Паракокцидиоидомикоз

Паракокцидиоидомикоз — это системное грибковое заболевание с преимущественным поражением легких, кожных покровов, слизистых оболочек и лимфатической системы. Инфекция развивается при вдыхании конидий возбудителя — грибов рода Paracoccidioides, находящихся в почве эндемичных регионов (Южная и Центральная Америка). После попадания в организм человека происходит трансформация мицелиальной формы гриба в дрожжевую, что является ключевым моментом в патогенезе заболевания.

Исторические данные

В 1908 г. бразильский врач Адольфо Лутц (Adolpho Lutz) впервые представил описание нового инфекционного заболевания, наблюдая пациента со множественными язвенными поражениями слизистой оболочки полости рта. Опираясь на клинические проявления, для обозначения инфекции он предложил термин «granuloma pseudococcidica» («псевдококцидиоидальная гранулема»).

В 1912 г. Альфонсо Сплендоре (Alfonso Splendore) опубликовал данные о клинических и морфологических характеристиках возбудителя. Исследователь отметил характерные особенности дрожжевых клеток гриба — наличие множественных почкований, напоминающих по форме «штурвальное колесо». Название Paracoccidioides brasiliensis возбудитель получил в 30-х годах прошлого века.

В начале XXI в. благодаря методам секвенирования ДНК установлено, что существует несколько генотипов P. brasiliensis. Кроме того, отдельным видом был признан Paracoccidioides lutzii, ранее считавшийся вариантом P. brasiliensis.

Эпидемиология

Эндемичными районами для паракокцидиоидомикоза являются Южная и Центральная Америка. Наиболее высокие показатели заболеваемости регистрируют в Бразилии, Колумбии, Венесуэле, Аргентине. Ежегодно диагностируют около 4 тыс. новых случаев инфекции.

Географическое распространение паракокцидиоидомикоза тесно связано с климатическими условиями. Возбудитель предпочитает влажные тропические и субтропические регионы с температурой 18–28 °C, высокой влажностью воздуха, кислой почвой, богатой органическими веществами.

Инфекция поражает преимущественно мужчин трудоспособного возраста (30–50 лет), что связано с профессиональной деятельностью в сельском хозяйстве (соотношение мужчин и женщин составляет около 15:1). У женщин репродуктивного возраста заболевание диагностируют очень редко, так как эстрогены оказывают протекторное действие (ингибируют трансформацию конидий в дрожжевые клетки).

Основные факторы риска:

• проживание или работа в эндемичных районах;
• сельскохозяйственная деятельность;
• мужской пол;
• возраст старше 30 лет;
• иммунодефицитные состояния;
• курение и злоупотребление алкоголем.

Грибковое заболевание не передается от человека к человеку: инфицирование паракокцидиоидомикозом происходит при вдыхании частиц почвы вместе с конидиями P. brasiliensis.

Этиология

Причина паракокцидиоидомикоза — диморфные грибы комплекса Paracoccidioides brasiliensis. Таксономически выделяют несколько различных видов: P. brasiliensis sensu stricto, P. americana, P. restrepiensis и P. venezuelensis. Каждый вид имеет определенное географическое распространение и различается по вирулентности.

Возбудитель способен существовать в 2 морфологических формах:

• в окружающей среде при температуре 18–25 °C грибы находятся в мицелиальной (плесневой) форме, образуя септированные гифы и конидии;
• при попадании в организм человека и повышении температуры до 37 °C происходит трансформация в дрожжевую (паразитическую) форму.

Морфологические особенности дрожжевых клеток:

• размер 10–60 мкм;
• форма овальная или округлая;
• толстая двухконтурная клеточная стенка, которая содержит β-1,3-глюкан, хитин и маннопротеины. Эти компоненты имеют важное значение в патогенезе: они являются факторами вирулентности и антигенными детерминантами;
• множественные почки различного размера, соединенные с материнской клеткой узкими шейками, напоминают по форме штурвальное колесо корабля и является патогномоничным признаком паракокцидиоидомикоза.

Патогенез

Особенности патогенеза грибковой инфекции представлены в таблице.

