Хвороба Гіршпрунга — це вроджене захворювання, яке характеризується аномалією розвитку тканин кишечнику. Воно розвивається як наслідок порушення міграції спеціалізованих клітин, які мають назву «клітини нервового гребеня», під час внутрішньоутробного розвитку. Ці клітини в процесі ембріогенезу диференціюються та формують нервові ганглії в дистальному відділі кишечнику. У пацієнтів із хворобою Гіршпрунга кількість гангліїв суттєво менша, ніж у здорової людини. Дефіцит або повна їхня відсутність в ураженій ділянці кишечнику порушує нормальну перистальтику: розвивається функціональна непрохідність (вміст кишечнику не може вільно проходити через уражену ділянку), що супроводжується характерними симптомами (здуттям живота, запорами, блюванням тощо).

У медичній літературі використовуються інші назви цього ураження ентеральної нервової системи:

• «вроджений мегаколон»;
• «вроджений агангліоз кишечнику».

У більшості пацієнтів (близько 80%) ділянка кишечнику, яка позбавлена гангліонарних клітин, обмежена 2 відділами товстої кишки: прямою та сигмоподібною. Набагато рідше хвороба Гіршпрунга поширюється на ділянки кишечнику, проксимальніше сигмоподібної кишки — близько 10–15% усіх випадків. Частота загального агангліозу, у якому відсутність нервових клітин діагностують у всій довжині кишечнику, становить трохи більше 5% усіх випадків.

Епідеміологія

Хвороба Гіршпрунга є рідкісною вродженою патологією. Її поширеність — близько 1:5000 новонароджених. Однак певні фактори ризику підвищують ймовірність розвитку цього захворювання:

• стать дитини — хворобу Гіршпрунга частіше діагностують у хлопчиків, ніж дівчаток. Співвідношення захворюваності становить близько 4:1 на користь чоловічої статі. Причини такої гендерної відмінності до кінця не визначені, але передбачається, що вони можуть бути пов’язані із впливом статевих гормонів на процес міграції гребінцевих клітин під час внутрішньоутробного розвитку;
• трисомія 21-ї хромосоми — у дітей із синдромом Дауна ризик ураження ентеральної нервової системи становить близько 10%, що в десятки разів вище, ніж у загальній популяції;
• обтяжений сімейний анамнез — наявність цієї патології у найближчих родичів (батьків, братів та сестер) також належить до факторів, що підвищують ймовірність розвитку хвороби Гіршпрунга у дитини.

Історичні дані

У вивченні хвороби Гіршпрунга виділяють кілька ключових подій:

• 1691 р. — нідерландський патологоанатом Фредерік Рюйш (F. Ruycsh) виявив розширення товстої кишки при розтині тіла 5-річної дитини, що стало першим зареєстрованим випадком цієї патології;
• 1823 р. — німецький лікар Якоб Еберс (J. Ebers) повідомив про ідіопатичне (без чіткої причини) розширення кишечнику;
• 1846 — італійський лікар Камілло Фаваллі (C. Favalli) докладно описав випадок потовщення стінок товстої кишки у дорослого пацієнта;
• 1886 р. — Гарольд Гіршпрунг опублікував узагальнюючу працю, в якій проаналізував 57 випадків захворювання. При патологоанатомічному дослідженні тіл 2 дітей дослідник зафіксував різке розширення товстої кишки з вираженою гіпертрофією стінок. Такі характерні зміни послужили основою назви «мегаколон» (від грецьких слів «megas» — великий і «kolon» — кишка);
• 1920 р. — американський хірург Джон Фінней (John Miller Tinney Finney) охарактеризував порушення іннервації ураженої ділянки товстої кишки у пацієнтів з мегаколоном. Він виявив, що в розширеній ділянці кишки відсутні гангліонарні клітини, а дистальніше цієї ділянки кишка різко звужується;
• 1940-ті роки — кілька дослідників (M. Tiffin, T. Ehrenpeis, F.R. Whitehouse та ін.) незалежно один від одного дійшли висновку, що основною причиною розвитку хвороби Гіршпрунга є порушення іннервації кишечнику. Вони зафіксували, що в ураженій ділянці стінки кишки повністю відсутні нервові клітини, що викликає характерні порушення перистальтики;
• 1967 р. — японські дослідники Ейдзі Окамото (E. Okamoto) і Реіті Уеда (R. Ueda) вивчили розвиток міжм’язового нервового сплетіння кишечнику на 18 людських ембріонах. Вони встановили, що інтеграція незрілих нервових клітин у первинну кишкову трубку відбувається у проміжку між 5 та 12 тиж внутрішньоутробного розвитку. Це відкриття дозволило припустити, що хвороба Гіршпрунга пов’язана з порушенням міграції нейробластів до кишкової стінки на ранніх стадіях ембріогенезу.

