Неонатальна гіпербілірубінемія (жовтяниця новонароджених) — це один з найбільш поширених педіатричних синдромів. За даними Міністерства охорони здоров’я України, жовтяничне зафарбовування шкірних покривів та видимих слизових оболонок діагностується у 60–80% новонароджених (частота залежить від гестаційного віку: чим менший термін, тим вища ймовірність гіпербілірубінемії). Вона з’являється внаслідок підвищення рівня жовчного пігменту — білірубіну, часто має транзиторний характер, у близько 10% випадків потрібне ретельне спостереження та лікування. Слід зазначити, що неонатальна гіпербілірубінемія може мати вкрай негативні наслідки для організму: вона входить до топ-10 причин неонатальної летальності.

Чому з’являється жовтяниця у новонароджених?

Основною причиною жовтяниці у новонароджених є підвищення вмісту білірубіну у плазмі крові. Його критичний рівень для новонароджених становить 70 мкмоль/л, перевищення цього порогу супроводжується появою характерного жовтяничного відтінку шкіри та білків очей у дитини. Рівень білірубіну у дорослих, при якому змінюється фарбування шкіри, вище 30–35 мкмоль/л.

Механізм утворення білірубіну

Джерело жовчних пігментів — це гемвмісні хромопротеїни, що розпадаються:

• гемоглобін;
• міоглобін (білок, що міститься в скелетних м’язах та м’язах серця);
• деякі ферменти (цитохроми, каталаза та ін.).

До 75% утворюється внаслідок руйнування еритроцитів і гемоглобіну, що міститься в них. Схематично цей процес виглядає так:

• еритроцити захоплюються макрофагами;
• гемоглобін, який міститься у складі червоних кров’яних тілець, за допомогою системи ферментів руйнується;
• в результаті цього процесу в кров’яне русло потрапляє непрямий вільний білірубін — жиророзчинна хімічна сполука, яка може токсично впливати на структури головного мозку;
• непряма фракція недовго перебуває у вільному стані: молекули зв’язуються з альбуміном. Такий комплекс не здатний проникати у тканини;
• комплекс пігмент — білок зі струмом крові надходить до печінки, де відбувається реакція кон’югації, в результаті якої до молекули білірубіну приєднується глюкуронова кислота;
• в процесі кон’югації утворюється пряма фракція, яка має абсолютно інші характеристики: добре розчиняється у воді, не чинить токсичного впливу на організм, виводиться через травний тракт (найбільш значний шлях виведення) та сечовидільну систему;
• пряма фракція піддається подальшому перетворенню в кишечнику за участю мікробіоти, перетворюючись на стеркобілін, і виводиться з калом.

Особливості метаболізму білірубіну у новонароджених

У новонароджених є ціла низка особливостей, які значно впливають на метаболізм білірубіну:

• рівень гемоглобіну — у новонароджених концентрація гемоглобіну відносно маси тіла вище порівняно з дорослими;
• особливості червоних кров’яних тілець — еритроцити з фетальним гемоглобіном у новонароджених мають коротший термін життя порівняно з дорослими (70–90 днів проти 120 днів);
• зв’язування з альбуміном — активність процесу утворення білірубін-альбумінового комплексу, особливо у недоношених дітей, знижена;
• незрілість ферментних систем — фермент уридиндифосфатглюкуронілтрансфераза (УДФГТ), який бере участь у приєднанні глюкуронової кислоти в печінці, недостатньо активний, особливо в перші кілька діб після народження;
• кишкова реабсорбція — у новонароджених відмічається підвищена реабсорбція прямого білірубіну в кишечнику внаслідок відсутності/незначної кількості нормальної мікрофлори.

Що таке фізіологічна жовтяниця новонароджених?

Фізіологічна неонатальна гіпербілірубінемія є нормальним та тимчасовим явищем, яке не викликає серйозних побоювань щодо здоров’я немовлят. Вона пов’язана з природним процесом оновлення еритроцитів, що відбувається в організмі після народження. Для неї характерні:

• поява симптомів у період з 3-го по 7-й день життя;
• підвищення рівня некон’югованого білірубіну у плазмі крові;
• відсутність захворювань, патологічних станів, аномалій розвитку, які впливають на білірубіновий обмін.

Чинники, що зумовлюють розвиток фізіологічної жовтяниці:

• відносно велика кількість червоних кров’яних тілець;
• коротший період життя еритроцитів;
• незрілість ферментних систем, відповідальних за кон’югацію білірубіну.

Фізіологічна неонатальна гіпербілірубінемія має свої особливості перебігу у новонароджених із різним гестаційним віком. Детальна інформація про це міститься у табл. 1.

