Альбинизм

Содержание

Альбинизм — это генетически гетерогенное гипопигментативное расстройство с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся гипопигментацией кожи и глаз.

Альбинизм, от латинского albus, что означает «белый», представляет собой группу наследственных заболеваний, связанных с уменьшением или отсутствием меланина в коже, волосах и глазах. При окулокутанном альбинизме (OКA) нарушение биосинтеза меланина приводит к гипопигментации кожи, волос и глаз с характерными аномалиями глаз; при глазном альбинизме (ГА) клинически поражается только зрительный путь (Thomas M.G. et al., 2023).

ГА 1 — это изолированный альбинизм глаз (распространенность составляет 1:50 00 населения). На сегодня описано 7 типов несиндромального альбинизма (OКA 1–OКA 7).

Синдромы, связанные с альбинизмом:

• синдром Германски — Пудлака (наследственное заболевание с тромбоцитопатией и развитием геморрагического диатеза, а также альбинизмом и отложением пигмента в клетках ретикулоэндотелиальной системы);
• синдром Чедиака — Хигаси (аутосомно-рецессивное иммунодефицитное расстройство, которое характеризуется нарушением лизиса фагоцитированных бактерий, в результате чего развиваются рецидивирующие бактериальные респираторные инфекции, также диагностируют альбинизм кожи и глаз) (Federico J.R. et al., 2023).

Генетическая классификация альбинизма

Альбинизм классически подразделяется на две категории: тирозиназоположительный (от легкой до умеренной степени тяжести) и тирозиназоотрицательный (тяжелый) альбинизм, основанный на фенотипических признаках.

OКA 1 — этот тип, связанный с тирозиназой, включает несколько подтипов, которые формируются вследствие мутации в гене TYR (хромосома 11q14-q21). Фермент тирозиназа катализирует первые этапы биосинтеза меланина, отвечая за преобразование тирозина в дигидроксифенилаланин (ДОФА) и затем в ДОФА-хинон. Точечная мутация гена TYR приводит либо к отсутствию, либо к снижению активности фермента. На сегодня известно 200 мутаций TYR.

OКA 1A — ранее был известен как «тирозиназоотрицательный» альбинизм из-за характерного отсутствия всей пигментации. Пациенты с OКA 1A имеют самый выраженный фенотип из всех OКA с наивысшим риском рака кожи и самой высокой частотой зрительных симптомов и потери остроты зрения. Волосяные луковицы людей с ОКА 1А остаются ДОФА-отрицательными на протяжении всей жизни, что указывает на то, что активность тирозиназы полностью неактивна.

OКA 1B — был известен как «желтый вариант» из-за сниженной, но не отсутствующей, активности тирозиназы, которая производит некоторое количество пигмента. Пациенты с OКA 1B могут быть неотличимы от OКA 1A при рождении из-за отсутствия какого-либо выявляемого пигмента на ранней стадии, но в течение первых нескольких лет жизни у пациентов с OКA 1B накапливается желтый пигмент в коже, глазах и волосах.

OКA 1MP — означает «OКA 1 Mimal Pigment — минимальный пигмент». Это подтип OКA 1 с неупорядоченной активностью гена TYR и клинически диагностированным накоплением пигмента только в радужках глаз, которое увеличивается с возрастом. Согласно результатам исследования места накопления пигмента также включают волосы и лентиго.

OКA 1 TS — «OКA 1 Temperature Sensitive — чувствительный к температуре». Это подтип ОКА 1 который получил свое название из-за переменной активности тирозиназы в зависимости от температуры кожи. В этом подтипе активность тирозиназы обратно пропорциональна температуре, что приводит к наличию темных волос на конечностях, которые больше подвержены воздействию холода, а также белых волос в подмышечных впадинах, лобковой области и коже головы.

OКA 2 — наиболее распространенный тип альбинизма во всем мире с самой высокой частотой распространенности в экваториальной Африке. Характерным генным вовлечением для OКA 2 является ген OСA2, ранее известный как ген P. Это расстройство — более легкая форма OКA 1 с кожной пигментацией (от белой до светлой) и цветом волос от желтого до черного; и, как правило, более легкой зрительной дисфункцией по сравнению с OКA 1.

Коричневый альбинизм OКA 2. Этот вариант OКA 2 был первоначально выявлен у лиц нигерийского и ганского происхождения, а также у лиц афроамериканского происхождения со светло-коричневыми волосами и кожей. Пациенты с OКA 2 могут иметь любую форму от классического фенотипа (желтые / светлые волосы, кремовая кожа, голубые / коричневые радужки) до коричневой пигментации.