Классификация

Наиболее распространенная клиническая классификация паракокцидиоидомикоза предложена Франко и соавторами (Franco et al., 1987). В ней выделяют 2 основные формы заболевания:

• острая/подострая (ювенильная) — чаще развивается у детей, подростков. Для нее характерны быстрое прогрессирование и системное вовлечение внутренних органов. На первый план выходят генерализованная лимфаденопатия, поражение печени, селезенки и костного мозга. Легочные изменения при ювенильной форме выражены слабо или отсутствуют. Без своевременной терапии течение тяжелое, нередко неблагоприятное;
• хроническая (взрослая) — диагностируют преимущественно у взрослых, чаще у мужчин. Болезнь развивается постепенно, иногда годами. Основные проявления связаны с поражением легких, слизистых оболочек и кожи. Лимфатические узлы увеличены умеренно. Прогноз при адекватном лечении относительно благоприятный.

По распространенности процесса:

• локализованная форма — поражение одного органа или системы;
• диссеминированная форма паракокцидиоидомикоза — множественные очаги поражения в различных органах.

По активности процесса:

• активная форма — с клиническими проявлениями и лабораторными признаками активности;
• неактивная форма — соответствует клинической ремиссии;
• резидуальная форма — остаточные изменения после перенесенной инфекции.

Клинические проявления

Клинические симптомы паракокцидиоидомикоза отличаются выраженным полиморфизмом: от минимальных проявлений до тяжелых системных нарушений, требующих неотложной медицинской помощи.

Инкубационный период

Из особенностей инкубационного периода паракокцидиоидомикоза можно выделить следующие:

• большая вариабельность – продолжительность составляет от нескольких недель до многих лет. Для ювенильной формы характерна более быстрая манифестация;
• длительный бессимптомный период — инфекция персистирует в латентной форме в легочной ткани и активируется спустя годы или даже десятилетия после первичного контакта;
• факторы активации – клиническую манифестацию провоцирует снижение иммунного контроля на фоне недоедания, стресса, иммуносупрессии (например при лечении кортикостероидами), сопутствующих заболеваний;
• отсутствие четкой корреляции продолжительности инкубационного периода и тяжести инфекции.

Общие проявления

В клинической картине грибковой инфекции часто доминирует выраженный интоксикационный синдром. Признаки интоксикации:

• немотивированная слабость и повышенная утомляемость;
• снижение работоспособности и толерантности к физическим нагрузкам;
• субфебрильная или фебрильная температура тела;
• ночное профузное потоотделение;
• озноб на фоне гипертермии.

Пациенты отмечают прогрессирующее уменьшение массы тела на 10–20 кг и более, которое развивается на фоне:

• снижения аппетита вплоть до анорексии;
• нарушения всасывания при поражении кишечника;
• болевого синдрома при поражении слизистой оболочки полости рта;
• повышенного катаболизма, характерного для хронического воспаления.

В результате развивается гипопротеинемия с гипоальбуминемией (возможно появление отеков), отмечается дефицит витаминов группы B, витамина C, железа и других микроэлементов.

Дискомфорт и общее недомогание повышаются по мере прогрессирования заболевания. Появляются нарушения сна — трудности засыпания, частые пробуждения, отсутствие чувства отдыха после сна. Бессонница становится причиной раздражительности, депрессивных расстройств.

Поражение органов дыхания

Паракокцидиоидомикоз легких характеризуется постепенным началом и прогрессирующим течением. Клиническая картина схожа с другими хроническими легочными заболеваниями, что часто провоцирует диагностические ошибки.

Основные жалобы при паракокцидиоидомикозе легочной локализации:

• кашель — первоначально непродуктивный, раздражающий, с приступами в ночные и утренние часы. По мере прогрессирования процесса кашель становится продуктивным с выделением слизисто-гнойной мокроты;
• кровохарканье различной интенсивности — от прожилок крови в мокроте до профузных легочных кровотечений при формировании каверн или аррозии крупных сосудов. Кровохарканье часто является тем симптомом, который становится причиной обращения пациента за медицинской помощью;
• одышка — развивается постепенно, сначала при значительной физической нагрузке, затем при обычной активности и, наконец, в покое. Прогрессирование одышки связано с уменьшением объема функциональной легочной ткани вследствие фиброзных изменений;
• боль в грудной клетке — обычно тупая, ноющая, локализуется в области поражения и усиливается при глубоком дыхании, кашле или изменении положения тела. При развитии плеврита боль становится острой, колющей, связанной с дыханием.

Патоморфологические изменения в легких представлены гранулематозным воспалением. В альвеолах и интерстиции образуются эпителиоидноклеточные гранулемы с очагами некроза. При прогрессировании процесса развивается выраженный фиброз легочной ткани с утолщением межальвеолярных перегородок и облитерацией альвеол. Фиброзные изменения имеют тенденцию к двустороннему симметричному распространению от корней легких к периферии.

Рентгенологические изменения при паракокцидиоидомикозе легких:

• ранние:
  • мелкоочаговые тени в средних и нижних отделах легких;
  • усиление и деформация легочного рисунка;
  • увеличение прикорневых лимфатических узлов;
• характерные для развернутой стадии:
  • двусторонние диффузные инфильтраты в средних и нижних отделах;
  • узловые образования различного размера (0,5–5 см);
  • каверны с толстыми неровными стенками;
  • выраженные фиброзные изменения в прикорневых зонах;
• свидетельствующие о хроническом течении паракокцидиоидомикоза:
  • массивный прикорневой фиброз с ретракцией корней легких;
  • симптом «бабочки» — двустороннее симметричное затемнение от корней к периферии;
  • компенсаторная эмфизема в неповрежденных отделах легких;
  • деформация бронхов с развитием бронхоэктазов.

Дерматологические проявления

Типичные элементы при паракокцидиоидомикозе кожи — язвы неправильной формы с приподнятыми подрытыми краями и зернистым дном (зернистость образуют точечные кровоизлияния). Их поверхность может быть покрыта желтоватыми корочками или гнойным налетом.

Размеры язвенных дефектов могут достигать 10–15 см, хотя у большинства пациентов они составляют несколько миллиметров. Для язв характерен периферический рост. Типичная локализация:

• носогубная область;
• углы рта и красная кайма губ;
• подбородок и нижняя треть лица;
• шея (особенно складки);
• волосистая часть головы;
• периорифициальная зона.

Язвенные дефекты на коже обычно асимметричные, единичные или множественные.

Вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек полости рта сопровождается появлением множественных болезненных язв на языке (на кончике и боковых поверхностях), деснах (может отмечаться подвижность зубов вследствие деструктивных изменений в периодонте), твердом и мягком небе, внутренней поверхности щек. Их особенности:

• неровные подрытые края;
• зернистое дно, покрытое желтоватым фибринозным налетом;
• окружающая слизистая оболочка гиперемированная и отечная.

Пациенты жалуются на боль при приеме пищи, особенно острой и кислой, нарушение вкусовых ощущений.

Поражение слизистой оболочки носовой полости проявляется заложенностью носа, нарушением носового дыхания, аносмией или гипосмией, рецидивирующими носовыми кровотечениями. При передней риноскопии выявляют отек и гиперемию слизистой оболочки, эрозивно-язвенные дефекты, корки и грануляции. В тяжелых случаях возможна перфорация носовой перегородки с формированием седловидной деформации носа.

Лимфаденопатия

Особенности лимфаденопатии при различных формах паракокцидиоидомикоза:

• острая/подострая формы инфекции — лимфаденопатия имеет генерализованный характер с вовлечением шейных, подчелюстных, подмышечных, паховых и внутрибрюшных групп лимфоузлов. Узлы значительно увеличены (до 3–8 см в диаметре), плотно-эластичной консистенции, умеренно болезненные при пальпации. Кожа над увеличенными узлами обычно не изменена. В 20–30% случаев развивается нагноение лимфатических узлов с формированием абсцессов и свищевых ходов. Свищи имеют извитые ходы, скудное гнойное отделяемое, склонны к длительному рецидивирующему течению;
• хроническая форма — поражаются регионарные лимфатические узлы, дренирующие первичные очаги поражения. Увеличенные лимфоузлы имеют плотную консистенцию, могут быть спаяны между собой и с окружающими тканями. Нагноение отмечается реже, чем при острой форме.

Поражение желудочно-кишечного тракта

Пациенты предъявляют жалобы на боль в животе различной локализации и интенсивности, чаще диффузного характера. Болевой синдром усиливается после приема пищи и сопровождается чувством тяжести и распирания в эпигастрии.

Характерны нарушения стула — от диареи с частотой до 8–10 раз в сутки до запоров. Стул может содержать примеси слизи и крови, особенно при поражении слизистой оболочки толстой кишки. Отмечаются метеоризм, урчание в животе, тенезмы.

При локализации очагов гранулематозного воспаления в тонкой кишке развивается мальабсорбция с нарушением всасывания питательных веществ, витаминов и микроэлементов, которая сопровождается уменьшением массы тела, гипопротеинемией и авитаминозом.

Поражение печени проявляется гепатомегалией, нарушением функциональных показателей с повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы. В тяжелых случаях возможна портальная гипертензия с асцитом и варикозным расширением вен пищевода.

Поражение центральной нервной системы

Клинические синдромы:

• синдром внутричерепной гипертензии — развивается при формировании объемных образований в головном мозге. Пациенты жалуются на интенсивную головную боль, тошноту, рвоту, нарушения зрения. При осмотре глазного дна выявляется застойный диск зрительного нерва;
• эпилептический синдром — парциальные или генерализованные судорожные приступы (от единичных эпизодов до эпилептического статуса);
• очаговые неврологические симптомы зависят от локализации поражения:
  • лобные доли — нарушение высших корковых функций, изменение личности;
  • височные доли — афазия, нарушение памяти;
  • мозжечок — атаксия, координаторные расстройства;
  • ствол головного мозга — бульбарные нарушения.

Менингит при паракокцидиоидомикозе характеризуется подострым или хроническим течением. Пациенты жалуются на постоянную головную боль, светобоязнь, тошноту, рвоту. Менингеальные симптомы выражены слабо, что затрудняет диагностику. При люмбальной пункции выявляют лимфоцитарный плеоцитоз, повышение уровня белка и снижение уровня глюкозы.

Поражение других органов и систем

Костно-суставные поражения

Вовлечение опорно-двигательного аппарата развивается вследствие гематогенной диссеминации возбудителя. Возможны:

• остеомиелит — типичная локализация: плоские кости черепа, ребра, позвонки, кости таза. Пациенты испытывают постоянную боль в пораженных областях, усиливающуюся при движении и пальпации. Рентгенологические признаки: очаги деструкции костной ткани с секвестрацией, свищевые ходы;
• артрит крупных суставов (коленных, голеностопных, локтевых) — суставы увеличены в объеме, болезненны, отмечается ограничение подвижности. В синовиальной жидкости — дрожжевые клетки и воспалительные изменения.

Поражение надпочечников

Двусторонний патологический процесс диагностируют чаще, чем односторонний. Характерные симптомы:

• немотивированная слабость и утомляемость;
• артериальная гипотензия;
• нарушения электролитного баланса (гипонатриемия, гиперкалиемия);
• гиперпигментация кожи и видимых слизистых оболочек;
• уменьшение массы тела.

При лабораторном исследовании определяются снижение уровня кортизола и повышение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ). Заместительная гормональная терапия является жизненно необходимой.

Поражение мочеполовой системы

У мужчин воспалительный процесс может затрагивать ткань предстательной железы. Хронический простатит проявляется дизурическими расстройствами, болью в промежности, нарушением половой функции.

Поражение почек обычно вторичное, связанное с обструкцией мочевыводящих путей или амилоидозом. В тяжелых случаях развивается хроническая почечная недостаточность.

Офтальмологические проявления

Возможно поражение конъюнктивы, роговицы и внутриглазных структур. На конъюнктиве формируются язвенные дефекты, которые по морфологическим свойствам схожи с язвами на слизистой оболочке полости рта.

Внутриглазные проявления: увеит, хориоретинит, гранулематозные поражения сетчатки. Пациенты жалуются на снижение остроты зрения, фотофобию, боль в глазах.

