже 20/200 в атрофической или рубцовой/ХНВМ стадии.

77% пациентов с вителлиформной макулярной дистрофией имели остроту зрения не менее 20/40. Через 8–10 лет у 19% пациентов с атрофической стадией или фиброзным рубцом диагностируется дальнейшая потеря зрения.