Глава 24. Желтухи. Основные симптомы и синдромы гепатопатий

Международные названия

При выявлении желтухи врач вполне справедливо в первую очередь предполагает патологию печени.

Печень — самый большой и метаболически очень активный орган нашего тела. Она состоит из множества микроскопических функциональных единиц (долек), объединенных центральной веной и портальной триадой. Каждая долька одета соеди­нительной тканью. В центре дольки располагается так называемая центральная вена. От междольковых вен (система v. portae) в дольку проникают внутри­дольковые капилляры (синусоиды), сливающиеся с капиллярами междольковых артерий и впадающие в центральную вену. Каждая портальная триада — центр, а не периферия микрососудистого объедине­ния, ацинуса. Печеночные же вены оказываются на периферии гексагональной портальной дольки. В за­висимости от близости к питающим сосудам ацинус имеет три зоны. Область, ранее рассматривавшаяся как центральная в дольке, оказывается перифери­ческой (3-я зона) двух и более ацинусов.

Кровь поступает в печень по воротной системе и печеночной артерии. У взрослого человека в состоя­нии покоя через печень протекает 1120 мл крови в минуту, что составляет 2/3 от минутного объема кро­ви. Кроме того, в печени находится густая сеть лим­фатических сосудов.

Гепатоциты (клетки паренхимы печени) образуют балочки. Эти полигональные клетки, будучи собраны в пласты, распространяются радиально от портальной триады к центральной вене. Именно в гепатоцитах осуществляются основные метаболические процессы в печени. Они ответственны за синтез и выделение желчи, обмен углеводов, синтез липидов и выделе­ние липопротеинов в кровь, образование мочевины, альбумина, факторов свертывания, ферментов, ней­трализацию токсинов, детоксикацию лекарственных препаратов и т. д. Функции гепатоцитов несколько варьируют в зависимости от их расположения в раз­личных частях ацинуса. Глюконеогенез происходит преимущественно в 1-й зоне (рядом с портальной триадой), а гликолиз в 3-й зоне (рядом с центральной веной). Остается только поражаться пространствен­ному распределению функций.

Транспорт желчи начинается по тончайшим ка­нальцам, примыкающим к гепатоцитам. Они сли­ваются в итоге в межлобулярные протоки, оттуда в печеночный.

В синусоидах расположены четыре вида кле­ток. Эндотелиальные клетки отличаются от любого другого эндотелия множеством пор (фенестрация), напоминая базальную мембрану. Эндотелиальные клетки способны пропускать макромолекулы, захва­тывать различные вещества, синтезировать белки, влияющие на внеклеточный матрикс, и участвуют в обмене липопротеинов. Купферовские клетки проис­ходят от клеток-предшественников костного мозга. Исполняя роль тканевых макрофагов, они удаляют токсины и модулируют иммунный ответ. Перисину­соидальные жиронакапливающие клетки Ито депо­нируют витамин А, синтезируют белки матрикса и могут превращаться в фибробласты. Они, видимо, являются начальным патогенетическим звеном фиб­роза печени. В небольшом количестве содержатся тканевые лимфоциты, выполняющие функции при­родных киллеров.

Внеклеточный матрикс состоит из коллагена, эластина, фибронектина, ламинина и других экстра­целлюлярных гликопротеинов. Функции матрикса и его роль в патологии печени изучены недостаточно.

При различных заболеваниях структура печени и соответственно ее функция могут тотально или избирательно изменяться. Алкоголь поражает все структуры печени. Острый вирусный гепатит мани­фестирует как гепатоцеллюлярный процесс, а пер­вичный билиарный цирроз как нарушение секреции желчи.

Одним из наиболее частых печеночных синдро­мов, и достаточно ярким, является нарушение пиг­ментного обмена — желтуха.

