Прогерія Гатчінсона — Гілфорда

Визначення

Старіння являє собою прогресуюче зниження фізичних та фізіологічних функцій організму, що супроводжується зменшенням адаптаційних можливостей та підвищенням ризику розвитку вік-асоційованих захворювань та летального результату.

На клітинному рівні процес старіння характеризується геномною нестабільністю, вкороченням теломер, епігенетичними змінами, порушенням протеостазу, клітинним сенесценсом, мітохондріальною дисфункцією, порушенням регуляції сигнальних шляхів, пов’язаних із сприйняттям поживних речовин, виснаженням пулу стовбурових клітин. Однією з найбільш вивчених моделей передчасного старіння є прогерія Гатчінсона — Гілфорда (ПГГ).

ПГГ — це рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується ознаками передчасного старіння, що проявляються вже в ранньому дитячому віці. ПГГ — це сегментарне захворювання, яке в основному уражує тканини мезенхімального походження, такі як кістки, гладкі м’язи судин та скелетні м’язи (Batista N. et al., 2023).

Хворобу вперше було описано Джонатаном Гатчінсоном (Jonathan Hutchinson) у 1886 р., і пізніше детально охарактеризовано Гастінгсом Гілфордом (Hastings Gilford) у 1897 р. ПГГ зумовлена спонтанною точковою мутацією c.1824C>T в гені LMNA, що призводить до синтезу аномального білка прогерину — мутантної форми ламіну A. Накопичення прогерину порушує структуру ядерної ламіни та викликає множинні клітинні дефекти, що лежать в основі клінічних проявів захворювання.

За даними Фонду дослідження прогерії (Progeria Research Foundation), у світі зареєстровано близько 140 дітей із ПГГ в більш ніж у 50 країнах; поширеність становить близько 1:4–8 млн живонароджень. Темпи старіння при ПГГ у 5–10 разів перевищують фізіологічні, що призводить до раннього розвитку ознак, характерних для похилого віку. Наразі не існує терапії, здатної повністю запобігти прогресуванню захворювання або досягти оборотних ефектів старіння (Cisneros B. et al., 2023).

Причини ПГГ

ПГГ зумовлена аутосомно-домінантною мутацією de novo у гені LMNA, локалізованому на хромосомі 1q22. Діти з ПГГ народжуються у здорових батьків, оскільки секвенування ДНК їхніх батьків вказує на спорадичну появу мутації у зародковій лінії батьків зі статистичним переважанням батьківського походження.

У людини в гені LMNA описано близько 500 патогенних варіантів, асоційованих з різними спадковими захворюваннями. Кожна мутація характеризується певною клітинною та тканинною специфічністю клінічних проявів. Загальною патогенетичною особливістю ламінопатій є порушення нормального розвитку та функціонування сполучної та мезенхімальної тканин, включно із скелетними м’язами, гладком’язовими клітинами судин та кістковою тканиною.

Частина захворювань, зумовлених мутаціями LMNA, проявляється тканинною специфічною дисфункцією. До них належать:

• мандибулоакральна дисплазія;
• сімейна часткова ліподистрофія типу ІІ;
• м’язова дистрофія Емері — Дрейфуса.

Інші мутації LMNA призводять до розвитку прогероїдних синдромів, що характеризуються ознаками передчасного старіння. До цієї групи належать:

• атиповий синдром Вернера;
• атипові прогероїдні синдроми, пов’язані з мутаціями.

Ген LMNA кодує ядерні білки ламін A та C — ключові структурні компоненти ядерної ламіни. Окремі міссенс-мутації LMNA, що зачіпають головний домен, спіральні домени 1B і 2 або хвостовий домен ламіну A, асоційовані з розвитком мандибулоакральної дисплазії з ліподистрофією типу А (mandibuloacral dysplasia with lipodystrophy type A — MADA). Однак класичний фенотип ПГГ зумовлений однонуклеотидною заміною c.1824C>T в кодоні 608 екзону 11 гена LMNA.

Ця мутація є синонімічною, оскільки не змінює амінокислотну послідовність білка. Проте вона активує прихований сайт сплайсингу, що призводить до формування аномального білка, прогерину, який не піддається звичайній обробці ламіну А (Cisneros B. et al., 2023).

