Гистологическая дифференцировка рака молочной железы

Международные названия

Классификация

Содержание

Гистологическую градацию РМЖ впервые ввел R.B. Gree­nough из Бостона, который в 1925 г. опубликовал анализ 73 случаев РМЖ [6]. Несмотря на то что прошло много времени и опубликовано большое количество работ о применении гистологической градации РМЖ, ничего существенного не добавлено в перечень морфологических критериев, определяющих группы РМЖ, имеющих клиническое значение [8–11]. Работа R.B. Greenough актуальна и сегодня, он сформулировал прогностически значимые категории инвазивного РМЖ низкой, средней и высокой степени злокачественности.

Это деление базируется на 5 признаках:

  1. тканевой (гистологической) организации опухоли, то есть способности образовывать дольки, протоки и железистоподобные структуры;
  2. степени секреторной активности, которая подтверждается цито­плазматическими вакуолями, капельками муцина в просвете желез;
  3. клеточной атипии, то есть единообразии или вариации размеров и формы клеток, соотношении размеров ядра и цито­плазмы;
  4. наличии гиперхромных ядер;
  5. наличии ядерной атипии и количества митотических фигур.

В соответствии с градациями по Greenough типы рака высокой степени злокачественности имеют клетки и ядра неправильной формы и различного размера, без секреторной функции, клетки расположены столбцами, отмечают гиперхроматоз ядер и большое количество атипичных митозов. И наоборот, опухоли, состоящие из желез, построенных из единообразных по размеру и строению клеток без гиперхроматоза, с малым количеством митозов, следует относить к РМЖ низкой степени злокачественности. По данным R.B. Greenough, после радикальной мастэктомии пациентки с раком низкой степени злокачественности были излечены в 68%, умеренной — в 33% случаев и нулевым был результат при высокой.

В 1928 г. Patey и Scarff из Лондона опубликовали анализ 50 случаев РМЖ. Они изучили корреляцию между гистологической градацией по Greenough, статусом лимфатических узлов и выживаемостью пациенток. Выявлено, что пациент­ки с раком низкой степени злокачественности после радикальной мастэктомии излечивались в 85%, средней степени — в 45% и высокой — в 23% случаев [7]. Кроме того, авторы отметили, что прогноз течения заболевания всегда хороший при отсутствии метастазов в лимфатических узлах, изъязвления опухоли и распространения ее на фасции независимо от гистологической степени злокачественности по Greenough. Они также сделали заключение, что в случаях нераспространенного РМЖ более продолжительный период ремиссии, то есть период до появления метастазов или рецидивов после радикальной мастэктомии у пациенток с опухолью низкой степени злокачественности по Greenough, а в случаях распространенного рака — более эффективна паллиативная терапия.

Последующая работа Н.J.C. Bloom из Лондона, опубликованная в 1950 г., подтвердила выводы Patey и Scarff [12, 13]. В классическом труде Bloom — Richardson, опубликованном в 1957 г., окончательно сформулированы критерии гистологической градации РМЖ [15]. В своей работе они проанализировали течение болезни 1409 пациенток, из которых 359 прожили более 15 лет. Подобно R.B. Greenough, исследователи разделили РМЖ на 3 категории, базируясь на трех показателях: 1) относительном количестве тубулярных структур; 2) наличии вариаций размеров клеток рака; 3) количестве гипер­хромных ядер и фигур митоза. Каждый из этих показателей авторы оценили в баллах (1, 2 или 3 балла). Суммируя количество баллов, получим возможные комбинации от 3 до 9. Наименьшее количество баллов соответствует наи­более низкой степени злокачественности РМЖ. Авторы поделили шкалу злокачественно­сти на три части: 3, 4 или 5 суммарных баллов — низкая степень злокачественности (grade 1); 6 или 7 суммарных баллов — средняя (grade 2); 8 или 9 — высокая (grade 3). Эта схема стала наи­более популярной в мире и называется схема градации РМЖ по Bloom — Richardson или технология Scarff — Bloom — Richardson, хотя должна была называться техникой градации по Greenough, в честь человека, впервые опубликовавшего эту градацию в 1925 г.