OКA 3 — возникает через мутации в гене TYRP1. Этот подтип диагностируют у людей африканского происхождения и редко у других этнических групп.

OКA 4 — при этом типе диагностируют рецессивную мутацию в гене мембранноассоциированного транспортного белка (MATP), также известного как SLC45A2. Этот ген был впервые идентифицирован у турецкого пациента, с тех пор он был выявлен у альбиносов в Японии и других странах Европы. Это третий по распространенности тип OКА после ОКА 1 и ОКА 2.

OКA 5 — новый ген OCA5, впервые был диагностирован в кровнородственной пакистанской семье. Этот ген картирован на хромосоме 4q24, а генотип был обозначен как OКA 5. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования этого гена.

OКA 6 — в 2013 г. китайская группа исследователей выявила мутации в SLC24A5 на 15q21.1 среди пациентов китайцев, у которых диагностировали характерный фенотип несиндромного OКA. Этот ген ухудшает или нарушает созревание меланосом. OКA, вызванный мутацией в гене SLC24A5, с тех пор называется OКA 6. Согласно результатам исследования, эту мутацию диагностируют в разных этнических группах, что указывает на то, что мутация не ограничивается китайской популяцией.

OКA 7 — был идентифицирован в 2013 г. Карен Гренсков и Томасом Розенбергом (Karen Grоnskov и Thomas Rosenberg) на основе гомозиготного картирования и секвенирования генов кровнородственной семьи с симптомами OКA на Фарерских островах Дании. У пробандов, а также у неродственных лиц на острове была гомозиготная мутация в C10orf11, ранее неизвестном гене, который обусловливает дифференциацию меланоцитов. Таким образом, возникновение фенотипа OКA через эту мутацию гена называют OКA 7.

Известны два типа ГА без поражения кожи:

• ГA 1, также известный как глазной альбинизм Неттлшипа — Фоллса. Наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, и диагностируют его только у мальчиков. Это наиболее распространенная форма ГА (10% всех случаев альбинизма; предполагаемая распространенность ГА составляет 1:50 000–150 000 живорождений). Причинами ГА являются мутации в гене GPR143 в Xp22.3-22.2. Пораженный ген кодирует внутриклеточный GPCR (рецептор, сопряженный с G-белком), который контролирует транспорт меланосом в пигментных клетках, его нарушение влияет на количество и размер меланосом. У пациентов с ГA 1 образуются макромеланосомы, видимые при биопсии кожи. ГA 1 ассоциируется с поздней сенсоневральной глухотой;
• ГA 2, также известный как болезнь глаз Аландских островов или глазной альбинизм типа Форсиуса — Эрикссона. ГA 2 является редким Х-сцепленным заболеванием со схожими клиническими проявлениями, как и ГA 1, с дополнительным протановым дефектом цветового зрения и дефектной темновой адаптацией. Дефектный ген, который вызывает это расстройство, находится в Xp21.3-p21.2 гена CACNA1F (Kim J.M. et al., 2024).

Эпидемиология альбинизма

Во всем мире альбинизм диагностируют в диапазоне 1:40 000 населения (в Америке — 1:37 000 населения). В некоторых районах Африки распространенность заболевания — 1:1000 населения, возможно, в связи с кровным родством (Kim J.M. et al., 2024).

Около 1 из 70 человек является носителем мутировавшего аллеля OКA, при этом наиболее распространенной во всем мире является мутация OКA 2. OКA 2 диагностируют в странах Африки к югу от пустыни Сахара, поскольку культурные нормы допускают близкородственные браки, с распространенностью 1:1000 населения.

Распространенность отдельных форм альбинизма:

• OКA 1: распространенность составляет 1:40 000 населения во всем мире. ОКА 1 — одна из самых распространенных форм в Америке и Китае (70% случаев);
• OКA 2: распространенность 1:39 000 населения во всем мире (среди лиц афроамериканского происхождения — 1:10 000, американского происхождения — 1:36 000, в странах Африки к югу от Сахары — 1:3 900);
• OКA 3: распространенность составляет 1:8500 лиц африканского происхождения, в основном в южной части Африки. ОКА 3 также диагностируют в пакистанской, немецкой, индийской и японской популяциях;
• OКA 4: распространенность составляет 1:100 000, а также составляет 24% японского OКA. ОКА 4 диагностируют в немецкой, турецкой, индийской, корейской, китайской, датской и марокканской популяциях;
• OКA 5: диагностируют очень редко, упоминается только об одном случае в пакистанской семье;
• OКA 6: диагностируют очень редко, упоминается только об одном случае в китайской семье и у мужчины из восточной Индии;
• OКA 7: диагностируют редко.