ПГГ є однією з найбільш вивчених ламінопатій, що багато в чому зумовлено її подібністю до фізіологічного старіння. Клітинні дефекти, спричинені накопиченням прогерину та порушенням структури ядерної ламіни при ПГГ, багато в чому перегукуються із змінами, які відзначаються при нормальному старінні.

Накопичення прогерину та пов’язана з цим дисфункція ядерної ламіни асоційовані з низкою фундаментальних ознак старіння, включно із:

• геномною нестабільністю;
• вкороченням теломер;
• епігенетичними порушеннями;
• втратою протеостази;
• порушенням макроаутофагії;
• дизрегуляцією сигнальних шляхів, чутливих до поживних речовин;
• мітохондріальною дисфункцією;
• виснаженням пулу стовбурових клітин;
• порушенням міжклітинної комунікації;
• хронічним запаленням;
• змінами мікробіоти (дисбіозом) (Batista N. et al., 2023).

Посттрансляційна обробка ламіну A в нормі

Зрілий білок ламіну А формується з молекули — попередника преламіну A. Преламін А має CaaX-бокс на своєму карбоксильному кінці, який фарнезилюється по залишку цистеїну в процесі післятрансляційної обробки ферментом фарнезілтрансферазою (FTase). Після завершення цієї реакції останні 3 амінокислоти преламіну А (aaX) видаляються і відбувається метилювання фарнезильованого цистеїну.

Згодом преламін А переміщається з ендоплазматичного ретикулуму у внутрішню ядерну мембрану шляхом латерального транспорту, де він піддається остаточному розщепленню цинковою металопротеазою Zmptse24, яка видаляє останні 15 амінокислот, що містять фарнезильований цистеїн, з карбоксильного кінця.

На відміну від цього, прогерин не має сайту розпізнавання Zmptse24 і, отже, не може пройти фінальний етап розщеплення, залишаючись фарнезильованим та аберантно заякореним на ядерній оболонці, що зрештою змінює функцію ядерної ламіни.

Особливості прогерину

У разі ПГГ прогерин позбавлений ділянки, що розпізнається протеазою ZMPSTE24. Отже, він не піддається фінальному етапу протеолітичного розщеплення та зберігає фарнезильну групу. Це призводить до його стійкої фіксації у внутрішній ядерній мембрані та порушення структури та функції ядерної ламіни.

Персистуюче накопичення фарнезильованого прогерину викликає деформацію ядерної оболонки, зміни хроматинової організації, порушення репарації ДНК та транскрипційної регуляції. Незважаючи на значний обсяг даних про клітинні дефекти, що індукуються прогерином, послідовність молекулярних подій, які призводять до системної деградації тканин та прискореного старіння організму, залишається не повністю з’ясованою (Cisneros B. et al., 2023).

Симптоми ПГГ

Діти із ПГГ народжуються без видимих відхилень. Перші клінічні ознаки, як правило, виникають у віці 6–12 міс. Захворювання характеризується вираженою затримкою росту та маси тіла при збереженні нормальних показників при народженні.

Протягом 1-го року життя при ПГГ відзначаються:

• виражена затримка фізичного розвитку;
• зменшення маси тіла, росту та окружності голови (показники <3-го процентиля);
• лагофтальм;
• затримка та неповне прорізування молочних зубів;
• зменшення кількості підшкірної жирової клітковини;
• зміни шкіри (натяг, витончення, дрібноточкова структура, невеликі випинання в ділянці живота та верхній частині стегон).

При цьому моторний та когнітивний розвиток, як правило, відповідає віковій нормі. У міру прогресування захворювання формується характерний фенотип:

• виражена низькорослість;
• генералізована ліподистрофія;
• тотальна алопеція;
• високий тембр голосу;
• дистрофія нігтів;
• характерна «поза наїзника»;
• вальгусна деформація кульшових суглобів, нерідко з розвитком підвивихів або вивихів стегна;
• звуження верхньої апертури грудної клітки;
• прогресуючі контрактури суглобів.

Характерні краніофаціальні особливості при ПГГ:

• непропорційно велика голова щодо обличчя;
• вузьке перенісся та загострений кінчик носа;
• тонка червона облямівка губ;
• маленький рот;
• ретрогнатія та мікрогнатія;
• затримка прорізування постійних зубів;
• неповне прорізування постійних зубів (Gordon L.B. et al., 2025).