Таблиця 1. Особливості перебігу неонатальної гіпербілірубінемії у новонароджених з різним гестаційним віком

На концентрацію жовчного пігменту в плазмі крові впливає характер вигодовування. У новонароджених, які отримують лише грудне молоко після народження, показники можуть досягати 289 мкмоль/л. Механізм такого підвищення концентрації у перші дні життя ще не до кінця досліджено. Вважається, що основна причина — потрапляння прегнандіолу в організм дитини у складі грудного молока. Цей гормон знижує активність печінкових ферментів, у результаті уповільнюються процеси перетворення білірубіну та його виведення з калом.

Ознаки патологічної жовтяниці у новонароджених

Для патологічного перебігу неонатальної гіпербілірубінемії характерні такі критерії:

• поява жовтяничності протягом 24 год після народження;
• збереження жовтяничного зафарбовування понад 14 днів;
• хвилеподібний перебіг;
• пізня поява симптоматики (жовтяничність шкіри з’являється пізніше 14-го дня життя);
• високий приріст білірубіну в плазмі крові (понад 5 мкмоль/л/год);
• максимальна концентрація білірубіну, що перевищує 221 мкмоль/л;
• зміна співвідношення фракцій зі зростанням концентрації прямого білірубіну;
• гепатоспленомегалія та анемія — збільшення розмірів печінки та селезінки у новонароджених, анемія свідчить про патологічну форму жовтяниці.

Класифікація жовтяниці новонароджених

У неонатології найчастіше використовують класифікацію, в основі якої лежить патогенез неонатальної гіпербілірубінемії. Розрізняють 3 основні види:

• гемолітичні;
• кон’югаційні;
• механічні.

Також використовується класифікація за типом гіпербілірубінемії, запропонована британським лікарем-гепатологом Шейлою Шерлок. Ця класифікація поділяє неонатальну жовтяницю на 2 основні типи залежно від характеристик підвищення рівня білірубіну в плазмі крові:

• викликана непрямою гіпербілірубінемією — рівень непрямого білірубіну становить 90% і вище від загального рівня білірубіну;
• зумовлена прямою гіпербілірубінемією — у цьому випадку відзначають підвищення рівня прямого (пов’язаного) білірубіну в плазмі крові, що перевищує 15% від загального рівня білірубіну.

Гемолітична жовтяниця

Причиною гемолітичної жовтяниці є посилена загибель еритроцитів, внаслідок якої відбувається підвищення концентрації незв’язаної фракції білірубіну в організмі. Руйнування червоних кров’яних тілець може бути спровоковано:

• гемолітичною хворобою новонароджених (ГХН) — це найпоширеніший вид гемолітичної жовтяниці. Вона розвивається, коли мати та дитина мають несумісність за групою крові чи резус-фактором. При цій несумісності антитіла матері атакують еритроцити дитини, внаслідок чого відбувається масове руйнування червоних кров’яних тілець;
• поліцитемічним синдромом — у новонароджених з цим синдромом фіксують аномальне збільшення еритроцитарної маси;
• синдромом заковтнутої крові — його причиною є кровотеча у матері, яка виникає в процесі пологової діяльності або після епізіотомії. Дитина заковтує материнську кров, у травному тракті еритроцити руйнуються, що супроводжується гіпербілірубінемією;
• крововиливом — інтравентрикулярні геморагії, кефалогематоми та інші крововиливи;
• лікарським гемолізом — високі дози певних лікарських засобів (вітамін К, окситоцин, сульфаніламіди) можуть спровокувати гемоліз еритроцитів;
• спадковими формами еритроцитарних мембрано- та ферментопатій — сфероцитоз, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназна, гексокіназна, піруваткіназна недостатність та інші спадкові патологічні стани скорочують життєвий цикл еритроцитів;
• гемоглобінопатією — хромосомні аномалії (альфа- і бета-таласемії) викликають порушення у структурі гема;
• наслідками вроджених інфекцій — деякі вроджені інфекційні захворювання (герпес, краснуха, сифіліс та ін.) провокують посилення процесу гемолізу.