Bloom и Richardson установили что 26% из 1409 исследованных случаев РМЖ имели 1-ю степень гистологической злокачественности, 45% — 2-ю, 29% — 3-ю. Результаты сравнения гистологических степеней злокачественности первичной опухоли и метастазов в аксиллярных лимфатических узлах показали, что в 82% степени совпадали. В 12% случаев степень злокачественности была выше, а в 6% — ниже в метастазе, чем в первичной опухоли. Авторы выявили, что степень гистологической злокачественности, как и статус регионарных лимфатических узлов, дает независимую прогностическую информацию [14, 15] (табл. 2).

Таблица 2

Выживаемость пациенток с РМЖ в соответствии с градационной схемой Bloom — Richardson (исследованы 1409 пациенток) [15].

5-летняя выживаемость

Степень гистологической градации Без метастазов в лимфоузлах, % С метастазами в лимфо­узлах, %
1 86 66
2 68 33
3 64 19

10-летняя выживаемость

Степень гистологической градации Без метастазов в лимфоузлах, % С метастазами в лимфо­узлах, %
1 61 51
2 47 14
3 42 9

15-летняя выживаемость

Степень гистологической градации Без метастазов в лимфоузлах, % С метастазами в лимфо­узлах, %
1 49 15
2 29 11
3 25 7

Bloom и Richardson пришли к выводу, что степень гистологической злокачественности РМЖ отражает предполагаемое клиническое течение заболевания и вероятность развития метастазов в дальнейшем, что стало в свое время очень прогрессивным учением. Очевидно, что степень гистологической дифференцировки имеет корреляцию с темпами роста опухоли и соответственно показателями S-фазы митотического цикла (3Н-тимидина, Ki67), показателями анеуплоидии, экспрессией СerB-2, рецепторов эстрогена и прогестерона.

Важность этого показателя очевидна, однако в ряде публикаций гистологическое стадирование подвергается жест­кой критике из-за трудности, возникающей при его воспроизводимости [16]. Отмечают, что процент расхождения в оценке гистологической дифференцировки иногда составляет 50–60%. Однако когда критерии оценки гистологической степени злокачественности оценивают профессионально и тщательно, совпадение результатов этой оценки составляет 90% [8, 18]. Н.F. Frierson и соавторы прорецензировали ­­патологоанатомические заключения 7 патолого­анатомов, проводивших исследование 75 случаев инвазивного протокового РМЖ. Совпадение при оценке гистологической структуры составило 71%, тубулярных структур — 81%, полиморфизма ядер — 64%, митозов — 67% [17].

С.W. Elston рекомендует проводить двойное исследование [8, 9]. Это возможно при проведении исследования двумя патологами или одним патологом дважды на разных образцах.

Следующим недостатком предложенной Bloom и Richardson системы градаций РМЖ стало то, что большая часть пациентов относится к 2-й и 3-й степеням градации. C.W. Elston, используя модифицированную систему гистологической градации Bloom и Richardson, исследовал РМЖ у 1831 пациентки с периодом наблюдения 16 лет и диагностировал 1-ю степень гистологической дифференцировки рака в 18%, 2-ю — в 34%, 3-ю — в 47% случаев. Автором отмечена очень выраженная корреляция с клиническим прогнозом. У пациенток с раком 1-й степени злокачественности значительно лучшая выживаемость, чем со 2-й и 3-й степенью (р<0,0001). Случаи рака 2-й и 3-й степени составили 81%, однако между ними не отмечали значительной разницы в общей выживаемости и особенно безрецидивной выживаемости [9].

Для решения этой проблемы Doussal с соавторами изменил схему Bloom и Richardson. Авторы провели анализ РМЖ 1262 пациенток со сроком наблюдения более 10 лет (табл. 3). В 55% наблюдений опухоль отнесли к 2-й гистологической стадии дифференцировки, что составляет довольно много. Они предложили более детально тестировать эту группу, изучая только количество митотических фигур и полиморфизм ядер. Количество фигур митоза высчитывали в 10 полях зрения на периферии опухоли, используя среднее увеличение. Затем исследовали участок с наибольшим количеством митозов в 400 полях зрения при увеличении 400 и присваивали баллы: 1 митоз (х 400) равен 1 баллу, 2 митоза (х 400) — 2 балла, 3 и более митозов (х 400) — 3 балла. Используя данную методику, авторы распределили случаи РМЖ на 5 групп, которые имели статистически значимый уровень риска возникновения метастазов и рецидивов. Соответственно рак 2-й степени злокачественности по Bloom и Richardson разделили на 3 группы.