Термином «желтуха» называют повышение уров­ня билирубина в сыворотке крови с его отложением в тканях и их желтушным окрашиванием. В норме его концентрация ниже 20 мкмоль/л (1,2мг/дл). Жел­тушное окрашивание кожи и слизистой оболочки визуально диагностируют при уровне билирубина в крови выше 40 мкмоль/л. Искусственное освещение может маскировать желтуху и при более высоком уровне билирубина. При хорошем общем состоянии пациента следует сразу же исключить «ложную жел­туху». Неумеренное употребление моркови, особенно ее сока, тыквы, мандаринов и некоторых других растительных продуктов, богатых ксантинами, при­менение пикриновой кислоты могут вызвать жел­тушное окрашивание кожи, прежде всего ладоней. Цвет склер, слизистой оболочки и мочи при этом практически никогда не меняется. При биохимичес­ком исследовании уровень билирубина в пределах нормы.

Ежедневно в организме образуется около 0,3–0,5 ммоль билирубина. 80% его происходит из ге­моглобина, освобождающегося при разрушении эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе. 1 г гемоглобина поставляет 60 мкмоль билируби­на. Незначительная часть билирубина поступает из других цитохромов, прежде всего из предшествен­ников гемина в костном мозгу. Заболевания с неэффективным гемопоэзом (талассемия, перници­озная анемия) сопровождаются интрамедуллярным образованием значительного количества билируби­на и рассматриваются как шунтовые гипербилирубинемии.

При гемолитической желтухе печень не в со­стоянии связать весь билирубин и часть его оста­ется циркулировать в крови. О неконъюгированной гипербилирубинемии говорят, если свободная фракция билирубина составляет более 15% общего билирубина. Здоровая печень — орган с большими резервными возможностями, поэтому даже при вы­раженном гемолизе уровень в сыворотке крови (неконъюгированного), не прошедшего через печень и не связанного с глюкуроновой кислотой билирубина редко превышает 70 мкмоль/л. Повышение уровня билирубина >85 мкмоль/л заставляет думать об од­новременном поражении паренхимы печени или на­рушениях оттока желчи. Неконъюгированной били­рубин связан с белком (проба Эрлиха с добавлением спирта), не растворим в воде и поэтому не проникает через почечный фильтр в мочу. Уробилиноген при гемолитической желтухе поступает в мочу и в кал в повышенных количествах.

При паренхиматозной желтухе страдает внутри- печеночный механизм. Хотя способность к глюкуронированию билирубина сохраняется достаточно долго, нарушения внутриклеточной проницаемости обусловливают его появление в крови. В моче выяв­ляют билирубинглюкоронид.

Холестатическая желтуха (вне зависимости от интра- или экстрапеченочного генеза) характеризу­ется невозможностью поступления сформирован­ного в печени билирубинглюкоронида в кишечник. Повышение давления в желчевыводящей системе приводит к его поступлению в кровь. При полной блокаде желчных путей уробилиноген в моче и в кале не определяется (ахолия).

Выделяют следующие типы желтухи.

  1. Гемолитическая (см. главу Анемии).
  2. Паренхиматозная (гепатоцеллюлярная):

А. Негемолитическая преимущественно семейная гипербилирубинемия:

  • неконъюгированные гипербилирубинемии: синдромы Криглера — Найяра, Жильберта — Мей­ленграхта, так называемые шунтовые билирубине­мии;
  • конъюгированные билирубинемии: синдромы Ротора, Дубина — Джонсона.

B. Инфекционный гепатит:

  • острые формы (А-, В-, С- и др.), мононуклеозный, листериозный, лептоспирозный, цитомегало­вирусный, герпетический и др.;
  • хронические формы (подострый некротизирую­щий, хронические гепатиты В и С).

C. Токсический гепатит:

  • при употреблении наркотических средств;
  • алкогольный;
  • после отравления бледными поганками, чер­ной бузиной, фосфором, тетрахлоруглеродом, хло­роформом и т. п.

D. Медикаментозный гепатит:

  • токсический (дозозависимый);
  • аллергический (дозонезависимый).

E. Застойная печень:

  • болезнь Бада — Киари, правожелудочковая сердечная недостаточность, констриктивный пери­кардит.

