Визначення

Синдром Герстмана — Штрауслера — Шейнкера (синдром ГШШ) — це рідкісне спадкове нейродегенеративне захворювання з групи пріонних енцефалопатій, зумовлене мутацією гена PRNP.

На частку спадкових пріонних хвороб припадає близько 10–15% усіх пріонних захворювань людини. Відповідно до патофізіологічних особливостей, до цієї групи також належать генетична форма хвороби Крейтцфельдта — Якоба та фатальне сімейне безсоння.

Захворюваність на синдром ГШШ становить близько 1–10:100 млн осіб на рік, що класифікує синдром ГШШ як дуже рідкісну патологію. Дебют захворювання зазвичай відзначається у віці 40–50 років.

Уперше синдром ГШШ описаний в 1936 р. в австрійській сім’ї, а в 1991 р. Кретшмаром (Kretzschmar) діагностовано мутацію P102L в гені PRNP, що кодує пріонний білок PrP.

Протеїн PrP являє собою високоеволюційно-консервативний клітинний глікопротеїн, що в нормі локалізується на поверхні нейронів. Його молекулярна структура включає 3 α-спіралі та антипаралельний β-шар, що формує стабільну вторинну та третинну структуру білка. Незважаючи на поширення та збереження PrP серед різних видів, його фізіологічна функція до кінця не встановлена.

В основі генетичних форм пріонних захворювань лежать точкові мутації та поліморфізми в гені PRNP, локалізованому на хромосомі 20. Ці мутації викликають структурні перебудови білка, зокрема заміщення α-спіралей на β-шари, що призводить до формування патологічної ізоформи PrPSc. Остання відрізняється резистентністю до дії протеаз та детергентів, що зумовлює її стійкість та патогенні властивості.

Неправильно згорнуті молекули PrP^Sc мають здатність індукувати неправильне згортання нормального клітинного PrP^C, запускаючи ланцюгову реакцію самопоширення патогенної форми. Це призводить до агрегації патологічних білків, їх накопичення у тканинах центральної нервової системи, що зрештою спричиняє нейрональне пошкодження, вакуолізацію, гліоз та загибель нейронів (Jiang A.A. et al., 2019).

Причини синдрому ГШШ

Успадкування захворювання здійснюється за аутосомно-домінантним типом. Проте сучасні дані свідчать, що до 30% випадків синдрому ГШШ можуть розвиватися de novo. Найбільш часто діагностованою мутацією є заміна проліну на лейцин у кодоні 102 (P102L) гена PRNP. Крім мутації P102L, наразі описано більше ніж 30 різних мутацій гена PRNP, асоційованих із синдромом ГШШ, що пояснює значну клінічну та фенотипічну гетерогенність захворювання (Shin M. et al., 2023).

Симптоми синдрому ГШШ

Типовим початком патології є повільно прогресуюча мозочкова атаксія, що супроводжується когнітивним зниженням. Порушення розвивається через 2–4 роки після розвитку перших симптомів.

Додатково можуть фіксуватися:

міоклонус;
екстрапірамідні порушення (наприклад атетоз);
дизартрія;
ністагм;
деменція з переважним ураженням виконавчих і мнемічних функцій.

Тривалість життя з моменту дебюту захворювання становить 2–10 років. Хвороба протікає з повільно прогресуючим перебігом та призводить до тяжкої форми інвалідизації (Shin M. et al., 2023).

У деяких пацієнтів також діагностують поведінкові, психіатричні та/або когнітивні розлади, що нерідко призводить до діагностичних труднощів, особливо на ранніх стадіях патології.

До 30% випадків синдрому ГШШ не мають задокументованого сімейного анамнезу пріонних чи нейродегенеративних захворювань. Це може бути пов’язано як з неповними генеалогічними даними, так і передчасним летальним кінцем родичів, які не дозволили встановити характер перебігу хвороби (Jiang A.A. et al., 2019).

Діагностика синдрому ГШШ

Діагностика синдрому ГШШ становить значну клінічну складність унаслідок вираженої фенотипічної гетерогенності пріонних захворювань.

Також існує обмежена діагностична ефективність стандартних біомаркерів спинномозкової рідини (СМР), таких як білок 14-3-3 та загальний тау-білок при генетичних формах пріонної патології.

Згідно з даними наукової літератури, рівні цих маркерів у СМР підвищуються менш ніж у 50% пацієнтів зі спадковими пріонними синдромами.

В умовах високої клінічної настороженості щодо пріонного захворювання, навіть при негативному результаті тесту на білок 14-3-3, рекомендується спрямовувати зразки СМР на дослідження методом RT-QuIC, оскільки його використання може сприяти більш ранньому підтвердженню діагнозу. Методика RT-QuIC (реакція конверсії пріонного білка в реальному часі) є більш чутливим і специфічним підходом до діагностики патологічного пріонного білка. При синдромі ГШШ чутливість RT-QuIC досягає 75%, при специфічності, що наближається до 100% (Jiang A.A. et al., 2019).

