Что такое синдром Швахмана — Даймонда?

Синдром Швахмана — Даймонда — это редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, которое является 2-й по частоте генетической причиной экзокринной недостаточности поджелудочной железы после муковисцидоза.

Классические клинические проявления синдрома Швахмана — Даймонда:

экзокринная недостаточность поджелудочной железы;
нарушения функции костного мозга;
скелетные аномалии.

Кроме типичной триады, у пациентов возможно зафиксировать сердечно-сосудистые аномалии, иммунные и гематологические нарушения.

В большинстве случаев (около 90%) заболевание ассоциировано с мутациями в гене SBDS (Shwachman — Bodian — Diamond syndrome), локализованном на длинном плече 7-й хромосомы.

Распространенность синдрома Швахмана — Даймонда составляет 1 : 75 000 населения. Клинические проявления заболевания, как правило, дебютируют в младенческом или раннем детском возрасте. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов составляет 30–40 лет, что во многом связано с развитием гематологических осложнений и полиорганных нарушений.

Заболевание чаще диагностируют у лиц мужского пола. Соотношение мужчин и женщин составляет около 1,7:1 (Farooqui S.M. et al., 2023).

Причины синдрома Швахмана — Даймонда

Почему развивается синдром Швахмана — Даймонда? Синдром обусловлен мутациями гена SBDS, локализованного на 7-й хромосоме. Этот ген кодирует белок SBDS, который экспрессируется в различных тканях и органах организма и играет важную роль в клеточном метаболизме и биогенезе рибосом. Несмотря на активное изучение, точная функция белка SBDS окончательно не установлена.

Ген SBDS расположен в непосредственной близости от псевдогена SBDSP. Высокая степень гомологии между этими локусами приводит к развитию событий генной конверсии, что рассматривается как один из основных механизмов формирования мутаций при вышеуказанном заболевании.

У около 90% пациентов выявляют биаллельные патогенные варианты гена SBDS, локализованного в области 7q11 7-й хромосомы.

Согласно результатам исследования, среди 63 пациентов с синдромом Швахмана — Даймонда выявлены мутации генов:

SRP54 — у 33 больных (52%);
DNAJC21 — у 17 лиц (27%);
EFL1 — у 13 пациентов (21%).

Типы наследования заболевания зависят от вовлеченного гена:

аутосомно-рецессивный — при мутациях DNAJC21 и EFL1;
аутосомно-доминантный — при мутациях SRP54 (Kawashima N. et al., 2023).

Патогенез синдрома Швахмана — Даймонда

При синдроме Швахмана — Даймонда в поджелудочной железе развивается жировая дегенерация ацинарных клеток, что вызывает формирование экзокринной недостаточности органа (снижению или утрате экзокринной функции поджелудочной железы, приводящие к нарушению переваривания и всасывания питательных веществ).

Эндокринная функция поджелудочной железы у пациентов с синдромом Швахмана — Даймонда, как правило, сохранена. Однако описаны отдельные случаи развития инсулинонезависимого сахарного диабета. В редких случаях у пациентов возможно фиксировать гипогликемию, предположительно связанную с выраженной хронической мальабсорбцией и недостаточным поступлением питательных веществ.

Гематологические нарушения обусловлены развитием стрессового гемопоэза в костном мозге вследствие цитопений, что может сопровождаться повышением уровня фетального гемоглобина (HbF).

Механизмы злокачественной трансформации с развитием острого миелоидного лейкоза до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Гематологические изменения могут отсутствовать на ранних стадиях заболевания и манифестировать позднее по мере его прогрессирования (Kawashima N. et al., 2023).

Симптомы синдрома Швахмана — Даймонда

Синдром Швахмана — Даймонда считается недостаточно диагностируемым заболеванием вследствие клинической гетерогенности и вариабельности проявлений.

Когда развивается синдром Швахмана — Даймонда? Заболевание может манифестировать в любом возрасте, однако в большинстве случаев первые симптомы развиваются в раннем детстве.