Распространенность синдрома Германски — Пудлака составляет 1:500 000 во всем мире, но 1:1800 в Пуэрто-Рико. Синдром Чедиака — Хигаши диагностируют очень редко (менее 500 случаев, опубликованных за последние 20 лет) (Federico J.R. et al., 2023).

Патофизиология альбинизма

Меланоциты образуются из эктодермы нервного гребня во время эмбрионального развития и мигрируют в кожу, глаза, волосы и внутреннее ухо. Они составляют около 5–10% популяции клеток в базальном слое эпидермиса, и это число остается неизменным при альбинизме.

Меланоциты содержат специализированные органеллы, продуцирующие меланин (меланосомы), которые обычно развиваются к 7-й неделе эмбрионального развития. Другой тканью, способной синтезировать меланин, является ретинальный пигментный эпителий.

Одной из функций меланина является защита от воздействия ультрафиолета (УФ). Меланин также способствует эмбриональному развитию структур глаза и окулоневральных путях.

Существует 2 наиболее распространенные формы меланина — эумеланин и феомеланин. Эумеланин придает коже черный или коричневый цвет, способствует защите кожи от повреждения ультрафиолетовым излучением B, поглощая и рассеивая лучи и их канцерогенные эффекты перекрестного связывания ДНК. Феомеланин не защищает от УФ-излучения, и люди, у которых преобладает феомеланин, имеют рыжие или светлые волосы и светлую румяную кожу. Синтез эумеланина по сравнению с феомеланином стимулируется активацией рецепторов меланокортина 1 (кодируемых геном MC1R) на меланоцитах.

Первый этап синтеза эумеланина включает окисление L-тирозина до дигидроксифенилаланина тирозиназой. Мутации в гене тирозиназы, как в OКA 1A, приводят к полной потере способности вырабатывать эумеланин.

Поскольку эумеланин обладает фотозащитными свойствами, альбинизм приводит к повышенному риску повреждения солнцем (солнечные лентиго, актинические кератозы, солнечная эритема) и злокачественным новообразованиям, связанных с УФ-излучением (особенно плоскоклеточный рак).

Меланин внутриутробно действует как индуктор формирования центральной ямки (fovea), зрительных нервов, зрительных трактов и зрительной коры. При альбинизме fovea является гипопластичной или даже отсутствует.

Меланин внутриутробно стимулирует миграцию развивающихся волокон зрительного нерва. Однако при альбинизме некоторые аксоны, которые начинаются в ганглиозных клетках сетчатки глаза, ошибочно проецируются в дорсальное латеральное коленчатое ядро контралатерального полушария головного мозга. Это означает увеличение перекреста зрительных волокон, которые способствуют дефициту бинокулярного зрения, проявляющемуся в виде косоглазия.

Полное отсутствие или даже частичный дефицит меланина в утробе матери приводит к порокам развития структуры глаз и неправильному расположению зрительного тракта, а также создает множество необратимых интраокулярных (рефракционных) и экстраокулярных (глазодвигательных или нерефракционных) нарушений. Острота зрения обычно колеблется от 20/60 до 20/400 (Federico J.R. et al., 2023).

Причины альбинизма

ОКА — это группа аутосомно-рецессивных состояний, связанных с мутациями в нескольких ферментах или мембранных белках, которые способствуют синтезу меланина.

Поскольку цвет кожи и радужной оболочки определяется размером и количеством меланосом (органелл, содержащих меланин), любой дефект в производстве меланина или транспорте меланосом (внутриклеточных пузырьков, хранящих меланин) влияет на пигментацию кожи и радужной оболочки.

Фенотип при альбинизме зависит от того, отмечается ли остаточная активность фермента. Снижение активности тирозиназы позволяет коже и волосам постепенно приобретать пигментацию (белые волосы при рождении могут стать светлыми или рыжевато-коричневыми, а кожа может загореть), тогда как у пациентов, у которых нет активности тирозиназы, будут белые волосы и белая кожа на протяжении всей жизни.

Аналогично цвет радужной оболочки может быть в диапазоне от очень светло-голубого до светло-орехового. Тяжесть зрительной функции пациента часто зависит от степени нистагма и количества пигментации; следовательно, пациенты с отсутствием активности тирозиназы (тирозиназоотрицательный ОКА) имеют худшее зрение.

