ІНТЕЛЕНС^® (INTELENS)

діюча речовина: etravirine;

1 таблетка містить 100 або 200 мг етравірину;

допоміжні речовини:

таблетки по 100 мг: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, лактоза, моногідрат;

таблетки по 200 мг: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна силікатована.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 100 мг: білі або майже білі овальні таблетки з гравіюванням «Т125» з одного боку і «100» — з іншого;

таблетки по 200 мг: білі або майже білі продовгуваті двоопуклі таблетки з гравіюванням «Т200» з одного боку.

Противірусні засоби для системного застосування, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Етравірин є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини — ВІЛ-1. Етравірин безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, спричиняючи руйнування каталітичних ділянок цього ферменту.

Противірусна активність in vitro

Етравірин є активним щодо ізолятів ВІЛ-1 дикого типу у Т-клітинних лініях та первинно інфікованих клітинах із середніми значеннями ЕС₅₀ від 0,9 до 5,5 нм. Етравірин має противірусну активність відносно широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи А, В, С, D, E, F, G) і первинно інфікованих ізолятів групи О ВІЛ-1, для яких його середня ефективна концентрація (ЕС₅₀) варіює від 0,3 до 1,7 нм і від 11,5 до 21,7 нм відповідно. Хоча in vitro етравірин активний щодо ВІЛ-2 дикого типу з середніми значеннями ЕС₅₀ від 5,7 до 7,2 нм, лікування інфекції ВІЛ-2 етравірином не рекомендується через відсутність клінічних даних. Етравірин зберігає активність проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та/або інгібіторів протеази. Також етравірин демонструє кратність зміни ЕС₅₀ ≤ 3 проти 60% з 6 171 клінічного ізоляту, резистентного до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Резистентність

Ефективність етравірину, пов’язана з резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в основному аналізувалася при застосуванні етравірину у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (дослідження DUET-1 та DUET-2). Інгібітори протеази, такі як дарунавір/ритонавір, показали вищий бар’єр резистентності порівняно з іншими класами антиретровірусних препаратів. Контрольні точки для зниженої ефективності етравірину (> 2 етравіринасоційованих мутацій на початку) використовували, коли етравірин застосовували у комбінації з інгібіторами протеази. Ці контрольні точки можуть бути нижчими у комбінованій антиретровірусній терапії, яка не включає інгібітори протеази.

У фазі ІІІ досліджень DUET-1 та DUET-2 мутаціями, які частіше виникали у пацієнтів з невдалим вірусологічним результатом лікування комбінаціями, що містили етравірин, були V108I, V179F, V179I, V181C та Y181I, які зазвичай виникали на тлі інших численних мутацій, що викликали резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. У всіх інших дослідженнях, які проводилися з препаратом Інтеленс^®, у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів найчастіше виникали такі види мутацій: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C та H221Y.

Лікування педіатричних пацієнтів (віком від 1 року до 6 років)

Дослідження TMC125-C234/IMPAACT P1090 — випробування фази I/II, в якому оцінювали фармакокінетику, безпеку, переносимість та ефективність лікарського засобу Інтеленс^® у 20 ВІЛ-1-інфікованих дітей, які знаходяться на антиретровірусному лікуванні, віком від 2 років до 6 років (когорта I) та 6 педіатричних пацієнтів віком до 2 років (когорта II). Жодного пацієнта не було зараховано до когорти III (вік від ≥ 2 місяці до < 1 року). Дослідження включало пацієнтів, які попередньо приймали вірусологічно невдалий режим антиретровірусного лікування протягом принаймні 8 тижнів або переривали лікування принаймні на 4 тижні та мали в анамнезі вірусологічну недостатність під час антиретровірусного режиму з підтвердженим навантаженням на РНК ВІЛ-1 у плазмі крові понад 1000 копій/мл без ознак фенотипової стійкості до етравірину при скринінгу.

Перехресна резистентність

Пацієнтів, у яких лікування із застосуванням етравірину виявилося неефективним з вірусологічної точки зору, не рекомендується лікувати ефавіренцом та/або невірапіном.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості вивчалися за участю дорослих здорових добровольців та ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів (дорослі та діти), яких вже лікували раніше. У хворих на ВІЛ-1 концентрації етравірину були нижчими (35–50%), ніж у здорових добровольців.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність етравірину невідома через відсутність внутрішньовенної форми. Після прийому перорально з їжею максимальна концентрація етравірину у плазмі крові досягається протягом 4 годин. У здорових добровольців абсорбція етравірину не змінювалася при супутньому пероральному прийомі ранітидину або омепразолу, лікарських засобів, що підвищують шлунковий рН.