Какие симптомы вызывает синдром Швахмана — Даймонда? Наиболее характерные проявления:

экзокринная недостаточность поджелудочной железы;
гематологические нарушения;
реже — поражение других органов и систем.

Как проявляется экзокринная недостаточность поджелудочной железы при синдроме Швахмана — Даймонда? Экзокринная недостаточность поджелудочной железы сопровождается стеатореей, синдромом мальабсорбции и дефицитом жирорастворимых витаминов A, D, E и K. У большинства пациентов выраженность гастроэнтерологических симптомов уменьшается с возрастом.

Нарушение работы печени при синдроме Швахмана — Даймонда

Как начинается синдром Швахмана — Даймонда? У пациентов с синдромом Швахмана — Даймонда в раннем детском возрасте возможна гепатомегалия и нарушения функции печени с повышением уровня аминотрансфераз в плазме крови. В большинстве случаев такие изменения имеют транзиторный характер и обычно регрессируют к возрасту 5 лет.

У части пациентов отмечается повышение уровня желчных кислот в плазме крови, что может свидетельствовать о сохраняющемся или интермиттирующем холестазе.

Кроме того, у пациентов с синдромом Швахмана — Даймонда выявляли митохондриальные аномалии печени, способные имитировать морфологическую картину врожденных метаболических заболеваний. В отдельных случаях сообщалось о развитии раннего цирроза печени (Nelson A. et al., 2008).

Гематологические признаки дисфункции костного мозга при синдроме Швахмана — Даймонда

При оценке костномозговой недостаточности у пациентов с синдромом Швахмана — Даймонда выделяют следующие ключевые лабораторные и морфологические критерии:

нейтропения — абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм³ в плазме крови, подтверждают как минимум в 2 независимых анализах;
анемия / макроцитоз — важно исключить дефицит железа и витамина B₁₂;
тромбоцитопения — уровень тромбоцитов <150 000/мм³ в плазме крови (подтверждают как минимум в 2 исследованиях);
морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга — гипоклеточность, не соответствующая возрастной норме, признаки миелодисплазии, развитие лейкемии, цитогенетические аномалии, включая делецию 20q11, моносомию 7 и изохромосому 7.

Как характеризуются скелетные аномалии при синдроме Швахмана — Даймонда:

низкорослость;
деформации грудной клетки;
эпифизеолиз головки бедренной кости;
задержка эпифизарной оссификации;
метафизарная дисплазия;
деформации позвоночника;
врожденная торакальная дистрофия;
аномалии развития пальцев.

Чем сопровождается синдром Швахмана — Даймонда?

У пациентов с cиндромом Швахмана — Даймонда могут отмечаться когнитивные, поведенческие и нейропсихологические нарушения, а также структурные изменения центральной нервной системы. К числу описанных нейровизуализационных изменений относят уменьшение общего объема головного мозга и сужение задней черепной ямки.

У пациентов с cиндромом Швахмана — Даймонда возможны:

интеллектуальная недостаточность;
снижение концентрации внимания;
нарушения исполнительных функций;
нарушения зрительно-моторной координации.

У детей нередко отмечаются особенности поведения и эмоционально-поведенческие расстройства (Farooqui S.M. et al., 2023).

Диагностика синдрома Швахмана — Даймонда

Как диагностируют синдром Швахмана — Даймонда? Клиническая диагностика этого синдрома основывается на сочетании гематологических нарушений и экзокринной недостаточности поджелудочной железы. При этом необходимо исключить другие причины костномозговой недостаточности и заболеваний, сопровождающихся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы.

Какие анализы сдают при синдроме Швахмана — Даймонда?

Лабораторные методы диагностики:

общий анализ крови — для диагностики цитопений;
определение уровня трипсиногена и изоамилазы в плазме крови;
проведение 72-часового анализа кала на содержание жира (для оценки функции поджелудочной железы).

Следует учитывать, что определение трипсиногена в плазме крови наиболее информативно у детей в возрасте младше 3 лет, поскольку в дальнейшем его уровень может повышаться. В то же время уровень изоамилазы у пациентов с синдромом Швахмана — Даймонда, как правило, остается сниженным независимо от возраста.