F. Цирроз печени:

  • макронодулярный (постнекротический);
  • микронодулярный (портальный);
  • билиарный.

G. Редкие формы:

  • болезни накопления;
  • ферментопатии.
  1. Холестатическая желтуха.

A. Внутрипеченочные формы:

  • вирусный, алкогольный гепатит, септический шок;
  • медикаментозная (токсическая и аллергичес­кая);
  • первичный билиарный цирроз;
  • склерозирующий холангит;
  • холангиокарцинома;
  • семейный рецидивирующий холестаз;
  • желтуха беременных.

B. Внепеченочные формы:

  • холелитиаз;
  • опухоли, в том числе фатерова сосочка и голов­ки поджелудочной железы;
  • стриктуры;
  • паразитозы;
  • панкреатит, псевдокисты поджелудочной же­лезы.

Гемолитическая (надпеченочная, предпеченочная) желтуха возникает при гемолитической ане­мии, протекающей с гипербилирубинемией. Расса­сывание массивных гематом, инфарктов способно вызвать незначительную преходящую гипербилирубинемию. ДД гемолитических желтух с другими ви­дами желтух: наличие признаков гемолиза (снижение уровня гемоглобина и уменьшение продолжитель­ности жизни эритроцитов; ретикулоцитоз; повы­шение уровня ЛГД из-за ее выхода из эритроцитов), нормальные показатели функции печени. Гемолити­ческая желтуха обычно выражена умеренно, уровень билирубина не превышает 85 мкмоль/л (в основном неконъюгированная фракция). Отсутствует билирубинурия (исключение — серповидноклеточная ане­мия), уровень уробилиногена в моче повышен.

Печеночная (паренхиматозная) желтуха имеет сложный патогенез. Изменяется захват билирубина и его глюкуронирование пораженным гепатоцитом, страдает транспорт билирубина по клетке и желчным капиллярам. Особняком стоит семейная гипербилирубинемия с изолированным клеточным наруше­нием элиминации билирубина. При всех остальных поражениях печени (вирусного, бактериального, токсического генеза) нарушения билирубинового (пигментного обмена) являются только фрагментом общего нарушения функций и структуры печени.

Холестатическая желтуха интра- или экстрапеченочная возникает соответственно при нарушениях экскреции гепатоцитами конъюгированного били­рубина или при нарушениях его пассажа по внутри- и/или внепеченочным желчным протокам. Общими признаками холестаза являются кожный зуд, зна­чительное повышение «холестатических» фермен­тов (щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза) в сыворотке крови, слабо выраженные признаки цитолиза.

Острый внутрипеченочный холестаз без механи­ческой обструкции является результатом поврежде­ния гепатоцитов инфекционными или токсическими агентами. Хронический внутрипеченочный холес­таз с механической обструкцией свойствен атрезии внутрипеченочных желчных протоков, склерозирую­щему холангиту, метастазам опухолей в печень и карциноме внутрипеченочных желчных ходов.

Подпеченочный (внепеченочный) холестаз раз­вивается при нарушениях оттока желчи по внепе­ченочным желчным протокам (синдром сгущения желчи, холелитиаз, стриктуры, опухоли, аномалии развития желчных протоков, опухоли головки под­желудочной железы, паразитарная инвазия).