Вплив їжі на абсорбцію

Системний вплив (AUC) етравірину знижувався приблизно на 50% при застосуванні препарату Інтеленс^® натщесерце порівняно із застосуванням препарату після їди. Тому Інтеленс^® слід застосовувати після прийому їжі.

Розподіл

In vitro майже 99,9% етравірину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном (99,6%) і з α₁-кислим глікопротеїном (97,66–99,02%). Розподіл етравірину в інших рідинах організму людини (наприклад, цереброспінальна рідина, секрет статевих шляхів) не вивчали.

Біотрансформація

Експерименти in vitro з мікросомами печінки людини показали, що етравірин переважно піддається окиснювальному метаболізму під дією печінкових ізоферментів родини CYP450 (CYP3А) і меншою мірою — під дією ізоферментів родини CYP2С, а далі відбувається глюкуронідація.

Елімінація

Після прийому внутрішньо дози міченого ¹⁴С-етравірину 93,7% і 1,2% прийнятої дози виявляли у калі та сечі відповідно. На частку незміненого етравірину у калі припадало 81,2–86,4% прийнятої дози. Незмінений етравірин у калі — лікарська субстанція, що не всмокталася. У сечі незмінений етравірин не виявлявся. Кінцевий період напіввиведення етравірину становив близько 30–40 годин.

Особливі категорії пацієнтів.

Педіатричні пацієнти (від 1 року до 18 років)

Фармакокінетика етравірину у 122 пацієнтів віком від 1 до 18 років, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що розподіл етравірину при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, був порівнянним з розподілом у дорослих при прийомі етравірину у дозі 200 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичний аналіз окремих груп ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика етравірину незначно відрізняється у хворих віком від 18 до 77 років, у т.ч. 6 пацієнтів віком понад 65 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Стать

Значних відмінностей фармакокінетики етравірину у чоловіків та жінок виявлено не було, у дослідження було включено обмежену кількість жінок.

Расова приналежність

Фармакокінетичний аналіз дії етравірину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що стосовно розподілу етравірину немає відмінностей між європеоїдами, латиноамериканцями та негроїдами. Фармакокінетика представників інших рас не була достатньо оцінена.

Печінкова недостатність

Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою. Під час дослідження, у якому брали участь 8 пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (клас А за Чайлдом –П’ю), 8 пацієнтів з контрольної групи та 8 пацієнтів з помірним ступенем порушення функції печінки (клас В за Чайлдом — П’ю), виявилося, що після застосування багаторазових доз фармакокінетичні параметри етравірину не змінювалися у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. Концентрації незв’язаної речовини не оцінювалися. Можна очікувати збільшення концентрації незв’язаної речовини. У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції печінки (клас С за Чайлдом — П’ю) фармакокінетику препарату Інтеленс^® не вивчали, тому застосування препарату Інтеленс^® не рекомендується даній категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з ВІЛ, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С

Фармакокінетичний аналіз досліджень окремих груп пацієнтів DUET-1 та DUET-2 показав знижений кліренс (потенційно веде до посилення дії та зміни профілю безпеки) препарату Інтеленс^® у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С. З урахуванням недостатності даних щодо таких пацієнтів, слід з обережністю застосовувати Інтеленс^® ВІЛ-інфікованим пацієнтам, одночасно інфікованим вірусом гепатиту В та/або С (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетику етравірину не вивчали. Результати дослідження балансу маси з міченим ¹⁴С-етравірином показали, що із сечею елімінується менше 1,2% застосованої дози. Незмінений етравірин у сечі не виявлений, отже, вплив порушень функції нирок на елімінацію етравірину є мінімальним. Оскільки етравірин має дуже високу здатність зв’язуватися з білками плазми крові, він навряд чи може видалятися з організму в будь-яких значних кількостях шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність та післяпологовий період

У клінічному дослідженні оцінювали застосування етравірину у дозі 200 мг двічі на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами 15 вагітним жінкам у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, а також у післяпологовий період. Загальна експозиція етравірину після прийому у дозі 200 мг двічі на добу у складі антиретровірусної терапії в цілому була вищою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Підвищення концентрації незв’язаного етравірину було менш значущим.