ГА отличается от ОКА меньшим поражением кожи и волос, рецессивным типом наследования, сцепленным с Х-хромосомой, и мутацией в отдельном локусе (GPR143), чей генный продукт необходим для созревания меланосом.

В настоящее время с различными типами альбинизма связано в общей сложности 15 генов, при этом в базе данных мутаций генов человека зарегистрировано около 729 мутаций, связанных с любым из этих локусов (Kim J.M. et al., 2024).

Симптомы альбинизма

При OКA 1A характерно полное отсутствие меланина. У пациентов — белые волосы, ресницы, белая кожа и розовые радужки. Волосы головы могут со временем потемнеть из-за применения шампуней, но ресницы и брови остаются белыми.

Любая другая форма альбинизма имеет остаточную пигментацию, которая может усиливаться со временем, за счет феомеланина.

Для пациентов с альбинизмом характерны:

• фотофобия (чувствительность к свету или восприятие света как более яркого, чем он есть на самом деле) или фотодисфория (дискомфорт при ярком свете или сильная фотофобия) — через рассеивание света внутри глаза. Пациенты могут использовать солнцезащитные очки, чтобы снизить свою чувствительность к свету;
• рефракционные ошибки (астигматизм — 73%, миопия — 24%, дальнозоркость — 3%);
• фовеолярная гипоплазия (отсутствие фовеолярной ямки). При альбинизме сетчатка глаза не развивается нормально до рождения и в младенчестве из-за недостаточной пигментации ретинального пигментного эпителия (РПЭ), которая необходима для развития желтого пятна. Фовеолярная гипоплазия является единственным наиболее важным фактором плохого зрения у пациентов-альбиносов;
• непроизвольный пульсирующий горизонтальный нистагм (обычно начинается через 1,5–2 мес после рождения, когда острота зрения начинает повышаться). Взгляд вбок и конвергенция (взгляд на предметы, расположенные очень близко к лицу) подавляют нистагм. Эти компенсаторные маневры улучшают зрение и могут быть ранними показателями дефицита зрения. Нистагм усиливается при усталости, физиологическом (болезнь, боль) или психическом стрессе (гнев, беспокойство) и монокулярном зрении (прикрытие одного глаза);
• косоглазие — несогласованный взгляд из-за неправильного направления волокон зрительного нерва в хиазме, например экзотропия, эзотропия, вертикальное смещение;
• аномальное пересечение зрительных путей. Около ¹/₂ волокон зрительного нерва от каждого глаза на пути к головному мозгу пересекаются в зрительном перекресте, что позволяет мозгу обрабатывать информацию от обоих глаз для создания трехмерного изображения. Альбинизм связан с чрезмерным пересечением волокон, что приводит к перекрещиванию до 90% волокон с контралатеральной стороной и, таким образом, к косоглазию и потере стереопсиса. Доказательства этой аномалии могут быть выявлены с помощью 3-канального вызванного зрительного потенциала для надлежащего консультирования относительно зрительного потенциала пациента;
• снижение пигментации радужки (от розовой до светло-голубой, зеленой, серой или светло-коричневой);
• трансиллюминация радужки («розовые радужные оболочки» с видом колеса со спицами) при окружающем освещении или при осмотре с помощью щелевой лампы, когда свет отражается от сетчатки и обратно через радужку. При альбинизме радужная оболочка имеет мало или совсем не имеет пигмента, чтобы экранировать посторонний свет, попадающий в глаз. При осмотре с помощью щелевой лампы врач может определить крапчатый или диффузный дефект трансиллюминации. Этот результат хотя и является обычным для альбинизма, не считается специфическим, поскольку трансиллюминация радужки происходит при заболеваниях, не связанных с альбинизмом, таких как псевдоэксфолиация, синдром дисперсии пигмента, мегалокорнеа, атрофия радужки и синдром Аксенфельда — Ригера;
• плохое зрение. У пациентов с альбинизмом часто лучше зрение вблизи, чем зрение вдаль (Kim J.M. et al., 2024);
• желтая или оранжевая сетчатка в связи с гипомеланозом эпителия сетчатки (Federico J.R. et al., 2023).

Наиболее распространенные фенотипы каждой из форм альбинизма, включая диапазоны дефицита зрения, приведены ниже (табл. 1).

Диагностика альбинизма

Гипопигментация радужки у ребенка с альбинизмом может быть изначально не замечена родителем. На отложение меланина в радужке необходимо 6–9 мес после рождения ребенка, затем радужка приобретает оттенок, характерный для взрослого человека.

Педиатры часто подозревают ОКА при осмотре ребенка в возрасте 4 мес.