Пациентам с синдромом Швахмана — Даймонда необходим регулярный гематологический мониторинг для своевременной диагностики прогрессирования заболевания в миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз.

Для дифференциальной диагностики с муковисцидозом рекомендовано провести потовый тест на хлориды. При синдроме Швахмана — Даймонда потовый тест имеет нормальные показатели.

Что подтверждает синдром Швахмана — Даймонда?

Для окончательного подтверждения синдрома Швахмана — Даймонда рекомендовано провести молекулярно-генетическое исследование с выявлением мутаций гена SBDS (подтверждение диагноза в 90% случаев).

Как определить синдром Швахмана — Даймонда?

После верификации диагноза рекомендуется проведение аспирационной и трепанобиопсии костного мозга с цитологическим исследованием, а также рентгенологического обследования костной системы для оценки скелетных изменений.

При наличии признаков нейрокогнитивных нарушений пациенту показана консультация профильного специалиста (невролога или психиатра) (Farooqui S.M. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика синдрома Швахмана — Даймонда

Как отличить синдром Швахмана — Даймонда? Для верифицирования окончательного диагноза необходимо провести дифференциальную диагностику синдрома Швахмана — Даймонда с:

муковисцидозом — наиболее частая генетическая причина экзокринной недостаточности поджелудочной железы; отличается положительным потовым тестом и выраженным поражением дыхательной системы;
синдромом Пирсона — характеризуется сидеробластной анемией, панцитопенией и митохондриальными нарушениями;
агенезией поджелудочной железы — сопровождается тяжелой экзокринной и эндокринной недостаточностью поджелудочной железы с раннего возраста;
синдромом Йохансона — Близзарда — кроме панкреатической недостаточности сопровождается характерными краниофациальными аномалиями, нарушением слуха и задержкой развития;
хрящево-волосковой гипоплазией — проявляется низкорослостью, иммунодефицитом и гематологическими нарушениями (Farooqui S.M. et al., 2023).

Лечение синдрома Швахмана — Даймонда

Заместительная терапия и нутритивная поддержка

Как лечить синдром Швахмана — Даймонда? После подтверждения диагноза этого заболевания пациентам рекомендуется назначение заместительной ферментной терапии поджелудочной железы. Также необходим регулярный контроль уровня жирорастворимых витаминов (каждые 6–12 мес) с последующей коррекцией выявленных дефицитов.

Функцию экзокринной части поджелудочной железы следует периодически переоценивать, поскольку у части пациентов с возрастом возможно ее улучшение, что может потребовать пересмотра необходимости продолжения ферментной терапии.

Пациентам показано наблюдение у диетолога с оценкой нутритивного статуса и регулярным мониторингом физического развития, включая динамическое измерение роста и массы тела.

Коррекция гематологических нарушений

Основной метод коррекции анемии и тромбоцитопении — трансфузия эритроцитарной массы и тромбоцитарных концентратов. У пациентов, нуждающихся в многократных гемотрансфузиях, необходимо рассматривать вопрос о назначении хелаторной терапии железа (выведение избыточного железа из организма с помощью специальных препаратов-хелаторов) для профилактики вторичного гемосидероза.

Чем опасен синдром Швахмана — Даймонда?

Одним из наиболее серьезных последствий лейкопении и нейтропении при синдроме Швахмана — Даймонда являются инфекционные осложнения:

инфекции верхних дыхательных путей;
средний отит;
синусит;
пневмония;
афтозный стоматит;
инфекции кожи;
паронихия;
остеомиелит;
бактериемия.

При развитии инфекционного процесса необходимо незамедлительное назначение антибактериальной терапии.

В отдельных случаях возможно применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с целью снижения частоты инфекционных осложнений. Г-КСФ показан пациентам с тяжелой формой нейтропении или рецидивирующими инвазивными инфекциями. При этом целью терапии является снижение частоты инфекций, а не достижение нормальных лабораторных показателей плазмы крови.