Модифицированная схема по Scraff Bloom Richardson

А. Оценка полиморфизма ядра: 1, 2, 3 балла присваивают соответственно схеме Bloom Richardson

В. Подсчет количества митотических фигур: изучение периферии опухоли с целью выявления участков с наи­более высокой митотической активностью, затем подсчет количества митотических фигур в 400 полях зрения микроскопа с увеличением 400 (1 митоз — 1 балл, 2 — 2 балла, 3 и более — 3).

Суммирование баллов по этим двум показателям позволит определить градацию рака: G-1 —2 балла, G-2 — 3 балла, G-3 — 4 балла, G-4 — 5 баллов, G-5 — 6 баллов.

С. Распределение пациентов на две основные группы риска возникновения метастазов и рецидива: пациенты низкого риска — G-1, -2, -3, пациенты высокого — G-4, -5.

C.W. Elsston с соавторами в своих исследованиях из­учили прогностическое значение гистологических типов РМЖ [8, 9]. Результаты их исследований показали, что «особые типы РМЖ» составляют около 25% и большинство из них относятся к G-1. Использование гистологического типа вместе с градациями по Bloom и Richardson помогает более точно прогнозировать поведение опухоли.

H. Pereira и соавторы исследовали 2568 больных РМЖ и установили, что гистологическая градация, статус лимфатических узлов, размер опухоли и гистологический тип рака являются наиболее важными прогностиче­скими признаками. Причем гистологический тип рака имеет самостоятельное значение [11].

Таблица 3

10-летняя выживаемость больных инвазивным РМЖ (Pereira Н. et al., Histopathol, 1995)

Тип (частота, %): Общая G1 G2 G3

Протоковый (50)

46 76 55 39

Дольковый (6)

53 71 55 38

Смешанный

(протоковый + дольковый) (5)

41 88 52 31

Тубулярный (2,4)

90 90 Нет Нет

Тубулолобулярный (1)

91 91 Нет Нет

Смешанный

(тубулярный + протоковый (15)

64 86 63 18

Муцинозный (1)

81 86 75 Нет

Смешанный

(протоковый + особые типы) (2,5)

64 81 59 55

Медуллярный (3)

51 Нет Нет 51

Атипический медуллярный (5)

63 Нет Нет 63

Инвазивный папиллярный (0,3)

60 Единицы Единицы Единицы

Инвазивный криброзный (0,8)

90 90 Нет Нет

Солидный дольковый (1,4)

33 Нет 63 18

Альвеолярный дольковый (0,6)

77 Нет 77 Нет

Смешанный дольковый

48 71 52 43

Более поздние исследования, представленные в классификации ВОЗ (2003), подтверждают выводы H. Pereira о самостоятельном прогностическом значении гистологических типов рака.

Таблица 4

Показатель 10-летней выживаемости больных РМЖ в зависимости от гистологического типа опухоли (по данным Health Organization Classification of Tumors, Lyon, 2003)

Гистологический тип опухоли

10-летняя выживаемость

Инвазивный протоковый рак (50–80%)

55%

Инвазивный дольковый рак (5–15%)

70%

Тубулярный рак (2%)

95–100%

Инвазивный криброзный рак (0,8–3,5%)

90–100%

Медуллярный рак (1–7%)

50–90%

Слизистый рак (2%)

80%

Инвазивный папиллярный рак (1–2%)

70–80%

Апокринный рак (0,3–4%)

Очень редко

Воспалительный рак (1–10%)

20%

Гистологический тип опухоли

10-летняя выживаемость

Нейроэндокринный рак (2–5%)

Очень редко

Онкоцитарный рак

?

Рак, богатый липидами (1–6%)

Редко

Секреторный рак (0,15%)

Редко

Липидноклеточный рак

Редко

Воспалительный рак (1–10%)

20%

Метапластический рак (1%)

20%

Аденоидная цисткарцинома (0,1%)

90%

Ацинарноклеточный рак

?