При подозрении на ОКА рекомендовано офтальмологическое обследование, при котором врач может диагностировать характерные изменения глаз при альбинизме сочетанно с кожной гипопигментацией:

• инфантильный нистагм;
• фотофобия;
• снижение пигментации радужки при трансиллюминации;
• снижение пигментации сетчатки;
• визуализация хориоидальных кровеносных сосудов при осмотре глазного дна;
• фовеолярная гипоплазия;
• снижение остроты зрения;
• косоглазие;
• неправильное расположение зрительных нервов при оценке зрительного вызванного потенциала.

Генерализованная врожденная гипопигментация с сохранением нормальных глазных движений и нормальными результатами офтальмологического осмотра не является OКA, и следует провести оценку на предмет нарушений питания или обмена веществ. К ним относятся фенилкетонурия, гомоцистинурия, гистидинемия, синдром Менкеса (дефицит меди) и квашиоркор (белково-калорийная недостаточность питания). Если у пациента нарушен слух, следует рассмотреть синдром Титце.

Для подтверждения диагноза ОКА можно провести молекулярно-генетическое тестирование с использованием мультигенного или комплексного геномного секвенирования. Молекулярно-генетическое тестирование особенно важно для различения OКA 1A и OКA 1B в младенчестве, поскольку они могут быть фенотипически идентичны в течение первого года жизни. Если у пациентов развивается некоторая пигментация после первого года жизни, для различения OКA 1B от клинически похожего OКA 2 рекомендовано генетическое тестирование.

Для диагностики или рутинного лечения альбинизма нет необходимости в проведении специальных серологических тестов или визуализации (Federico J.R. et al., 2023).

Лечение альбинизма

Пациенты с альбинизмом подвержены более высокому риску развития плоскоклеточного и базальноклеточного рака в областях, подверженных воздействию солнца.

Пациентов с альбинизмом следует обучать избегать длительного воздействия УФ-излучения (солнце, солярии) и приема лекарственных средств, которые повышают светочувствительность. При любых занятиях на открытом воздухе, независимо от их продолжительности, необходимо наносить на кожу солнцезащитный крем (SPF 30+) с обильным и частым повторным нанесением (каждые 2 ч) во время пребывания на солнце. Дополнительную защиту можно обеспечить с помощью защитной одежды и очков (шляпы, одежда с маркировкой UPF, длинные рукава, длинные брюки, рубашки с воротником, носки, солнцезащитные очки с защитой от УФ-излучения) (MRes S.L. et al., 2021).

При появлении любых подозрительных или изменяющихся поражений кожи (болезненность некоторых участков кожи, зуд, длительно не заживающие раны на коже, наличие асимметричных, с неровными границами, неравномерным окрашиванием поражений кожи в диаметре более 6 мм) — рекомендовано обратиться к дерматологу для дальнейшего осмотра и диагностики.

Пациентам с альбинизмом рекомендованы пожизненные периодические осмотры кожи (1–2 раза в год) у дерматолога для раннего выявления и лечения рака кожи. Наблюдение должно начинаться в подростковом возрасте.

Офтальмологическая оценка пациентов с альбинизмом рекомендована для оптической коррекции 2–4 раза в год (в возрасте 1–2 года), 1–3 раза в год (в возрасте 3–6 лет), ежегодно (в возрасте 5–18 лет), затем каждые 2–3 года (у взрослых). Раннее обследование глаз необходимо для выявления больших рефракционных ошибок и ранней диагностики, лечения амблиопии. При светобоязни рекомендовано носить очки с темными линзами. Пациентам со страбизмом или нистагмом рекомендовано оперативное вмешательство на мышцах глаз (Federico J.R. et al., 2023).

Исследовательские методы лечения

Нитизинон является одобренным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) ингибитором деградации тирозина при наследственной тирозинемии. Согласно результатам исследования, существует гипотеза, что относительный дефицит тирозиназы при OКA 1 можно компенсировать, повысив концентрацию тирозина при приеме нитизинона и, таким образом, улучшив пигментацию (Kim J.M. et al., 2024).

Прогноз альбинизма

Продолжительность жизни, развитие, интеллект и фертильность у пациентов с OКA не отличаются от здоровых людей. Однако существует повышенный риск летального исхода у пациентов с альбинизмом из-за рака кожи. Этот риск меняется в зависимости от относительного количества солнечного воздействия в географическом районе и определенных социально-экономических проблем. При надлежащей вторичной профилактике и поддерживающем уходе для защиты от УФ-излучения риск рака кожи может быть резко снижен (Federico J.R. et al., 2023).