При появлении у пациента желтухи важно собрать анамнестические сведения о возможных трансфузи­ях, инъекциях, контактах с кровью или носителями вирусов, возбудителей гепатитов, приеме алкоголя, наркотиков, лекарственных препаратов. В совре­менных условиях массовой миграции населения представляют интерес сведения о поездках в регио­ны амебиазной инфекции (абсцессы печени), посе­щение очагов дифиллоботриоза. Общие симптомы в виде усталости, утомляемости, острого лихорадоч­ного гриппоподобного начала с головной болью, артралгией, диспепсией, непереносимостью табака, алкоголя и жирной пищи до начала желтухи свиде­тельствуют о поражении печени. Неопределенные общие симптомы, длящиеся месяцами, анорексия и уменьшение массы тела чаще свидетельствуют об опухолевом генезе желтухи. Острая боль типична для холелитиаза, хотя у детей и лиц пожилого возраста возникает значительно реже, чем в зрелом возрасте. Тупая боль, ощущение тяжести в правом подреберье, реже интенсивная боль характерны для гепатитов, застойной печени, эхино- или альвеококкоза, холангита, абсцесса, опухолей. Безболевая желтуха бо­лее типична для опухолевой внепеченочной блокады желчеоттока. Лихорадка характерна для инфекци­онных поражений печени, причем чаще отмечается до развития желтухи. Интермиттирующая лихорадка сопровождает течение холангита и абсцесса печени. Если при заболеваниях печени врач не может объяс­нить причину лихорадки, необходимо исключить перитонит, флебит печеночных вен или тромбоз во­ротных сосудов.

Кожные проявления наряду с желтухой, сосудис­тыми «звездочками», прежде всего характеризую­щиеся зудом (нередко на коже выявляют расчесы и ссадины, обусловленные им), который при холестазе предшествовать может задолго до появления види­мой желтушности. Кожный зуд, однако, не позволя­ет установить причину холестаза, не помогает диф­ференцировать внутри- и внепеченочные его формы. Оценка характера кала (ахоличный стул) в сочетании с темной окраской мочи помогают установить диа­гноз холестатической желтухи. Пальпация печени позволяет определить ее размеры, например уве­личение и уплотнение при механической (внепе­ченочной) желтухе. При паренхиматозной желтухе печень увеличивается незначительно. Иногда при нарушениях оттока желчи из пузыря удается его пропальпировать в виде плотного тугого округлого об­разования (симптом Курвуазье), что, прежде всего, заставляет думать об опухоли. Гемолитическая и па­ренхиматозная желтухи сопровождаются спленоме­галией, в то время как при механическом холестазе этот признак отсутствует. Асцит при гемолитичес­кой желтухе практически не развивается, возможен при острой тяжелой паренхиматозной желтухе и типичен для цирроза печени. Как итог хроническо­го гепатита с исходом в цирроз или при подостром некротизирующем гепатите развиваются венозные коллатерали в виде варикозного расширения вен пи­щевода и «головы медузы».

Лабораторные исследования — одно из важней­ших условий правильной диагностики различных форм желтух. Поскольку печень участвует во многих видах обмена, то нет ни одного универсального тес­та, требуется комплексное химико-иммунологичес­кое исследование как ее функции, так и состояния клеточных мембран.

На сегодня установлено более 500 метаболичес­ких эндокринных функций печени, одна из важней­ших — синтез белков, синтез альбуминов. В основ­ном в печени синтезируются и альфа-1-, альфа-2-, бета-глобулины. При патологии в печени синтезиру­ются и гамма-глобулины, хотя основным местом их синтеза является ретикуло-эндотелиальная система.

Альбумины играют ведущую роль в поддержке онкотического давления крови, транспортировке веществ, слаборастворимых в воде. В норме содер­жание альбуминов в крови составляет 32–55 г/л.

Альфа-1-глобулины — до 90% синтезируются в печени, они богаты липопротеидами. В норме со­держание альфа-1-глобулинов в крови составляет 1–4 г/л.

Альфа-2-глобулины. В печени синтезируется до 75% их общего количества. Содержат большое коли­чество глико- и липопротеидов. В норме содержание альфа-2-глобулинов в крови составляет 5–9 г/л, по­вышаясь при холестазе.

Бета-глобулины — до 50% синтезируются в пече­ни. Обычно эта фракция белка увеличивается при хо­лестазе. В норме содержание бета-глобулинов в крови составляет 6–10 г/л.