Рак, богатый гликогеном (1–3%)

Редко

Учитывая, что особые гистологические типы РМЖ не всегда протекают клинически благоприятно (табл. 4), а клиницисты не всегда знают значение гистологиче­ских типов и предпочитают пользоваться разделением опухоли по степени злокачественности, многие исследователи рекомендуют проводить оценку по схеме Bloom и Richardson всех гистологических типов РМЖ.

Таким образом в диагнозе патологоанатома кроме гистологического типа рака должна быть указана степень гистологической дифференцировки. С.W. Elston и I.O. Ellis обобщили существующие сведения и разработали практические рекомендации для патологоанатомов [8, 9].

Методика определения гистологической дифференцировки рака молочной железы

В опухоли оценивается наличие тубулярных структур, ядерного полиморфизма и количество фигур митоза. Каждому из этих показателей присваивается от 1 до 3 баллов. Для оценки общей степени дифференцировки количество баллов суммируется. Возможное количество баллов от 3 до 9, где 3–5 баллов соответствуют G-1 или высокой степени, 6–7 балов — G-2 или умеренной степени, 8–9 баллов — G-3 или низкой степени гистологической дифференцировки.

Для определения тубулярного компонента проводят сканирование всего опухолевого среза и определяют относительный процент площади тубулярных структур. Если тубулярные структуры составляют более 75% всей площади опухоли, то рак оценивают в 1 балл, 10–75% — в 2 балла, а менее 10% — в 3 балла.

Ядерный полиморфизм оценивается следующим образом. Если ядро в клетке опухоли относительно маленькое, все клетки рака имеют однотипные ядра с одинаковым рисунком хроматина, незначительно отличающимся от ядер клеток доброкачественных протоков, такой опухоли присваивается 1 балл. Опухолям, состоящим из клеток с большими ядрами, средней вариабельности и выраженным хроматином в них, присваивают 2 балла. Когда опухолевые клетки имеют очень большие ядра неправильной, странной формы, различного размера и различного рисунка хроматина, присваивают 3 балла.

Для определения количества фигур митоза (анафазы, метафазы, телофазы) подсчет проводят в 10 полях зрения на большом увеличении по периферии опухоли, в участках наиболее высокой митотической активности. Оценивают количество фигур митоза в баллах в соответствии с количеством клеток, находящихся в состоянии митоза на определенной площади гистологического препарата. Например, если площадь исследуемого тканевого среза составляет 0,274 мм2, то 0–9 фигур митоза на ней составляют 1 балл; 10–19 — 2 балла; 20 и более — 3 балла. Если площадь исследования составляет 0,152 мм2, 0–5 фигур митоза составляют 1 балл; 6–10 — 2; 11 и более — 3. Если площадь зоны исследования составляет 0,312 мм2, то 0–11 митозов это 1 балл; 12–22 — 2; 23 и более — 3 балла.

При этом необходимо учитывать только клетки с четкими митотическими фигурами, не считая клетки с пикнотически измененными ядрами или гиперхромными, что может быть обусловлено апоптозом. Точные и сопоставимые результаты патологоанатом получает только при соблюдении всех требований.

Таблица 5

Полуколичественный метод оценки гистологической дифференцировки РМЖ (по Elston и Ellis)

Признак Баллы

Способность к формированию тубулярно-железистых структур

>75% площади опухоли

10–75% площади опухоли

<10% площади опухоли

1

2

3

Ядерный полиморфизм

Мелкие, правильные мономорфные клетки

Средне выраженная вариабельность и размер

Выраженные вариации

1

2

3

Количество митозов оценивают

в зависимости от поля зрения микроскопа

1–3

Таблица 6

Подсчет фигур митоза для определения баллов

Диаметр поля зрения, мм

0,44 0,59 0,63

Площадь поля зрения, мм2

0,152 0,274 0,312
Количество митозов

1 балл

0–5 0–9 0–11

2 балла

6–10 10–19 12–22

3 балла

>11 >20 >23

Данные более чем 70-летнего опыта использования системы гистологической градации РМЖ показали важное значение ее для оценки злокачественности опухоли.

На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko