Визначення

Синдром Донох’ю (лепречаунізм) — це дуже рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, зумовлене гомозиготними або компаунд-гетерозиготними мутаціями в гені рецептора інсуліну INSR, локалізованому на хромосомі 19p13. Ці мутації призводять до вираженого порушення функції інсулінового рецептора та тяжкої форми інсулінорезистентності. Передбачувана поширеність захворювання становить менше 1:1 млн живонароджень.

Більшість описаних випадків синдрому Донох’ю діагностують у дітей, народжених у сім’ях із родинним шлюбом, що пояснюється аутосомно-рецесивним типом успадкування. Проте наявність кревності між батьками перестала бути обов’язковим чинником; у науковій літературі також описані спорадичні випадки патології у пацієнтів із неспоріднених сімей (Almazán Monroy J.D. et al., 2025).

Причини синдрому Донох’ю

Синдром Донох’ю — рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, зумовлене мутаціями в гені INSR, що призводить до розвитку тяжкої інсулінорезистентності. Більшість патогенних варіантів представлені місенс- (64%) та нонсенс-мутаціями (13%); делеції діагностують значно рідше, вони становлять близько 8,3% усіх зареєстрованих випадків захворювання.

При тяжких формах синдромів інсулінорезистентності мутації, що призводять до втрати функції гена INSR, відіграють ключову роль у визначенні ступеня тяжкості клінічних проявів захворювання. Мутації, що зачіпають α-субодиницю рецептора інсуліну (екзони 1-11), як правило, асоційовані з більш тяжкими фенотиповими проявами. Однак порушення в β-субодиниці (екзони 12–22) також можуть суттєво порушувати передачу сигналу інсуліну та призводити до вираженої інсулінорезистентності.

Наприклад, делеція екзону 14 гена INSR призводить до зсуву рамки зчитування та формування передчасного стоп-кодону. Це, ймовірно, викликає дефектну експресію інсулінового рецептора внаслідок зниження рівня мРНК (Almazán Monroy J.D. et al., 2025).

У пацієнтів із синдромом Донох’ю формується тяжкий компенсаторний гіперінсулінізм, препрандіальна гіпоглікемія, постпрандіальні епізоди гіперглікемії, а також гіперандрогенізм. Крім того, вже у внутрішньоутробний період відзначається затримка росту, пов’язана з недостатнім розвитком та втратою м’язової та жирової тканини.

Передбачається, що порушення сигнальних шляхів інсуліноподібного фактора росту-1 (Insulin like growth factor, 1 — IGF-1) та гормону росту, пов’язані з дисфункцією рецепторів інсуліну (INSR), також можуть відігравати важливу роль у формуванні вираженої затримки росту (Kirel B. et al., 2020).

Симптоми синдрому Донох’ю

Клінічна картина синдрому Донох’ю характеризується тяжкою гіперінсулінемією, гіпоглікемією натще і постпрандіальною гіперглікемією, вираженою затримкою росту та розвитку, а також типовими дисморфічними рисами обличчя. Захворювання має дуже несприятливий прогноз: для більшості пацієнтів протягом 1-го року життя характерний летальний наслідок через метаболічну нестабільність та тяжкі інфекційні ускладнення.

Характерні клінічні прояви синдрому Донох’ю:

дисморфічні риси особи;
опуклі очі;
гіпертелоризм;
гіпертрихоз;
короткий кирпатий ніс;
широкий рот;
подовжені, низькорозташовані вуха з виступаючими мочками;
високий лоб;
мікрогнатія;
високе піднебіння;
сколіоз;
ригідність шкіри;
ліпоатрофія;
виступаючі соски;
непропорційно великі кисті та стопи;
статеві органи у нормі;
гепатомегалія.

Згідно з результатами дослідження, описані такі випадки синдрому Донох’ю:

пацієнт віком 21 рік, якому у віці 3 років встановлено діагноз синдрому Донох’ю. У хворого виявили інсулінозалежний цукровий діабет з гіперглікемією, гіперінсулінізмом, дисморфічними рисами обличчя та черепно-лицьовими аномаліями. При фізикальному обстеженні — генітомегалія, ліпоатрофія, здуття живота, захворювання шкіри та великі вуха з ельфійським обличчям (Nagarathinam S. et al., 2021);
пацієнтка після народження госпіталізована до відділення інтенсивної терапії новонароджених через низьку масу тіла, дихальну недостатність, лихоманку, жовтяницю та ранній сепсис, який лікували емпірично антибіотиками. Під час госпіталізації у неї розвинулася тяжка метаболічна нестабільність (гіпоглікемія 18 мг/дл, постпрандіальна гіперглікемія 200 мг/дл), при якій було необхідно внутрішньовенно ввести декстрозу. У пацієнтки також фіксувалися постійне блювання та здуття живота, що викликало підозру на некротизуючий ентероколіт, незважаючи на корекцію раціону харчування (Almazán Monroy J.D. et al., 2025);
новонароджена дівчинка, яка народилася на 37-му тижні вагітності із вираженою затримкою внутрішньоутробного розвитку. При фізикальному обстеженні діагностовано фенотипові ознаки: кахетичний «старечий» вид, грубі риси обличчя, гіпертрихоз, виражене зменшення об’єму підшкірно-жирової клітковини, гіпертрофія ясен та кліторомегалія. У постнатальний період фіксували епізоди гіпоглікемії та постпрандіальної гіперглікемії з вираженим гіперінсулінізмом та підвищеним рівнем С-реактивного білка у плазмі крові. На підставі клінічних та лабораторних даних встановлено діагноз синдрому Донох’ю. Незважаючи на терапію, у пацієнтки розвинулися тяжкі ускладнення, включаючи гіпертрофічну кардіоміопатію, і вона померла у віці 75 днів (Kirel B. et al., 2017).

