Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек: определение

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) — это наиболее распространенное жизнеугрожающее наследственное моногенное заболевание, вызванное в большинстве случаев (≈93%) мутациями в генах PKD1 или PKD2, что приводит к образованию в почках заполненных жидкостью кист, их пролиферации и росту.

АДПБП: этиология и патогенез

АДПБП характеризуется прогрессирующим образованием в почках кист, внутренняя поверхность которых выстлана эпителием. Хотя кисты выявляют только в 5% канальцев почек, их значительный рост в конечном итоге приводит к уменьшению объема нормальной почечной ткани и снижению или полной утрате функции почек.

Цитологическими нарушениями при АДПБП являются:

• усиление клеточной пролиферации и секреции жидкости;
• снижение дифференцировки клеток;
• патологически измененный внеклеточный матрикс.

Причины АДПБП — мутации генов PKD1 и PKD2, которые кодируют белки полицистин-1 (polycystin-1 — PC1) и полицистин-2 (polycystin-2 — PC2) соответственно.

PC1 — это крупный трансмембранный белок, функционирующий как сопряженный с G-белком рецептор.

PC2 — это проницаемый для кальция (Ca²⁺) трансмембранный белок, который относится к семейству белков — катионных каналов, действующих за счет механизма транзиторного рецепторного потенциала (transient receptor potential — TRP).

Экспрессия белков PC1 и PC2 установлена практически во всех тканях и органах.

Экспрессия белка PC1 высокая в период развития ребенка и низкая — у взрослых, в то время как экспрессия белка PC2 является относительно постоянной.

Белки PC1 и PC2 локализуются на первичных ресничках большинства типов клеток организма человека, которые представляют собой богатые микротрубочками неподвижные волосовидные органеллы на апикальной мембране клеток. Также эти белки локализуются на клеточных мембранах и в местах межклеточных контактов клеток трубчатого эпителия многих органов, включая почки.

Дефекты первичных ресничек связаны с целым рядом заболеваний человека, объединенных под общим названием цилиопатии. Наиболее распространенный фенотип, характерный для многих цилиопатий, — наличие кист в почках. Результаты проведенных недавно исследований свидетельствуют, что соотношение белков PC1 и PC2 составляет 1:3 в полицистиновом белковом комплексе PC1/2.

Полицистиновый белковый комплекс PC1/2 действует как механосенсор или химический сенсор, регулирует кальциевую сигнализацию и передачу сигналов с помощью G-белков. Указанный комплекс способен напрямую регулировать ряд функций клетки, включая клеточный цикл, актиновый цитоскелет, планарную клеточную полярность, клеточную миграцию. Полицистиновый белковый комплекс PC1/2 вовлечен в регуляцию целого ряда сигнальных путей: Wnt, мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), STAT3, c-MET, фосфоинозитид-3-киназы (PI3K/Akt), сопряженных с Gؘ-белком рецепторов (GPCR), рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Также он влияет на расположение и активность регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).

Одна из гипотез развития АДПБП заключается в том, что потеря цилиарной функции PC1 и PC2 приводит к нарушению кальциевой сигнализации и последующему усилению активации аденилатциклазы и снижению активности фосфодиэстеразы, что, в свою очередь, вызывает повышение концентрации внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации внутриклеточного цАМФ приводит к усилению активности протеинкиназы А, что, в свою очередь, приводит к увеличению размеров кисты за счет пролиферации и усиления секреции жидкости клетками, выстилающими внутреннюю полость кисты.

Только у половины пациентов с АДПБП в течение всей их жизни отмечают признаки и симптомы заболевания.

Мутации генов PKD1 и PKD2 ответственны за ≈85 и ≈15% случаев АДПБП соответственно. Тем не менее пациенты с мутациями гена PKD2 могут составлять более 15% от всех пациентов, поскольку у них АДПБП имеет более легкое течение и, как правило, для них часто характерна неполная диагностика заболевания (Zhou J., Pollak M.R., 2022).

АДПБП: клиническая картина и осложнения

АДПБП является системным заболеванием, симптомы/признаки которого в первую очередь связаны с наличием кист в почках или увеличением общего объема почек (ООП) и наличием экстраренальной патологии, включая поликистоз печени и различные поражения сосудов.

Симптомы/признаки со стороны почек и мочевыводящих путей при АДПБП. У большинства пациентов течение АДПБП часто бессимптомное, особенно в первые 30 лет жизни. Обычно у пациента диагноз АДПБП устанавливают при выявлении поликистоза почек еще у одного члена семьи (до 40% случаев) или при проведении любого из методов инструментальной визуализации почек по клиническим показаниям.

У пациентов с АДПБП отмечаются:

• лихорадка, обусловленная поражением почек или нижних отделов мочевыводящих путей;
• полиурия;
• никтурия;
• артериальная гипертензия (АГ);
• боль/образование в правой или левой боковой областях (фланках) живота, определяемые врачом во время методической глубокой скользящей пальпации;
• нефролитиаз;
• макрогематурия.

У ≈50% пациентов к 30 годам отмечали хотя бы 1 из вышеперечисленных симптомов/признаков АДПБП. Указанные симптомы/признаки считаются проявлениями увеличения объема кист или ООП.

Наличие острой боли во фланке(-ах) живота может быть обусловлено наличием конкремента в почке, разрывом кисты почки или печени, кровотечением.

Наличие хронической боли во фланке(-ах) живота может быть обусловлено увеличением одной или обеих почек.

Макрогематурия, диагностируемая у 35–50% пациентов, ассоциируется с увеличением ООП. Она также может быть результатом спонтанного или травматического прорыва кисты в собирательную систему почки.

Реже диагностируют микрогематурию, которая является вторичной по отношению к нефролитиазу.

Нефролитиаз диагностируют у ≈27% пациентов с АДПБП, что отчасти вызвано низкой концентрацией цитрата в моче, повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови и перенасыщением оксалатом кальция и фосфатом кальция.

Нефролитиаз может проявляться острой болью во фланке(-ах) живота с иррадиацией в пах, часто в сочетании с лихорадкой и гематурией, которая часто бывает микроскопической.

Наличие полиурии, никтурии и полидипсии при АДПБП являются проявлениями нарушения концентрирующей способности почек.

Протеинурия — нехарактерный симптом АДПБП (отмечается у ≈18% взрослых и у 27% детей) и обычно составляет <1000 мг/сут. Тем не менее диагностируемые протеинурия и микроальбумин коррелируют с увеличением ООП и более тяжелым течением заболевания.

Инфекции нижних отделов мочевыводящих путей при АДПБП диагностируют не чаще, чем в общей популяции.

Инфекции кист почек являются специфическими для АДПБП. У пациентов с инфекциями кист почек обычно выявляют следующие симптомы: локальная боль во фланке живота, лихорадка, тошнота и рвота.

Симптомы/признаки со стороны сердечно-сосудистой системы при АДПБП

АГ диагностируют у 60% пациентов с АДПБП еще до момента существенного снижения функции почек. Она развивается в более ранние сроки у мужчин, чем у женщин.

АГ при АДПБП в первую очередь обусловлена повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Наличие АГ тесно взаимосвязано с увеличением размера кист или ООП.

АГ является предиктором худших исходов при поражении почек и ассоциируется с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. Аномалии клапанного аппарата сердца — пролапс митрального клапана и недостаточность аортального клапана диагностируют у 25–30 % пациентов с АДПБП.

Экстраренальные симптомы/признаки при АДБПБ. Частота внутричерепных аневризм при АДПБП составляет ≈5 % и повышается до 20% у пациентов, имеющих родственников 1-й степени родства с известным разрывом внутричерепной аневризмы.

Разрыв внутренней сонной артерии (ВСА) также является серьезным осложнением и может стать причиной инвалидизации или смерти пациента с АДПБП.

Пациентам с семейным анамнезом разрыва ВСА или внутримозгового кровоизлияния рекомендуется проведение скрининга состояния ВСА. В недавно проведенных исследованиях показано, что курение и сопутствующая АГ ассоциируются с разрывом ВСА при АДПБП.

Проведение скрининга ВСА рекомендуется пациентам:

• перед проведением им планового обширного хирургического вмешательства;
• занятым на работах с высоким потенциальным риском для жизни других людей в случае разрыва аневризмы у работающего (например пилотам, операторам тяжелой строительной техники и др.);
• с наличием предупреждающих симптомов, таких как головная боль.

Помимо кист в почках, возможно появление кист в печени, поджелудочной железе и семенных пузырьках.

Поликистозное поражение печени является наиболее распространенным экстраренальным проявлением АДПБП. Уже к возрасту 30 лет у ≈85% пациентов с АДПБП фиксируют наличие кист в печени.

Поликистозное поражение печени обычно имеет бессимптомное течение и развивается несколько позже, чем развиваются кисты при АДПБП. Тем не менее поликистозное поражение печени может стать причиной серьезных осложнений, таких как боль, инфекция, кровотечение и обструкция желчевыводящих путей.

Кисты печени продолжают увеличиваться в размерах даже после развития у пациента с АДПБП терминальной хронической почечной недостаточности.

Дивертикулы толстой кишки, вентральные и паховые грыжи чаще диагностируют у пациентов с АДПБП.

Кисты семенных пузырьков диагностируют у ≈40% лиц мужского пола с АДПБП, но их наличие не связано со снижением фертильности.

У пациентов с АДПБП возможно повышение риска развития рака:

• печени;
• толстой кишки;
• почек (Reddy B.V., Chapman A.B., 2022).

АДПБП: диагностика

АДПБП можно заподозрить у пациентов с почечной недостаточностью, связанной со множественными кистами обоих почек, выявленными при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) или компьютерной томографии (КТ) почек.

УЗИ почек и печени обычно является достаточно для установления диагноза АДПБП и выявления кист печени у пациентов с бессимптомным течением заболевания и нормальной функцией почек.

КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) могут помочь врачу оценить ООП с поправкой на рост пациента для стратификации риска прогрессирования АДПБП.

У пациентов с семейным анамнезом АДПБП, у которых пальпируются почки, проведение на начальном этапе КТ на МРТ может иметь положительное значение при выборе дальнейшей тактики ведения пациентов с АДПБП.

Пациентов с АДПБП необходимо информировать об имеющихся рисках этого заболевания.

Контроль уровня артериального давления (АД) у детей в возрасте старше 2 лет и молодых взрослых осуществляют каждые 2 года (Mahboob M. et al., 2023).

Генетическое исследование для определения генных мутаций при АДПБП в настоящее время проводится в любом из следующих случаев:

• пациентам с подозрением на наличие заболевания, а также при его отсутствии в семейном анамнезе;
• пациентам с сомнительными результатами исследований с использованием методов диагностической визуализации;
• наиболее молодым пациентам (например в возрасте <30 лет, для которых результаты, полученные при использовании методов диагностической визуализации, часто являются сомнительными).

Генетическое консультирование рекомендуется родственникам пациентов с АДПБП 1-й степени родства (Fung E., 2023).

АДПБП: лечение

В таблице изложены методы консервативного лечения при АДПБП.

АДПБП: профилактика

Поскольку АДПБП вызвана генетическими причинами, профилактика этого заболевания невозможна.