Причини хвороби Гіршпрунга

Первинна етіологічна причина хвороби Гіршпрунга — клітинні та молекулярні порушення під час розвитку ентеральної нервової системи та міграції спеціалізованих гребінцевих клітин у кишечник плоду, що формується.

У нормі незрілі нервові клітини вперше формуються в стравоході плода після 5 тиж гестації. Поступово нейробласти просуваються в краніокаудальному напрямку, тобто зверху донизу, поширюючись від проксимальних відділів травного тракту до дистальних. Процес міграції завершується на 12 тиж внутрішньоутробного розвитку. Нейробласти, що досягли стінки кишечнику, поступово диференціюються у зрілі гангліонарні клітини. Зокрема, формуються нервові сплетення, які забезпечують регуляцію перистальтики та інших функцій кишечнику.

Збій у міграційних процесах гребінцевих клітин супроводжується зменшенням кількості гангліїв або їх повною відсутністю в певних ділянках кишкової стінки. Протяжність зони агангліозу має пряму залежність від термінів порушення міграції:

• рання зупинка міграції спричиняє дефіцит гангліонарних клітин на значній ділянці кишечнику (аж до загального агангліозу);
• якщо порушення міграції нейробластів відбувається ближче до кінця зазначеного періоду (11–12 тиж гестації), то уражена ділянка кишечнику буде більш короткою й обмеженою.

Крім порушень у процесі міграції нейробластів, виділяють додаткові фактори, що впливають на розвиток хвороби Гіршпрунга:

• ушкодження структури екстрацелюлярного матриксу — складної мережі білків і молекул, що утворюють позаклітинне мікрооточення клітин. Екстрацелюлярний матрикс виконує безліч важливих функцій, зокрема служить своєрідним «каркасом» для міграції клітин та створює специфічні сигнальні градієнти, потрібні для правильного спрямування їхнього руху. Якщо компоненти матриксу пошкоджені або функціонують неправильно, це негативно впливає на просування нейробластів і викликає їхню зупинку в певних ділянках кишкової стінки;
• аномалії в системі нейротрофічних чинників — спеціалізованих білкових молекул, які потрібні для виживання, зростання і диференціювання нервових клітин. Порушення їхньої продукції, транспорту чи взаємодії з рецепторами провокують загибель чи неправильний розвиток нейробластів;
• молекулярні ушкодження нервових клітин — мутації в генах нейробластів розглядаються як потенційні фактори, що зумовлюють розвиток цього захворювання.

Генетичні мутації

Завдяки об’ємним дослідженням у галузі молекулярної генетики, ідентифіковано низку ключових генів, які відіграють критичну роль у міграції клітин нервового гребеня:

• RET — кодує рецептор тирозинкінази. У гені RET встановлено понад 20 можливих різних мутацій. Вони виявляються у 7–35% усіх спорадичних випадків хвороби Гіршпрунга;
• EDNRB і ET3 — кодують рецептори ендотеліну типу B та його ліганд, які беруть участь у регуляції міграції та проліферації клітин нервового гребеня під час ембріонального розвитку;
• ZFHX1B, PHOX2b, SOX10 і SHH — гени кодують білки, потрібні для диференціювання, виживання та міграції гребінцевих клітин.

Патогенез

В основі патогенезу хвороби Гіршпрунга знаходиться функціональна непрохідність ділянки товстої кишки, спричинена відсутністю гангліонарних клітин. В агангліонарній ділянці фіксується підвищений тонус гладких м’язів зі звуженням просвіту кишечнику. Унаслідок гіпертонусу утрудняється нормальне просування кишкового вмісту.

Попри численні дослідження, точні причини тонічного звуження частини кишки досі повністю не з’ясовані. Передбачається, що в цьому процесі задіяно цілий комплекс факторів:

• агангліоз — відсутність гангліонарних клітин у певній ділянці кишкової стінки;
• дисбаланс холінергічних нервових волокон у різних ділянках кишечнику;
• недостатній синтез оксиду азоту — потужного розслаблювального агента для гладких м’язів. Дефіцит виникає внаслідок порушення функціональної активності нітрик-оксиду синтетази;
• недостатність інтерстиціальних клітин Кахаля (беруть участь у регуляції скорочувальної активності кишечнику).

Класифікація

У Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду хворобу Гіршпрунга виділено в окрему нозологію з кодом Q43.1. Група Q43 поєднує інші вроджені аномалії (пороки розвитку) кишечнику.

У класифікації патології використовують 2 критерії:

• локалізація агангліозу;
• особливості клінічного перебігу.