Діагностика синдрому Донох’ю

Для діагностики синдрому Донох’ю необхідно провести генетичний аналіз на виявлення патогенного гена INSR.

Після виявлення у пацієнта патогенних варіантів гена INSR у гомозиготному або компаунд-гетерозиготному стані, а також підтвердження їхнього гетерозиготного носійства в обох батьків стає можливим проведення пренатального або преімплантаційного генетичного тестування при плануванні наступних вагітностей. Це дозволяє визначити ризик народження дитини із цим захворюванням на ранніх етапах.

Враховуючи, що захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом, водночас передбачається можливість напівдомінантного характеру спадкування. Це грунтується на низці спостережень, при яких у батьків пацієнтів із синдромами Донох’ю діагностували синдром інсулінорезистентності типу А. У таких випадках у батьків виявляли гетерозиготні варіанти гена INSR, асоційовані з більш м’якими клінічними проявами інсулінорезистентності.

Парам із групи ризику, в яких обидва батьки є носіями патогенного варіанта гена, рекомендується генетичне консультування. У ході консультування необхідно інформувати їх про те, що при кожній вагітності існує 25% ризику народження дитини з вказаним вище захворюванням (Odeh R. et al., 2015).

Диференційна діагностика синдрому Донох’ю

При встановленні діагнозу необхідно враховувати інші форми тяжкої форми інсулінорезистентності:

синдром Рабсона — Менденхолла. Це захворювання, як і синдром Донох’ю, зумовлене біалельними патогенними варіантами гена INSR. Клінічні прояви багато в чому схожі, проте при синдромі Рабсона — Менденхолла вони зазвичай менше виражені;
вроджена генералізована ліподистрофія — характерні виражене зменшення об’єму підшкірної жирової клітковини та тяжка інсулінорезистентність, що виявляються вже у неонатальний період. Проте дисморфічні ознаки, типові для синдрому Донох’ю, відсутні при вродженій генералізованій ліподистрофії. Стеатоз печінки та гіпертригліцеридемія є характерними проявами вродженої генералізованої ліподистрофії, але зазвичай не фіксуються при синдромі Донох’ю.

Таким чином, наявність або відсутність характерних дисморфічних ознак, а також метаболічних порушень з боку печінки та ліпідного обміну відіграють ключову роль у проведенні диференційної діагностики (Odeh R. et al., 2015).

Лікування синдрому Донох’ю

Основні напрямки терапії при синдромі Донох’ю:

дієтологічна підтримка;
симптоматичне лікування ускладнень;
корекція гіперглікемії, яка може здійснюватися за допомогою інсулінотерапії та/або препаратів, що підвищують чутливість тканин до інсуліну.

Як додатковий терапевтичний підхід лікар може призначати рекомбінантний інсуліноподібний фактор росту-1 (ІФР-1) як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з ІФР-зв’язувальним білком-3 (ІФРБП-3). Рекомбінантний ІФР-1 може частково оминати дефект сигнального шляху інсуліну, пов’язаний із порушенням функції рецептора. Така терапія спрямована на часткове подолання інсулінорезистентності та корекцію затримки росту.

Ранній початок лікування рекомбінантним ІФР-1 зумовив як короткострокові, так і довгострокові метаболічні переваги, і на сьогодні залишається єдиною терапевтичною стратегією, що довела ефективність в окремих випадках синдрому Донох’ю. Незважаючи на відсутність уніфікованих клінічних рекомендацій щодо застосування цього препарату, клінічний протокол, розроблений кафедрою педіатрії Кембриджського університету, рекомендує розпочинати терапію рекомбінантним ІФР-1 з низьких доз з наступним поступовим підвищенням до 0,4 мг/кг/добу (Almazán Monroy J.D.et al., 2025).

Профілактика синдрому Донох’ю

Специфічної профілактики синдрому Донох’ю немає, оскільки захворювання зумовлено спадковими патогенними варіантами гена INSR і передається за аутосомно-рецесивним типом. Основні профілактичні заходи спрямовані на попередження народження хворої дитини в сім’ях групи ризику:

медико-генетичне консультування — рекомендовано сім’ям, у яких вже діагностовано синдром Донох’ю або виявлено носійство патогенних варіантів гена INSR. Під час консультування оцінюється ризик народження хворої дитини та обговорюються можливі репродуктивні стратегії;
молекулярно-генетичне тестування носійства. За наявності відомого патогенного варіанту гена INSR у сім’ї можливе обстеження батьків та інших членів сім’ї для виявлення гетерозиготного носія;
пренатальна діагностика. При наступних вагітностях у батьків-носіїв може проводитися пренатальне генетичне тестування плода (наприклад при дослідженні хоріону або амніотичної рідини) з метою виявлення патогенних варіантів гена INSR;
преімплантаційне генетичне тестування (ПГТ). При використанні допоміжних репродуктивних технологій можливе проведення генетичного тестування ембріонів до їх перенесення в порожнину матки, що дозволяє вибрати ембріони без патогенних варіантів.

Прогноз синдрому Донох’ю

Виживання пацієнтів із синдромом Донох’ю може залежати від типу генетичної мутації, клінічного контексту, доступності підтримувальної терапії та можливих компенсаторних механізмів організму.

У пацієнтів із гетерозиготними або гіпоморфними мутаціями гена INSR, при яких зберігається часткова функція рецептора інсуліну, як правило, відзначаються більш сприятливий прогноз і збільшена тривалість життя.

Крім того, рання діагностика та своєчасне лікування потенційно життєзагрозливих супутніх станів, таких як гіпертрофічна кардіоміопатія або екзокринна недостатність підшлункової залози, можуть суттєво покращувати клінічні результати (Almazán Monroy J.D. et al., 2025).