Кон’югаційна жовтяниця

Кон’югаційна жовтяниця — стан, при якому знижується активність кон’югаційних процесів, що відбуваються за участю ферментних систем гепатоцитів. Серед основних причин порушення кон’югації виділяють:

• синдром Жильбера — спадкова патологія, при якій порушується нормальна кон’югація білірубіну в печінці. Це відбувається внаслідок недостатності механізму транспортування молекули білірубіну до мікросом клітин печінки і дефіциту ферментів, розташованих у мікросомах гепатоцитів;
• синдром Криглера — Найяра — рідкісна спадкова патологія. І тип захворювання пов’язаний з повною відсутністю активності ферменту глюкуронілтрансферази, ІІ тип — активність глюкуронілтрансферази становить близько 20% від нормальних показників (у медичній літературі ІІ тип також називається синдром Аріасу). Синдром Криглера — Найяра I типу тяжчий, симптоми виявляються в ранній постнатальний період;
• порушення обміну речовин — розлади вуглеводного обміну, тирозиноз, гіперметіонінемія впливають на здатність гепатоцитів кон’югувати білірубін;
• механічні перешкоди у травному тракті — в результаті виникають гіпоглікемія, зневоднення — ці фактори значно знижують здатність гепатоцитів приєднувати глюкуронову кислоту до молекули білірубіну. Також ці фактори негативно позначаються на стані мікрофлори кишечнику: підвищується всмоктування білірубіну;
• застосування деяких лікарських засобів — гормональних препаратів, антибіотиків, які також метаболізуються в печінці, навантажуючи ферментну систему гепатоцитів;
• гіпотиреоз — нестача гормонів щитоподібної залози уповільнює активність глюкуронілтрансферазних систем печінки, знижуючи швидкість кон’югації білірубіну.

Механічна жовтяниця

Причиною механічної жовтяниці у новонароджених є порушення виведення кон’югованого білірубіну з організму через травний тракт, яке спричинене різними факторами, включаючи аномалії розвитку, генетичні синдроми та іншу патологію:

• синдром Едвардса — трисомія XVIII хромосоми: у дитини діагностують поєднання оклюзії жовчних проток з деформацією скелета, ураженням внутрішніх органів, затримкою розвитку;
• синдром Аладжілля — генетично зумовлений дефіцит альфа-1 антитрипсину, що проявляється патологічними змінами органів дихальної та жовчовивідної систем;
• сімейні холестази Байлера, Мак-Елфреша — досить рідкісні генетичні патології, при яких порушення прохідності жовчних проток супроводжується жовтяничністю шкірних покривів і видимих ​​слизових оболонок;
• синдром Ротора — генетичне захворювання, при якому діагностують порушення метаболізму білірубіну в печінці, функціональний розлад жовчовиділення і, як наслідок, підвищення рівня кон’югованого білірубіну в плазмі крові. Цей синдром спадковий (передається за аутосомно-рецесивним типом спадкування). Для його прояву у дитини необхідно, щоб обидва батьки мали таку патологію;
• муковісцидоз — спадкове захворювання, що супроводжується утворенням густого слизу, що ускладнює виведення жовчі;
• синдром згущення жовчі — зміна реологічних властивостей жовчі ускладнює її відтік;
• пухлини, запальні інфільтрати та інші патологічні утворення — будь-який фактор, який перешкоджає нормальному руху жовчі по жовчних шляхах, може спричинити механічну жовтяницю.

Як виявляється жовтяниця новонароджених?

Ключова ознака — зафарбовування шкірних покривів та видимих слизових оболонок у жовтий колір. Для візуальної оцінки ступеня жовтяниці використовують шкалу Крамера. Ця шкала має 5 ступенів залежно від поширеності фарбування шкірних покривів:

• I — спостерігається жовтяничність шкіри голови та шиї;
• II — зміна кольору досягає пупкової лінії;
• III — зафарбовані також проксимальні відділи нижніх та верхніх кінцівок;
• IV — субтотальна жовтушність (нормальний колір шкіри збережений тільки на долонях та підошвах);
• V — тотальна жовтяниця.

Шкала Крамера дає змогу приблизно оцінити рівень білірубіну в крові новонародженого (при І ступені рівень <80 мкмоль/л, при V — свідчить про концентрацію >400 мкмоль/л).

Відмінні риси клінічної картини фізіологічної та патологічної неонатальної гіпербілірубінемії у новонароджених представлені в табл. 2.

Таблиця 2. Характеристика клінічної картини фізіологічної та патологічної неонатальної гіпербілірубінемії у новонароджених

Діагностика жовтяниці новонароджених

У діагностиці жовтяниці у новонароджених можна виділити кілька основних напрямків, які описані у табл. 3.

Таблиця 3. Діагностичні заходи та їх характеристика

Як лікувати жовтяницю у новонароджених?

При жовтяниці новонароджених не завжди потрібне лікування. На ухвалення рішення про необхідність терапії впливають:

• фактори, що свідчать про патологічний характер жовтяниці;
• рівень білірубіну у плазмі крові;
• ризик виникнення нейротоксичних ускладнень.