Скелетні зміни при ПГГ:

• зниження мінеральної щільності кісткової тканини (особливо у поперековому відділі хребта);
• резорбція ключиць;
• стоншення та звуження ребер з формуванням пірамідальної конфігурації грудної клітки;
• акроостеоліз (резорбція дистальних фаланг), що прогресує з віком;
• контрактури суглобів (розгинальні, колінні, гомілковостопні);
• обмеження обсягу рухів як мінімум у 3 периферичних суглобах (зап’ястя, гомілковостопному та кульшовому суглобах, хребті);
• вальгусна деформація кульшових суглобів.

Офтальмологічні прояви ПГГ:

• гіперметропія;
• сухість рогівки;
• синдром «сухого ока»;
• кератопатія.

Зміни шкіри при ПГГ:

• склероз та ущільнення шкіри;
• мармуровість та плямистість шкіри;
• періоральний ціаноз;
• виражена підшкірна судинна сітка (виступаючі вени, особливо на шкірі голови);
• алопеція.

Неврологічні та ЛОР-прояви при ПГГ — порушення мовлення, зменшення сили та рухливості язика, кондуктивна приглухуватість (у більшості пацієнтів) (Batista N. et al., 2023).

Протягом перших 3 років життя формується типовий старечий фенотип. Після 3 років стають більш вираженими зміни з боку жирової, кістково-м’язової тканин та шкіри: прогресуюче зменшення кількості підшкірного жиру, тугорухливість суглобів, остеопенія.

Середня тривалість життя пацієнтів становить 6–20 років, при цьому більшість хворих помирають у віці близько 13 років. Основною причиною летального результату є серцево-судинні ускладнення — інфаркт міокарда і ішемічний інсульт. Патогенетичною основою цих ускладнень є виражена жорсткість судинної стінки, прогресуючий атеросклероз і оклюзійне ураження периферичних артерій. У частини пацієнтів діагностують ішемічну хворобу серця внаслідок атеросклерозу, переважно з ураженням правої коронарної артерії.

У пацієнтів із ПГГ часто діагностують:

• виражений стеноз середньої мозкової, хребетної та базилярної артерій (за даними церебральної ангіографії);
• високу частоту транзиторних ішемічних атак;
• аномалії мітрального та аортального клапанів;
• діастолічну дисфункцію та гіпертрофію шлуночків.

На морфологічному рівні характерні:

• виражений адвентиційний та периваскулярний фіброз артерій та вен;
• потовщення та ущільнення колагенового шару судинної стінки;
• значні зміни в аорті та коронарних артеріях;
• неспецифічне запалення в зоні периваскулярного фіброзу.

Згідно з результатами дослідження, аналогічні фіброзні зміни описані у судинах селезінки, слинних залоз, лімфатичних вузлів, артеріях легень, а також у ділянці вен печінки.

Клінічно серцево-судинні зміни можуть супроводжуватися підвищенням систолічного та діастолічного артеріального тиску, тахікардією, подовженням інтервалу Q–T на електрокардіограмі (ЕКГ) (Batista N. et al., 2023).

Діагностика ПГГ

Діагноз ПГГ встановлюється лікарем за наявності характерної клінічної картини поєднано з виявленням гетерозиготної патогенної мутації у гені LMNA, підтвердженої методами молекулярно-генетичного дослідження. Підозра на захворювання відбувається у дітей віком близько 2 років за наявності вираженої затримки росту та характерного фенотипу прискореного старіння.

Патогенні варіанти гена LMNA призводять до синтезу прогерину — аномальної укороченої форми ламіну А, що має токсичні властивості та зумовлює розвиток фенотипу передчасного старіння.

Класичний варіант ПГГ діагностують у близько 90% випадків. Для нього характерна наявність гетерозиготної мутації c.1824C>T в гені LMNA. Ця синонімічна мутація активує криптичний сайт сплайсингу, що призводить до формування прогерину.

Некласичний варіант ПГГ діагностують у близько 10% випадків. Він зумовлений іншими гетерозиготними патогенними мутаціями в екзоні 11 або інтроні 11 гена LMNA, які також порушують процесинг ламіну А та призводять до продукції прогерину (Gordon L.B. et al., 2025).

Надалі при кожному візиті пацієнта рекомендується оцінювати показники росту, нутритивний статус, стан шкіри, соціальні потреби сім’ї.