У жінок, які отримували етравірин у дозі 200 мг двічі на добу, спостерігалися більш високі середні значення C_max, AUC_{12 год} та C_min у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності середні значення цих параметрів були подібними. Значення C_min, C_max та AUC_{12 год} загального етравірину були відповідно в 1,2, 1,4 та у 1,4 раза вищими у ІІ триместрі, ніж у післяпологовий період, і в 1,1, 1,4 та в 1,2 раза вищими протягом ІІІ триместру вагітності, ніж у післяпологовий період.

Інтеленс^® у складі комбінованої терапії з інгібітором протеази та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини — ВІЛ-1, у дорослих пацієнтів та дітей віком від 2 років (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Гіперчутливість до етравірину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Одночасне застосування з елбасвіром/гразопревіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарські засоби, що впливають на концентрацію етравірину в плазмі.

Етравірин метаболізується ізоферментами CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, а його метаболіти піддаються глюкуронідації під впливом ферменту УДФ-глюкуронозилтрансферази. Лікарські засоби, що індукують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть прискорювати кліренс етравірину, внаслідок чого знижується його концентрація у плазмі крові.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пригнічують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть уповільнювати кліренс етравірину, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові.

Лікарські засоби, на метаболізм яких впливає етравірин.

Етравірин є слабким індуктором ізоферменту CYP3А4. Одночасне застосування етравірину і препаратів, що переважно метаболізуються CYP3А4, може призводити до зниження концентрації таких препаратів у плазмі крові і, отже, послаблювати або скорочувати їх терапевтичні ефекти.

Крім того, етравірин є слабким інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP2С19. Етравірин також є слабким інгібітором Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування етравірину та препаратів, які метаболізуються переважно CYP2С9 та CYP2С19, може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі крові і, отже, посилювати або пролонгувати їхні терапевтичні або побічні ефекти або змінювати профіль побічних реакцій.

Вже відомі взаємодії з антиретровірусними та іншими препаратами і взаємодії, що припускаються, наведено у таблиці 1. Таблиця включає не всі взаємодії.

Взаємодії між етравірином та лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, зазначено у таблиці 1 (збільшення показника позначається як «↑», зменшення — «↓», без змін — «↔», не досліджувалося — «НД», довірчий інтервал — «ДІ»).

Таблиця 1

^а Порівняння базується на попередніх даних.

^b Дослідження проводилося з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у дозуванні 300 мг один раз на день.

Примітка. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів застосовували різні лікарські форми та/або дози етравірину, що спричиняло однакові концентрації, тому взаємодії, які актуальні для однієї лікарської форми, актуальні і для іншої.

Діти.

Взаємодія між етравірином та іншими лікарськими засобами вивчалась лише у дорослих пацієнтів.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Інтеленс^® пацієнтам слід продовжувати дотримуватись відповідних правил безпеки для запобігання передачі вірусу.

Інтеленс^® має бути оптимально комбінований з іншими антиретровірусними лікарськими засобами, які пригнічують активність вірусу у пацієнта.

Знижена вірусна реакція на етравірин спостерігалась у пацієнтів зі штамами вірусу з наявними трьома або більше мутаціями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V та G190A/S.

Висновки щодо релевантності мутацій або карт мутацій можуть змінюватися згідно з додатковими даними; для аналізу результатів тестів на резистентність рекомендується звернутися до сучасних інтерпретаційних систем.

Немає доступних даних, окрім даних про взаємодію лікарських засобів, щодо комбінування етравірину з ралтегравіром чи маравіроком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шкірні реакції та реакції гіперчутливості тяжкого ступеня.

При лікуванні етравірином можливе виникнення шкірних реакцій тяжкого ступеня; є повідомлення про поодинокі випадки (< 0,1%) синдрому Стiвенса — Джонсона та мультиформної еритеми. Слід негайно припинити застосування препарату Iнтеленс^® при розвитку симптомів шкірних реакцій тяжкого ступеня.

Клінічні дані обмежені. Не можна виключати підвищений ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, у яких розвивалися шкірні реакції при лікуванні ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Слід бути обережними при застосуванні препарату Інтеленс^® таким пацієнтам, особливо у разі наявності тяжких шкірних реакцій в анамнезі.

При застосуванні етравірину спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості, включаючи DRESS-синдром (медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами) та токсичний епідермальний некроліз, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). DRESS-синдром характеризується висипаннями, гарячкою, еозинофілією та системними змінами (у тому числі: висипаннями тяжкого ступеня або висипаннями, що супроводжуються підвищенням температури тіла, загальним нездужанням, підвищеною втомлюваністю, болем у м’язах та суглобах, бульозними ураженнями, ураженнями слизової оболонки рота, кон’юнктивітом, гепатитом, еозинофiлiєю). Початок таких реакцій зазвичай припадає на 3–6-й тиждень лікування, результат сприятливий при перериванні лікування або застосуванні кортикостероїдної терапії.