Диагностика паракокцидиоидомикоза

При установлении диагноза следует учитывать:

• эпидемиологический анамнез (пребывание в эндемичных районах);
• характерные клинические проявления (поражение легких, кожи, слизистых оболочек и лимфатических узлов);
• результаты лабораторных методов исследования:
  • прямая микроскопия биологического материала (мокрота, биоптаты тканей, содержимое язв и лимфатических узлов) — дрожжевые клетки возбудителя;
  • культуральный метод — при выделении культуры Paracoccidioides brasiliensis требуются специальные питательные среды, все это занимает 2–8 нед. Идентификация основывается на морфологических характеристиках колоний и микроскопической картине с характерными множественными почкующимися клетками;
  • гистопатологическое исследование биоптатов пораженных тканей — гранулематозное воспаление с наличием эпителиоидных клеток, лимфоцитов и гигантских клеток типа Лангерганса. Специальные окраски (PAS, метенамин серебра по Гомори) помогают визуализировать элементы гриба в тканях;
  • серологические методы (реакция преципитации, иммунодиффузии, иммуноферментный анализ (ИФА)) — титр антител коррелирует с тяжестью заболевания и используется для мониторинга эффективности терапии;
  • полимеразная цепная реакция (ПЦР) — обеспечивает высокую чувствительность и специфичность диагностики, даже при исследовании материала с низким содержанием возбудителя или в случаях, когда культуральный метод дает отрицательные результаты;
• данные инструментальных методов диагностики (рентгенография грудной клетки, компьютерная томография легких и других пораженных органов) — двусторонние инфильтративные изменения с преимущественной локализацией в нижних отделах легких, наличие множественных узловых образований, увеличение прикорневых лимфатических узлов и др.

Дифференциальная диагностика

Паракокцидиоидомикоз необходимо дифференцировать с широким спектром заболеваний, имеющих схожие клинические проявления:

• при легочной форме грибковой инфекции наибольшие трудности образуются при исключении туберкулеза легких. Дифференциальные критерии паракокцидиоидомикоза: преимущественное поражение нижних долей, множественные узелковые образования, рентгенологическая картина типа «хлопьев снега»;
• гистоплазмоз и бластомикоз — дифференциальная диагностика основана на морфологических особенностях возбудителя, определяемых при микроскопическом исследовании (Paracoccidioides brasiliensis имеет характерную форму штурвала со множественными почками);
• кокцидиоидомикоз — эндемичный для других географических регионов;
• злокачественные новообразования — отличительными признаками микоза являются более медленное прогрессирование процесса, наличие характерных поражений слизистых оболочек и положительные результаты микологических исследований.

Лечение

В лечении паракокцидиоидомикоза применяют системные противогрибковые препараты:

• первая линия терапии:
  • итраконазол — препарат выбора для лечения легких и среднетяжелых форм паракокцидиоидомикоза. Механизм действия основан на ингибировании синтеза эргостерола в клеточной мембране грибов путем блокирования 14α-деметилазы. Препарат назначают в дозе 200–400 мг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Продолжительность терапии итраконазолом составляет варьирует от 6 до 12–18 мес;
  • флуконазол — альтернативный препарат первой линии (у пациентов с непереносимостью итраконазола или при необходимости парентерального введения). Препарат назначают в дозе 400–800 мг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Флуконазол проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает его препаратом выбора при поражении центральной нервной системы;
• вторая линия терапии:
  • амфотерицин В — препарат выбора для лечения тяжелых и диссеминированных форм паракокцидиоидомикоза. Традиционный амфотерицин В (дезоксихолат) назначают в дозе 0,5–1,0 мг/кг/сут внутривенно. Рекомендованная доза липосомальных форм амфотерицина В составляет 3–5 мг/кг/сут внутривенно. Продолжительность терапии амфотерицином В варьирует в пределах 4–12 нед в зависимости от тяжести заболевания и клинического ответа. После достижения стабилизации состояния возможен переход на пероральные азольные препараты для завершения курса лечения.

Мониторинг эффективности терапии

Для оценки эффективности лечения используют следующие критерии:

• клинические — улучшение состояния обычно отмечается в течение первых 2–4 нед терапии. У пациентов снижается интенсивность интоксикации, кашля и одышки;
• рентгенологические — регрессируют медленнее, полная нормализация может потребовать нескольких месяцев;
• серологические — снижение титра антител является объективным критерием эффективности терапии.