Основні форми та стадії ураження ентеральної нервової системи представлені в табл. 1.

Клінічна картина

Однією з найбільш ранніх та характерних ознак хвороби Гіршпрунга є затримка відходження меконію у новонароджених. Фізіологічні терміни відходження первородного випорожнення у доношених дітей становлять 24 год після народження, а недоношених — протягом 2–8 діб життя. Якщо цього не відбувається, лікар може запідозрити ураження ентеральної нервової системи.

У міру прогресування захворювання у пацієнтів фіксується поступове збільшення обсягу живота, пов’язане з накопиченням газів та кишкового вмісту вище за уражену ділянку. Залежно від ступеня кишкової непрохідності здуття живота може бути як помірним, так і різко вираженим.

Блювання з домішками жовчі — симптом гострої кишкової непрохідності. Вона поширюється на верхні відділи шлунково-кишкового тракту, що викликає застій жовчі та її регургітацію у шлунок.

Унаслідок порушення проходження кишкового вмісту у хворих часто фіксуються розлади ентерального харчування, що проявляється у вигляді відмови від їжі, зниження апетиту, зменшення маси тіла та затримки фізичного розвитку.

У дітей старшого віку ключовий симптом захворювання — хронічні запори з відсутністю природного позову до дефекації. Пацієнти не відчувають потреби у випорожненні кишечнику, що пов’язано з відсутністю гангліонарних клітин та порушенням регуляції перистальтики в ураженій ділянці. Біль у животі розвивається на тлі запорів. Больовий синдром проявляється у вигляді нападів, вираженість зменшується лише після застосування очисних клізм, які сприяють тимчасовому звільненню кишечнику від вмісту, що накопичився. У міру прогресування патологічного стану та збільшення вираженості кишкової непрохідності до симптомів додаються нудота та блювання, слабкість, нездужання та зниження апетиту, які є проявами загальної інтоксикації організму, спричиненої порушенням пасажу кишкового вмісту.

Діагностика хвороби Гіршпрунга

Для диференційної діагностики та встановлення остаточного діагнозу використовуються інструментальні та лабораторні методи досліджень (табл. 2).

Лікування

Протокол ведення пацієнтів із хворобою Гіршпрунга включає комплексне обстеження, вибір оптимальної хірургічної тактики та подальше спостереження. У деяких осіб передбачено додаткову консервативну терапію.

Основним завданням у лікуванні хвороби Гіршпрунга є відновлення нормального функціонування товстого кишечнику з безперешкодним просуванням та подальшою евакуацією кишкового вмісту. Для досягнення такої цілі виконують хірургічне втручання з усуненням агангліонарної зони з наступним відновленням цілісності кишечнику.

Для хірургічного лікування пацієнтів із хворобою Гіршпрунга розроблено цілу низку авторських оперативних методик:

• операція Свенсона — радикальне видалення всього ураженого агангліонарного сегмента товстої кишки з подальшим зведенням проксимальної ділянки та формуванням анастомозу зі збереженою частиною прямої кишки;
• методика Дюамеля — трансанальна резекція частини прямої кишки та зведення проксимального сегмента над нею, що дозволяє створити новий сфінктерний апарат;
• операція Джорджсона, що передбачає формування тимчасової кишкової стоми;
• метод де ла Торре, що ґрунтується на використанні лапароскопічного доступу.

Вибір конкретної методики залежить від протяжності агангліонарної зони, віку пацієнта, наявності ускладнень, соматичних захворювань та інших факторів.

У новонароджених із хворобою Гіршпрунга в більшості випадків виконується двоетапна операція:

• на першому етапі формується колостома — штучний вихідний отвір товстої кишки, який формується проксимальніше щодо агангліонарного сегмента. Колостома потрібна для декомпресії товстої кишки та запобігання розвитку небезпечних ускладнень, пов’язаних з порушенням евакуації кишкового вмісту;
• другий етап проводиться після стабілізації стану новонародженого та досягнення ним певного віку (зазвичай близько 2 років). Він полягає в резекції всієї агангліонарної частини та зведенні проксимально розміщеного нормально іннервованого сегмента товстої кишки з формуванням нового анастомозу зі збереженою частиною прямої кишки.