Пацієнтів слід попередити про необхідність звернення за медичною допомогою при виникненні тяжких шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Пацієнтам, у яких діагностується реакція гіперчутливості під час терапії, слід негайно припинити лікування препаратом Інтеленс^®. Затримка відміни препарату Iнтеленс^® після виявлення висипання тяжкого ступеня може викликати стан, що загрожує життю пацієнта.

Пацієнтам, які припинили лікування через реакції гіперчутливості, не слід повторно розпочинати терапію препаратом Інтеленс^®.

Висипання.

Висипання у більшості випадків були легкими або помірними, виникали найчастіше на другому тижні терапії i рідко спостерігалися після четвертого тижня. У більшості випадків висипання не вимагають спеціального лікування i звичайно зникають через 1–2 тижні терапії. При призначенні препарату Інтеленс^® жінкам слід пам’ятати, що частота виникнення висипань була вищою у жінок, ніж у чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»).

Педіатричні пацієнти

Дітям, які не можуть ковтати таблетки цілими, їх можна диспергувати в рідині. Це слід робити лише за умови, що дитина, ймовірно, прийме всю дозу препарату (таблеток, диспергованих у рідині). Важливість прийому всієї дози необхідно підкреслити дитині та її вихователю, щоб уникнути занадто низького впливу та відсутності вірусологічної реакції. У разі сумнівів у тому, що дитина прийме всю дозу препарату у вигляді таблеток, диспергованих у рідині, необхідно розглянути лікування іншим антиретровірусним препаратом.

Пацієнти літнього віку.

Досвід застосування геріатричним пацієнтам обмежений: у ІІІ фазі досліджень 6 пацієнтів віком від 65 років і 53 пацієнти віком 56–64 роки приймали етравірин. Тип та частота побічних реакцій у пацієнтів віком від 55 років були подібні до таких у молодших пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Вагітність.

Враховуючи підвищений вплив етравірину у період вагітності, слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам Інтеленсу^® одночасно з іншими лікарськими засобами або при супутніх захворюваннях, які надалі можуть призвести до збільшення концентрації етравірину.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Печінкова недостатність.

Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою і сильно зв’язується з білками плазми крові. Вплив незв’язаної фракції очікуваний (не досліджувався), тому слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Етравірин не досліджували у пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за Чайлдом — П’ю), тому його застосування не рекомендується цій групі пацієнтів.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С.

Через обмеженість даних слід проявляти обережність при застосуванні пацієнтам із супутнім захворюванням гепатитом В або гепатитом С. Не виключається ризик підвищення рівня ферментів печінки.

Маса тіла та метаболічні показники.

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з боротьбою організму пацієнта із захворюванням або зі способом життя. У деяких випадках спостерігалися докази зв’язку підвищення рівня ліпідів у крові з лікуванням, проте немає переконливих доказів впливу терапії на масу тіла. Моніторинг рівнів ліпідів та глюкози у крові слід проводити відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Порушення обміну ліпідів слід лікувати відповідно до клінічних рекомендацій.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що може проявлятися погіршенням клінічного стану та посиленням наявних симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локалізовані мікобактеріальні інфекції і пневмонію, спричинену Pneumocystis jiroveci. Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного огляду та, у разі необхідності — лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається: такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Остеонекроз.

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою або у разі довготривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. При відчутті болю у суглобах, скутості суглобів та труднощах при русі пацієнтам слід звернутися за медичною допомогою.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Не рекомендується комбінувати етравірин з типранавіром/ритонавіром через фармакокінетичну взаємодію (76% зменшення AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час») етравірину), що може значно знизити вірусну реакцію на етравірин.

Комбінація етравірину з симепревіром, даклатасвіром, атазанавіром/кобіцистатом або дарунавіром/кобіцистатом не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Важлива інформація щодо допоміжних речовин Інтеленс®.

Непереносимість лактози та лактозна недостатність (для таблеток по 100 мг).

1 таблетка містить 160 мг лактози моногідрату, тому Інтеленс® не можна призначати хворим з вродженою непереносимістю галактози, лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто лікарський засіб практично вільний від натрію.

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, для оцінки безпеки для плода слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

У вагітних тварин спостерігався трансплацентарний перехід етравірину, але невідомо, чи він буде спостерігатися у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого негативного впливу етравірину на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Згідно з даними досліджень на тваринах, утворення мальформацій у людей малоймовірне. Клінічні дані не вказують на підвищений ризик, але є дуже обмеженими.