Несмотря на существующие предположения о возможной связи Г-КСФ с риском миелодиспластической или лейкемической трансформации, убедительных доказательств этой ассоциации в настоящее время недостаточно.

Гематологическое наблюдение

Пациенты должны находиться под регулярным наблюдением гематолога с проведением общего анализа крови каждые 3–4 мес для раннего выявления:

костномозговой недостаточности;
миелодиспластического синдрома;
острого миелоидного лейкоза.

Химиотерапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

В связи с редкостью заболевания стандартизированные схемы химиотерапии для пациентов с синдромом Швахмана — Даймонда не разработаны. С помощью химиотерапии можно лишь временно контролировать прогрессирование заболевания. Химиотерапия не рассматривается как радикальный метод лечения при развитии лейкемии.

Единственным потенциально излечивающим методом терапии является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Прогноз после ТГСК во многом зависит от показаний к ее проведению: лучшие результаты отмечаются у пациентов, перенесших трансплантацию по поводу костномозговой недостаточности, например, апластической анемии, по сравнению с пациентами, которым ТГСК выполнялась в связи с лейкемией.

Следует учитывать, что у пациентов с синдромом Швахмана — Даймонда риск осложнений, связанных с химиотерапией и ТГСК, выше по сравнению с пациентами с изолированными гематологическими заболеваниями. К наиболее значимым осложнениям относятся:

тяжелые инфекции;
апластическая анемия;
кардиотоксичность;
почечная недостаточность.

Мониторинг костной системы

Тактика наблюдения за состоянием костной системы определяется результатами первичного рентгенологического обследования. Пациенты с синдромом Швахмана — Даймонда нуждаются в наблюдении в отношении развития остеопороза. Также необходим регулярный контроль уровня витамина D в плазме крови с поддержанием его в пределах референсных значений.

Нейропсихологическое наблюдение

Детям и подросткам с синдромом Швахмана — Даймонда рекомендованы регулярные нейропсихологические обследования в возрасте 5–18 лет для оценки когнитивного развития и созревания центральной нервной системы (Farooqui S.M. et al., 2023).

Осложнения синдрома Швахмана — Даймонда

Одним из наиболее серьезных осложнений заболевания является высокий риск развития миелоидных новообразований. У 10–30% пациентов фиксируют трансформацию в миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз (Kawashima N. et al., 2023).

Профилактика синдрома Швахмана — Даймонда

Специфическая профилактика синдрома Швахмана — Даймонда не разработана, поскольку заболевание имеет наследственную природу и обусловлено генетическими мутациями.

Как предотвратить синдром Швахмана — Даймонда?

Основные профилактические мероприятия включают:

медико-генетическое консультирование семей с отягощенным анамнезом;
молекулярно-генетическое тестирование родителей и родственников;
пренатальную и при необходимости преимплантационную генетическую диагностику при выявленном риске рождения больного ребенка;
раннее диагностирование заболевания для своевременного начала заместительной и поддерживающей терапии.

У пациентов с установленным диагнозом важное значение имеет профилактика осложнений, включая:

регулярный гематологический контроль;
своевременное лечение инфекций;
мониторинг нутритивного статуса и дефицита витаминов;
наблюдение для раннего выявления миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза.

Прогноз синдрома Швахмана — Даймонда

Пациенты с синдромом Швахмана — Даймонда имеют высокий риск тяжелых инфекций вследствие нейтропении и нарушения функции нейтрофилов, что может приводить к сепсису и летальному исходу. Также у пациентов повышен риск развития миелодиспластического синдрома и трансформации в острый миелоидный лейкоз.

Острый миелоидный лейкоз часто резистентен к стандартной химиотерапии, поэтому основным методом лечения является аллогенная ТГСК.

Несмотря на проведение трансплантации, прогноз нередко остается неблагоприятным из-за высокой токсичности лечения, особенно кардиотоксичности (Spoto-Cannons A.C. et al., 2025).