Гамма-глобулины в основном представляют со­бой антитела и синтезируются вне печени. Однако при патологических условиях гамма-глобулины на­чинаются синтезироваться плазматическими клет­ками, входящими в воспалительные инфильтраты портальных полей печеночной дольки. В норме со­держание гамма-глобулинов составляет 8–17 г/л. Выделяют 5 основных классов иммуноглобулинов (Ig): A, G, D, Е, М. В практике гепатолога широко используется определение IgA, IgG, IgM. IgG — ос­новной иммуноглобулин в сыворотке крови. Кон­центрация его в сыворотке крови составляет 6— 17 г/л, осуществляет важные защитные функции в отношении патогенных микроорганизмов и токси­нов в сосудистом русле и в экстраваскулярных про­странствах. IgM содержится в основном в сосудис­том русле, играет важную защитную роль на ранних этапах бактериальных инфекций. IgA составляет менее половины иммуноглобулина, содержащегося в организме. Основная его часть в секретах (моло­ко, секреты кишечного и респираторного трактов, желчь, слюна).

Хронические вирусные заболевания печени со­провождаются преимущественным повышением содержания IgG и IgM, алкогольные — IgA. Для пер­вичного билиарного цирроза особенно характерно повышение уровня IgM. При хронических активных заболеваниях печени отмечают поликлоновую гипериммуноглобулинемию (повышены показатели всех основных классов — A, G, М), что отличает этот тип заболеваний от парапротеинозов, характеризующих­ся повышением уровня моноклональных иммуно­глобулинов. Но в целом иммунологические тесты при заболеваниях печени свидетельствуют только о степени активности процесса, а не о его специфич­ности. Относительно специфичным является только повышение уровня антимитохондриальных антител при первичном билиарном циррозе печени.

Фибриноген, играющий важную роль в процессах свертывания крови, также синтезируется в печени. В норме содержание фибриногена в крови состав­ляет 5,9–11,7 мкмоль/л. Уровень белка закономерно снижается при тяжелых острых и хронических пора­жениях печени токсического или вирусного генеза. При заболеваниях печени снижается концентрация протромбина (протромбиновый индекс в норме со­ставляет 90–100%). Для поддержания нормального уровня протромбина необходимо два фактора: до­статочное поступление витамина К и интактные ге­патоциты. Если нарушается один из двух указанных факторов — уровень протромбина в сыворотке кро­ви снижается. Нарушение всасывания витамина К в кишечнике происходит при обтурационой желтухе. Для ДД причин снижения протромбина в сыворотке крови производят в/м инъекцию водорастворимой формы витамина К (менадион натрий бисульфит). Нормализация уровня протромбина свидетельствует о сохранности функций печени. Если через 12–24 ч после инъекции препарата уровень протромбина в крови не изменяется или изменяется незначительно, то есть основания говорить о поражении паренхимы печени (гепатит или цирроз). При острой дистрофии печени в крови вначале снижается уровень витамин- К-зависимых факторов свертывания: II, VII, IX и X. Снижение уровня фибриногена или V фактора, не­зависимых от витамина К, является прогностически неблагоприятным фактором.

Не менее важную роль играет печень и в угле­водном обмене — поддержании стабильного уровня гликемии. В норме содержание глюкозы в сыворотке крови составляет 4,4–6,6 ммоль/л. Тяжелые заболе­вания печени, в первую очередь гепатоцеллюлярная карцинома, тяжелый острый гепатит, приводят к развитию гипогликемии. Это же состояние разви­вается и при гликогенозах, при которых в печени накапливается обычный или патологический гли­коген. Определение его концентрации и структуры в клетках печени позволяет установить правильный диагноз. Углеводный обмен печени достовернее все­го характеризует тест с нагрузкой галактозой с после­дующим определением ее в крови.