Годування груддю

Етравірин проникає у грудне молоко жінок. Як правило, ВІЛ-інфіковані жінки повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких обставин для запобігання передачі ВІЛ дитині.

Фертильність

Дотепер немає даних про вплив етравірину на фертильність людини. При застосуванні препарату Інтеленс^® у тварин не було впливу на спарювання чи фертильність.

Інтеленс^® має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Досліджень стосовно впливу Інтеленсу^® на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами немає. Такі побічні реакції, як сонливість та запаморочення, були зареєстровані у пацієнтів, що застосовували етравірин, та мають бути враховані при оцінці здатності пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапію повинен розпочинати лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Інтеленс^® слід завжди застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Дорослі.

Рекомендована доза — 200 мг (1 таблетка по 200 мг або 2 таблетки по 100 мг) 2 рази на добу перорально після прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти віком від 2 до 18 років

Рекомендована доза для дітей (віком від 2 років до 18 років та з масою тіла не менше 10 кг) ґрунтується на масі тіла, етравірин слід приймати перорально після прийому їжі:

маса тіла від ≥ 10 до < 20 кг, рекомендована доза — 100 мг двічі на добу;

маса тіла від ≥ 20 до < 25 кг, рекомендована доза — 125 мг двічі на добу;

маса тіла від ≥ 25 до < 30 кг, рекомендована доза — 150 мг двічі на добу;

маса тіла ≥ 30 кг, рекомендована доза — 200 мг двічі на добу.

Пропущений прийом дози

Якщо пацієнт забув прийняти чергову дозу препарату Інтеленс^® і згадав про це не пізніше як через 6 годин після звичайного прийому препарату, то він повинен якнайшвидше прийняти її після їди, а потім прийняти наступну дозу в звичайний для нього час. Якщо минуло понад 6 годин після пропуску прийому препарату у звичайний час, то пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а просто продовжити прийом препарату за звичайною схемою.

У разі блювання протягом 4 годин після прийому препарату необхідно прийняти наступну дозу Інтеленсу^® після їжі якомога швидше. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому препарату, пацієнту не потрібно приймати іншу дозу до наступного регулярного запланованого прийому.

Пацієнти літнього віку.

Інформація щодо застосування препарату Інтеленс^® пацієнтам віком від 65 років обмежена (див. розділ «Фармакокінетика»), тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам із легким або помірним ступенем порушення функції печінки (категорії А і В за Чайлдом — П’ю) корекція дози не потрібна. Інтеленс^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірним ступенем печінкової недостатності. У пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за Чайлдом — П’ю) фармакокінетика етравірину не вивчалася, тому застосування препарату пацієнтам із тяжким ступенем печінкової недостатності не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Пацієнтам із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнти, які не можуть проковтнути таблетку Інтеленс^® цілою, можуть розчинити її у склянці води. Після розчинення таблетки розчин слід добре перемішати і відразу випити. Склянку слід обполоснути водою кілька разів і воду після кожного ополіскування повністю випити для забезпечення прийому всієї дози.

Етравірин не слід застосовувати дітям віком до 2 років. Наявні на сьогодні дані щодо дітей віком від 1 до 2 років, що описані в розділах «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинамічні властивості», дають можливість припустити, що переваги лікування не переважають пов’язаних з ним ризиків для цієї вікової групи. Немає даних щодо дітей віком до 1 року.

Застосовують дітям віком від 2 років з масою тіла не менше 10 кг при можливості досягнення необхідного точного дозування діючої речовини — етравірину.

Немає даних щодо клінічних симптомів при передозуванні Інтеленсу^®, але цілком можливо, що будуть спостерігатися прояви найчастіших побічних реакцій: висипання, діарея, нудота, головний біль. Специфічного антидоту при передозуванні препарату Інтеленс^® немає. Рекомендується проведення загальної підтримувальної симптоматичної терапії, моніторинг основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта. Етравірин має здатність зв’язуватися з білками плазми крові, тому діаліз, найімовірніше, не призведе до значного видалення з організму активної субстанції.

Найчастішими побічними реакціями (частота ≥ 10%) будь-якої інтенсивності, про які повідомлялося при застосуванні етравірину, були висипання, діарея, нудота та головний біль. У клінічних дослідженнях ІІІ фази частота припинення лікування через будь-яку побічну реакцію становила 7,2% у групі пацієнтів, які приймали етравірин. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до припинення лікування, було висипання.