Регулярний моніторинг пацієнта включає:

• вимірювання артеріального тиску;
• ЕКГ, ехокардіографію;
• ультразвукове дослідження сонних артерій (кожні 6–12 міс);
• ліпідний профіль;
• стоматологічний огляд із рентгенографією;
• ортопедичне обстеження;
• оцінка фізіотерапевта та ерготерапевта;
• неврологічне обстеження з магнітно-резонансною томографією (МРТ) / магнітно-резонансною ангіографією (МРА) голови та шиї;
• щорічні огляди офтальмолога та аудіолога.

Пацієнтам рекомендується уникати:

• скупчень людей значно вищої та/або великої статури (ризик травм);
• батутів та надувних батутних конструкцій (ризик вивиху стегна);
• зневоднення, анемії та гіпертермії (підвищення ризику серцево-судинних ускладнень та інсульту);
• прийому кальцію через ризик позаскелетної кальцифікації (Gordon L.B. et al., 2025).

Лікування ПГГ

Таргетна терапія ПГГ

Патогенетичним препаратом при ПГГ є лонафарніб, інгібітор фарнезилтрансферази. Прийом лонафарнібу асоційований зі збільшенням тривалості життя, імовірно, завдяки уповільненню прогресування серцево-судинних ускладнень.

При терапії лонафарнібом відзначається:

• зниження жорсткості артеріальної стінки;
• зниження швидкості поширення пульсової хвилі в сонних та стегнових артеріях;
• підвищення слуху на низьких частотах;
• можливе зниження частоти розвитку головного болю.

Підтримувальна терапія ПГГ

Підтримувальне лікування спрямоване на корекцію ускладнень, підтримання функціонального статусу та профілактику судинних подій.

Нутритивна підтримка:

• часте дробне харчування для максимізації калорійності раціону;
• щоденний прийом полівітамінних препаратів;
• підтримання адекватної гідратації (особливо у спекотну погоду та при авіаперельотах);
• дозування лікарських засобів необхідно розраховувати, виходячи з маси тіла або площі поверхні тіла, а не віку.

Ортопедична та реабілітаційна допомога:

• використання ортопедичних устілок при болю у стопах;
• лікування вивиху стегна переважно консервативне (фізіотерапія, ортезування);
• можливі реконструктивні операції на кульшовому суглобі, однак вони належать до втручань високого ризику;
• лікування переломів;
• фізіотерапія та ерготерапія для підтримки рухливості суглобів;
• регулярні вправи на розтягування та зміцнення м’язів;
• достатня регідратація організму.

Стоматологічна допомога:

• фторпрофілактика за показаннями;
• при піднебінному прорізуванні молочних зубів можливе їх видалення після повного прорізування для профілактики скупченості зубів.

Кардіоваскулярна профілактика та лікування:

• рекомендовані низькі дози ацетилсаліцилової кислоти для профілактики серцево-судинних та цереброваскулярних ускладнень;
• нітрогліцерин при стенокардії;
• терапія застійної серцевої недостатності;
• фізична активність щодо переносимості;
• дієтотерапія та за необхідності — терапія статинами при гіперліпідемії;
• модифікована транскатетерна заміна аортального клапана або апіко-аортальне шунтування розглядаються як високоризикові втручання при критичному аортальному стенозі.

Анестезіологічні особливості:

• загальна анестезія та інтубація мають проводитися з особливою обережністю;
• перевагу варто надавати фіброоптичній інтубації.

При виражених менструальних кровотечах можливе короткочасне застосування низькодозованих оральних контрацептивів.

Офтальмологічна та аудіологічна підтримка:

• слухові апарати за показаннями;
• лікування експозиційної кератопатії із застосуванням зволожувальних офтальмологічних засобів.

Соціальна підтримка:

• адаптація шкільного середовища для дітей низького зросту;
• психологічна та соціальна підтримка сім’ї;
• використання сонцезахисних засобів на відкритих ділянках шкіри, зокрема шкірі голови;
• носіння сонцезахисного одягу та головних уборів (Gordon L.B. et al., 2025).

Прогноз ПГГ

Без специфічної терапії середня тривалість життя пацієнтів становить близько 14,5 року (діапазон 6–20 років). Основною причиною летальності є ускладнення атеросклерозу.

Прийом лонафарнібу сприяє збільшенню середньої тривалості життя до близько 18,7 року (Gordon L.B. et al., 2025).