Консервативні методи лікування спрямовані на тимчасове зменшення вираженості симптомів та покращення стану пацієнта. До них належать:

• очисні клізми з фізіологічним розчином для розм’якшення та евакуації кишкового вмісту. Ця маніпуляція дозволяє тимчасово очистити кишечник та знизити рівень дискомфорту, пов’язаного із запорами та здуттям живота;
• постійний прийом проносних лікарських засобів різних груп з метою стимуляції моторики кишечнику та полегшення акту дефекації;
• корекція харчування для пацієнтів із хворобою Гіршпрунга — рекомендовано збільшити кількість овочів та фруктів у раціоні. Ці продукти багаті на клітковину і сприяють нормалізації роботи кишечнику. Дотримання дієти при хворобі Гіршпрунга позитивно впливає на фізіологічні відправлення, але її недостатньо при вираженому порушенні перистальтики;
• комплекс спеціальної лікувальної гімнастики, спрямованої на стимуляцію моторики кишечнику та підвищення його евакуаторної функції при хворобі Гіршпрунга. Цей метод має обмежену ефективність і не може бути заміною радикального хірургічного лікування;
• масаж живота, який частково покращує проходження вмісту кишечнику;
• прийом аналгетиків для зняття больового синдрому, пробіотиків — для нормалізації кишкової мікрофлори.

Ускладнення хвороби Гіршпрунга

Ускладнення можуть розвиватися як на тлі загострення захворювання, так і в післяопераційний період.

Ентероколіт

У результаті копростазу створюються сприятливі умови для розмноження різних патогенних бактерій у просвіті кишечнику з розвитком ентероколіту — запального процесу, що уражує слизову оболонку тонкої та товстої кишки. Найчастіші збудники ентероколіту:

• Clostridium difficile — грампозитивна спороутворювальна анаеробна бактерія, яка викликає тяжкі форми запалення слизової оболонки кишечнику. Захворювання супроводжується вираженою діареєю, лихоманкою та болем у животі;
• Staphylococcus aureus — грампозитивна бактерія, здатна викликати різні інфекційні процеси, зокрема ентероколіт;
• анаеробні бактерії — різні види анаеробів (бактероїди, клостридії тощо) розмножуються в умовах відсутності кисню;
• ентеробактерії — грамнегативні бактерії сімейства Enterobacteriaceae. Найбільш поширений представник — кишкова паличка (Escherichia coli).

Рубцевий стеноз

Частота розвитку рубцевого стенозу після оперативного лікування хвороби Гіршпрунга варіює в межах 0–35% усіх випадків. Основні фактори ризику розвитку цього ускладнення:

• порушення кровопостачання тканин кишечнику;
• неспроможність анастомозу (його недостатня герметичність та проникність для кишкового вмісту);
• формування циркулярного анастомозу.

Рубцевий стеноз у ділянці анастомозу значно підвищує ймовірність розвитку післяопераційного ентероколіту.

Мегаколон

Мегаколон є різким патологічним розширенням товстої кишки, викликаним скупченням калових мас і газів вище ураженої агангліонарної ділянки. Мегаколон супроводжується низкою характерних клінічних проявів:

• вираженим здуттям живота, асиметрією та розтягуванням передньої черевної стінки;
• хронічними запорами;
• болем у животі, що розвивається на тлі затримки випорожнень;
• нудотою, блюванням;
• зниженням апетиту;
• зменшенням маси тіла внаслідок порушення всмоктування поживних речовин;
• загальною інтоксикацією, слабкістю через порушення функції виділення кишечнику.

Профілактика

На сьогодні специфічних профілактичних заходів для запобігання порушенням ентеральної нервової системи на ранніх етапах внутрішньоутробного розвитку не розроблено. Своєчасне виявлення та повноцінна терапія патології мають вирішальне значення для запобігання розвитку ускладнень та забезпечення сприятливого прогнозу.

Для пацієнтів, які перенесли хірургічне лікування хвороби Гіршпрунга, надзвичайно важливим є регулярне обстеження у профільних фахівців. Протягом 1-го міс після резекції агангліонарної ділянки кишечнику пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом у зв’язку з підвищеним ризиком формування стриктур у зоні сформованого колоректального анастомозу. Рекомендується проходити огляд у лікаря з періодичністю 1 раз/тиж. У період з 2 до 12 міс після операції особам із хворобою Гіршпрунга слід проходити контрольні огляди 1 раз у квартал. Через рік після оперативного лікування частота контрольних візитів до лікаря може бути скоригована залежно від індивідуальної ситуації та рекомендацій лікаря.

Прогноз

За відсутності своєчасної терапії прогноз для пацієнтів вкрай несприятливий: захворювання становить загрозу життю. Розвиваються численні ускладнення (ентероколіт, гостра кишкова непрохідність, мегаколон, сепсис тощо).

Після хірургічного лікування прогноз можна вважати сприятливим у випадках:

• відсутності ускладнень (рубцевих стриктур, неспроможності колоректального анастомозу, кровотеч тощо);
• нормального функціонування замикаючого апарату прямої кишки — складного комплексу м’язових структур, що забезпечує контроль над актом дефекації. Порушення його функцій супроводжується нетриманням калу, що суттєво знижує якість життя пацієнта.