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів, які застосовували етравірин, зведено у таблиці 2. Несприятливі реакції згруповані за системами органів і частотою. В межах кожної групи частоти побічні реакції представлено в порядку зниження серйозності.

Частота побічних реакцій класифікована таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10 випадків), нечасто (≥ 1/1000, < 1/10), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) та дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 2

^а Ці побічні реакції спостерігалися у інших клінічних дослідженнях, аніж DUET-1 та DUET-2.

^b Ці побічні реакції були ідентифіковані у постмаркетинговий період.

Окремі побічні реакції

Висипання.

Висипання були найчастіше від легкого до помірного ступеня, загалом макулярні, макулопапулярні або еритематозні, здебільшого виникали протягом другого тижня терапії, спостерігалися нечасто після 4 тижня лікування. Висипання переважно зникали самі протягом 1–2 тижнів продовження терапії. Частота висипань була більшою у жінок, порівняно із чоловіками, у дослідженнях DUET (висипання ≥ 2 ступеня спостерігалися у 9/60 (15,0%) жінок проти 51/539 (9,5%) чоловіків). Про припинення лікування через висипання повідомлялося у 3/60 [5,0%] жінок проти 10/539 (1,9%) чоловіків). Різниці між статями у тяжкості висипань та перериванні лікування не було. Існують обмежені дані щодо підвищеного ризику шкірних реакцій у пацієнтів з попереднім виникненням висипань на тлі терапії ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Метаболічні показники.

Збільшення маси тіла, а також підвищення рівнів ліпідів та глюкози у крові можливі під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (синдром відновлення імунітету). Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається: такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз.

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або у разі довготривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (віком від 1 року до 18 років)

Оцінка безпеки застосування дітям та підліткам ґрунтується на двох окремих випробуваннях. PIANO (TMC125-C213) — це ІІ фаза випробування, в якій 101 педіатричний пацієнт віком від 6 років до 18 років, які були інфіковані ВІЛ-1 та отримували антиретровірусне лікування, приймали етравірин у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами. TMC125-C234/IMPAACT P1090 — це фаза I/II випробування, в якій 26 дітей віком від 1 до 6 років, які були інфіковані ВІЛ-1 та отримували антиретровірусне лікування, приймали етравірин у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

У PIANO та TMC125-C234/IMPAACT P1090 частота, тип та вираженість побічних реакцій у педіатричних пацієнтів були порівнянні з тими, що спостерігалися у дорослих. В PIANO про випадки висипань повідомлялося частіше у дівчат, ніж у хлопців (13/64 [20,3%] порівняно з 2/37 [5,4%]), також були випадки припинення терапії через висипання (4/64 [6,3%] у дівчат порівняно з 0/37 [0%] у хлопців) (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше висипання були від слабко виражених до помірних, макулопапулярні, найчастіше виникали під час другого тижня лікування. Висипання, як правило, зникали самі собою протягом 1 тижня продовження терапії.

У постмаркетинговому ретроспективному когортному дослідженні, спрямованому на обґрунтування довгострокового профілю безпеки етравірину у ВІЛ-1-інфікованих дітей та підлітків, які отримували етравірин з іншими ВІЛ-1 антиретровірусними препаратами (N = 182), про синдром Стівенса-Джонсона повідомлялося з більш високою частотою (1% ), ніж повідомлялося в клінічних дослідженнях у дорослих (<0,1%).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С.

У результаті аналізу даних досліджень DUET-1 та DUET-2 було встановлено, що частота побічних реакцій з боку печінки була більша у коінфікованих пацієнтів, які лікувались препаратом Інтеленс^®, порівняно з коінфікованими пацієнтами у групі плацебо. Інтеленс^® слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.

2 роки.

Термін придатності після відкриття флакона — 6 тижнів (для таблеток 200 мг).

Таблетки по 100 мг: зберігати в оригінальній упаковці зі щільно закритою кришкою при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не викидати пакетики з осушувачем.

Таблетки по 200 мг: зберігати в оригінальній упаковці зі щільно закритою кришкою для захисту від вологи при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не викидати пакетики з осушувачем.

Таблетки по 100 мг: по 120 таблеток у флаконах з поліетилену високої щільності, закритих поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці; флакон містить пакетики з осушувачем (силікагелем).

Таблетки по 200 мг: по 60 таблеток у флаконах з поліетилену високої щільності, закритих поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; флакон містить пакетики з осушувачем. По одному флакону у картонній пачці.

За рецептом.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.