В уніфікованому клінічному протоколі щодо надання медичної допомоги при неонатальній гіпербілірубінемії (2023 р.) описано декілька ключових напрямів терапії таких станів:

• забезпечення необхідного обсягу харчування;
• фототерапія;
• обмінне переливання крові;
• застосування імуноглобулінів (за показаннями).

Адекватне харчування

У перші дні життя дитини, особливо при грудному вигодовуванні, оптимальний рівень гідратації та надходження необхідних поживних речовин є ключовим завданням для підтримання нормального рівня білірубіну. Рекомендується:

• прикладати новонароджених до грудей 8–12 р/добу;
• своєчасно виявляти симптоми недостатнього харчування та зневоднення (зміни в поведінці дитини, зменшення обсягу сечі та кількості сечовипускань, сухість слизових оболонок та інші ознаки);
• догодовувати новонароджених рекомендується зцідженим грудним молоком;
• внутрішньовенне введення рідини слід здійснювати лише у певних випадках (зменшення об’єму циркулюючої крові, підвищений рівень натрію у плазмі крові, неможливість орального введення рідини під час проведення інтенсивної фототерапії).

Фототерапія

Фототерапія із застосуванням синього світла залишається провідним методом лікування жовтяниці у новонароджених. Вона ефективно знижує рівень непрямої фракції при дотриманні заходів підтримки водного балансу. Фототерапія є методом лікування, при якому шкірні покриви новонародженого опромінюються синім світлом з довжиною хвилі 410–460 нм. Цей метод сприяє фотоізомеризації непрямого білірубіну, роблячи його водорозчинним і дозволяючи організму ефективніше позбавлятися його надмірної кількості.

У ході терапії можливі короткочасні побічні ефекти:

• гіпертермія — підвищення температури тіла у новонароджених у відповідь на фототерапію із застосуванням галогенних ламп;
• оксидативний стрес — у процесі виконання процедури можуть утворюватися активні форми кисню, здатні пошкоджувати мембрани клітин, ДНК;
• зниження рівня цитокінів, що впливає на імунну реакцію;
• зниження серцевого викиду та ниркового кровотоку;
• збільшення мозкового кровотоку;
• синдром бронзової дитини — у деяких випадках у ході фототерапії шкіра новонародженого набуває сіро-коричневого відтінку внаслідок накопичення в її клітинах метаболітів порфірину.

При симптомах дегідратації під час проведення фототерапії внутрішньовенно вводять суміш 10% розчину глюкози (3 частини) та фізіологічного розчину хлориду натрію (1 частина). Добовий обсяг суміші становить 80–100 мл/кг маси тіла.

Обмінне переливання крові

Показання до невідкладного обмінного переливання крові:

• симптоми нейротоксичного ураження головного мозку;
• аномально високий рівень білірубіну;
• гемолітична хвороба новонароджених, що супроводжується приростом жовчного пігменту у плазмі крові 7–10 мкмоль/л/год на фоні проведення інтенсивної фототерапії.

Для медичної маніпуляції використовують препарати донорської крові, які вводять через катетеризовану пупкову вену. Введення 160–180 мл донорської крові на 1 кг маси тіла новонародженого дозволяє замінити 85% еритроцитів.

Імунотерапія

Якщо причиною неонатальної гіпербілірубінемії є гемолітична хвороба новонароджених, рекомендовано застосування імуноглобулінів. Їх вводять внутрішньовенно в дозі 500–1000 мг/кг маси тіла (за необхідності повторюють введення через 12 год).

Профілактика жовтяниці новонароджених

З профілактичних заходів можна виділити:

• ретельний збір анамнезу для виявлення інформації щодо факторів ризику — один із ключових кроків у профілактиці патологічної жовтяниці — це збір інформації про фактори, що впливають на розвиток гіпербілірубінемії;
• виконання скринінгу за допомогою транскутанної білірубінометрії при підозрі на неонатальну гіпербілірубінемію;
• проведення аналізів для виключення гемолітичної хвороби новонароджених;
• раннє прикладання до грудей новонароджених і часте догодування грудним молоком або молочною сумішшю для запобігання зневодненню;
• оцінка концентрації білірубіну — зниження ризику нейротоксичного ефекту незв’язаного білірубіну.

Наслідки жовтяниці новонароджених

Потрапляння молекул некон’югованого білірубіну в нервову тканину супроводжується її пошкодженням. Без достатнього медичного втручання нервові клітини зазнають незворотних дистрофічних змін, що проявляється затримкою психомоторного розвитку, зниженням інтелектуальних здібностей, судомами, головним болем та іншими проявами (залежно від рівня ураження).