Осложнения

Осложнения паракокцидиоидомикоза можно объединить в группы:

• легочные:
  • хроническая дыхательная недостаточность — развивается вследствие прогрессирующего фиброза легочной ткани и нарушения газообменной функции легких. Клинически проявляется прогрессирующей одышкой при физической нагрузке, а в терминальных стадиях — и в покое;
  • эмфизема легких — формируется в результате деструкции альвеолярных перегородок на фоне хронического воспалительного процесса. Рентгенологически: повышение прозрачности легочных полей, уплощение куполов диафрагмы и расширение грудной клетки;
  • пневмоторакс — спонтанный, вследствие разрыва субплевральных булл, или как осложнение инвазивных диагностических процедур;
• аутоиммунные — аутоиммунные реакции развиваются вследствие молекулярной мимикрии между антигенами brasiliensis и тканевыми антигенами хозяина. Описаны случаи васкулита, гломерулонефрита и других аутоиммунных заболеваний;
• кишечные:
  • кишечная непроходимость вследствие стриктур и спаек;
  • перфорация кишечной стенки с развитием перитонита;
  • массивные желудочно-кишечные кровотечения;
• мукозные:
  • стеноз гортани — развивается вследствие рубцовых изменений после заживления язвенных поражений. Клинически проявляется стридором, охриплостью голоса и прогрессирующими нарушениями дыхания;
  • дисфагия — развивается при поражении слизистой оболочки глотки и пищевода. Нарушение глотания может стать причиной аспирационной пневмонии;
• диссеминированные:
  • разрушение костных структур лицевого черепа — остеолитические процессы затрагивают преимущественно кости носа, верхнюю челюсть и небо, вызывая деформации лица и нарушение функции жевания;
  • надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) — клинически проявляется слабостью, гиперпигментацией кожи, артериальной гипотензией и электролитными нарушениями. Требует заместительной гормональной терапии.

Профилактика

Первичная профилактика направлена на предотвращение контакта с возбудителем в окружающей среде. Поскольку основной путь инфицирования — ингаляционный, необходимо защищать дыхательные пути при работах, связанных с нарушением почвенного покрова. Рекомендуют использование респираторов класса N95 или выше при выполнении земляных работ, особенно в засушливые периоды, когда концентрация спор в воздухе максимальна.

Мероприятия вторичной профилактики:

• скрининговые программы в эндемичных регионах для раннего выявления заболевания у лиц из групп риска;
• регулярные медицинские осмотры сельскохозяйственных работников;
• мониторинг состояния пациентов с хроническими формами паракокцидиоидомикоза (цель — своевременное выявление прогрессирования заболевания или развития осложнений).

Прогноз

Факторы, влияющие на прогноз:

• форма заболевания — один из ключевых прогностических факторов:
  • острая ювенильная форма при отсутствии своевременного лечения может стать причиной летального исхода в течение нескольких месяцев. При адекватной терапии прогноз благоприятный, поскольку молодой организм лучше отвечает на лечение;
  • хроническая взрослая форма имеет более благоприятное течение, но требует длительной терапии. Прогноз ухудшается при развитии необратимых фиброзных изменений в легких;
• состояние иммунной системы — грибковая инфекция у иммунокомпрометированных лиц отличается более тяжелым течением, высоким риском диссеминации и худшим ответом на терапию.

Риск рецидивов после успешного лечения относительно низкий и составляет 5–10%. Большинство рецидивов развивается в течение первых 2 лет после окончания терапии.

Вероятность рецидивирования повышают:

• преждевременное прекращение терапии и неадекватные дозы противогрибковых препаратов;
• иммунодефицитные состояния;
• тяжелые сопутствующие заболевания.

Долгосрочный прогноз у большинства пациентов благоприятный при своевременном и адекватном лечении. Из остаточных явлений, влияющих на качество жизни, можно выделить:

• фиброзные изменения в легких — вызывают ограничение физической активности и снижение толерантности к физическим нагрузкам;
• косметические дефекты после заживления поражений на открытых участках кожи;
• рубцовые изменения в области гортани и глотки — требуют длительной реабилитации.