На ранніх стадіях магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку у пацієнтів із синдромом ГШШ може бути в нормі, проте з прогресуванням захворювання діагностують атрофію мозочка та/або кори головного мозку. За даними одного з досліджень:

у 42,9% пацієнтів виявили ізольовану атрофію;
у 20,6% — вогнища підвищеної інтенсивності сигналу на DWI/FLAIR в ділянці кори, смугастого тіла та хвостатого ядра, що нагадує зміни при спорадичній хворобі Крейтцфельдта — Якоба.

Ключовим для верифікації діагнозу синдрому ГШШ є генетичне тестування, що підтверджує мутацію P102L (Shin M. et al., 2023).

Лікування синдрому ГШШ

Наразі ефективних патогенетичних методів лікування пріонних захворювань, включаючи синдром ГШШ, немає. Терапія носить виключно паліативний характер і спрямована на зменшення симптомів, а також підтримання якості життя пацієнта. Проте останніми роками активно вивчаються перспективні терапевтичні стратегії для втручання у ключові патофізіологічні механізми патології.

Одним з основних напрямків розробки потенційної терапії є інгібування конформаційного переходу нормального клітинного пріонного білка (PrP^C) у патологічно змінену, бета-структуровану ізоформу (PrP^Sc).

Згідно з результатами дослідження, ряд низькомолекулярних сполук, включаючи пентозанполісульфат, хінакрин і амфотерицин B, має здатність перешкоджати цьому процесу. Однак результати їхнього застосування у людей виявилися обмежено ефективними.

Найбільш обнадійливі дані були отримані при внутрішньошлуночковому введенні пентозанполісульфату з профілактичною метою. У невеликому клінічному дослідженні, що включало 7 пацієнтів із синдромом ГШШ або хворобою Крейтцфельдта — Якоба, фіксується тенденція до збільшення тривалості життя порівняно із середніми показниками природного перебігу захворювання. Однак значимість цих результатів обмежена малим обсягом вибірки та відсутністю рандомізації.

Крім того, імунотерапевтичні підходи, спрямовані на елімінацію патологічно згорнутого PrP^Sc, знаходяться на стадії експериментальних досліджень. У тваринних моделях були отримані позитивні результати при застосуванні вакцин та Т-клітинної терапії, включаючи вакцинацію сингенними дендритними клітинами, що експресують PrP. У мишей, підданих імунізації, відзначено відстрочений початок симптомів та подовження тривалості виживання.

Слід наголосити, що ефективність усіх вищевказаних терапевтичних стратегій істотно залежить від часу початку лікування. Максимальний терапевтичний ефект може бути досягнутий лише при ранній діагностиці захворювання, до настання незворотних нейродегенеративних змін. Ця обставина додатково підкреслює критичну важливість ранньої діагностики пріонної патології, а також необхідність удосконалення чутливих та специфічних методів скринінгу (Jiang A.A. et al., 2019).

Ускладнення синдрому ГШШ

Ускладнення синдрому ГШШ обумовлені прогресуючою нейродегенерацією, що охоплює мозочкові, кіркові та підкіркові структури. Захворювання неминуче призводить до тяжкої інвалідизації.

Основні ускладнення:

мозочкова атаксія (порушення координації рухів, нестабільна хода, дизартрія (порушення мови);
когнітивні розлади (прогресуюча деменція, порушення пам’яті, уваги, мислення; поведінкові та психіатричні симптоми (апатія, агресія, тривожність));
екстрапірамідні симптоми (ригідність, брадикінезія, атетоз чи хорея);
пірамідні симптоми (гіперрефлексія, спастичність, патологічні рефлекси);
міоклонус (різкі мимовільні м’язові посмикування);
втрата здатності до самостійного пересування;
дисфагія;
ризик аспіраційної пневмонії;
зменшення маси тіла, кахексія;
інфекції сечовивідних шляхів;
пролежні при тривалому лежачому положенні.

Летальний кінець частіше настає від аспіраційної пневмонії, сепсису або декомпенсації неврологічних функцій.

Прогноз синдрому ГШШ

Прогноз синдрому ГШШ загалом вважається несприятливим, проте він сприятливіший, ніж при інших пріонних захворюваннях, таких як хвороба Крейтцфельдта — Якоба.

Середня тривалість життя пацієнтів із синдромом ГШШ після розвитку перших симптомів становить 2–10 років, що суттєво довше порівняно зі спорадичною формою хвороби Крейтцфельдта — Якоба, за якої виживання зазвичай не перевищує 12–18 міс.

Прогноз хвороби також багато в чому залежить від молекулярної мутації P102L та клінічного фенотипу:

«GSS-фенотип» (атаксія в дебюті) — повільно прогресує, прогноз кращий;
«CJD-фенотип» (деменція в дебюті) — швидший перебіг, найгірший прогноз.