Липидный обмен в печени включает синтез ли­попротеидов и сложных липидов, в первую очередь холестерина, а также желчных кислот, ряда стероид­ных гормонов. В печени происходят многочислен­ные преобразования липидов, она участвует в обме­не простых (жиры) и сложных липидов. Важнейший показатель липидного обмена — уровень холестери­на и его производных в сыворотке крови. В норме уровень общего холестерина в сыворотке крови со­ставляет 3,07–7,7 ммоль/л. Холестеринсинтезирую­щая функция печени достаточно устойчива к раз­личным острым повреждениям органа. Исключение составляют острые сосудистые катастрофы («шоко­вая печень») и острые интоксикации, при которых достаточно часто отмечают гипохолестеринемию. Гипохолестеринемня также возможна при деком­пенсированном циррозе печени, высокой активнос­ти хронического гепатита.

Концентрация желчных кислот в крови зако­номерно повышается при холестазе, особенно зна­чительно при длительно существующем холестазе любого происхождения. Наиболее достоверные результаты определения концентрации желчных кис­лот дает радиоиммунологический метод.

Жирные кислоты в организме содержатся либо в свободном состоянии, либо являются элемента­ми большинства липидов. При повреждении пе­чени они начинают накапливаться в сыворотке крови, оказывая токсическое воздействие на ЦНС. В норме содержание линолевой кислоты составля­ет 20,39±0,2% всех жирных кислот, а арахидоновой кислоты — 3,22±0,27%. Особенно выраженные нарушения липидного обмена (гиперлипидемию) отмечают при холестазе. В крови повышается кон­центрация холестерина, желчных кислот, бета-липопротеидов (в норме 3,0–4,5 г/л), триглицеридов (1,02–2,04 ммоль/л) и фосфолипидов (1,5–3,5 г/л). Выраженные нарушения липидного обмена сопро­вождают алкогольную интоксикацию, алкогольную болезнь печени.

Высокий уровень железа в сыворотке крови типи­чен для острого гепатита (при исключении гемолиза) как следствие цитолиза. Отличием гемохроматоза, также протекающего с повышением уровня железа (и поражением печени, кстати) является фактичес­ки предельное насыщение трасферрина (более 80%) и очень высокие показатели ферритина в сыворотке крови (>1000 мкг/л).

Определение уровня ферментемии имеет важней­шее значение в диагностике заболеваний печени.

АсАТ, АлАТ, альдолазы, сорбитдегидрогеназа и другие находятся в цитоплазме гепатоцитов. По­вышение их активности в сыворотке крови свиде­тельствует об изменении проницаемости клеточной мембраны. Повышение активности глутаматдегидрогеназы и частично АсАТ отражает процесс цитолиза, некроза клеток, хотя их активность повышается так­же при обтурационной желтухе. При повышенной активности трансаминаз необходимо исключить ин­фаркт миокарда (уровень ферментов нормализуется через несколько дней), легких, заболевания мышц, гемолитическую и пернициозную анемию, опухоли, тяжелые нарушения обмена веществ при сахарном диабете. При исключении внепеченочных причин гипертрансаминаземии можно с уверенностью гово­рить о повреждении гепатоцитов. Наиболее высокие уровни АсАТ и АлАТ выявляют при остром гепати­те, обострении хронического гепатита, токсическом или медикаментозном гепатите. При остром вирус­ном гепатите уровень АлАТ обычно выше, чем АсАТ (АсАТ:АлАТ<1). При алкогольной болезни печени, наоборот, уровень АсАТ значительно превышает уровень АлАТ (АсАТ:АлАТ>3). При острой обту­рационной желтухе активность обеих трансаминаз повышается, но не более чем в 10 раз по сравнению с нормой. Кроме вне- и внутрипеченочных холе­стазов, активность трансаминаз повышается при токсических повреждениях печени, инфекционном мононуклеозе, реактивном гепатите, застойной кар­диальной печени, циррозе. Поэтому нет смысла при каждом умеренном повышении активности транс­аминаз предполагать вирусный гепатит.

Секреторные ферменты образуются в печени и поступают в кровь. К ним относятся факторы свер­тывания крови и холинэстераза, снижение уровня которых свидетельствует о тяжелых диффузных про­цессах в паренхиме печени.

Экскреторные энзимы секретируются в гепато­цитах и поступают в желчь: лейцинаминопептидаза и 5-нуклеотидаза. Одновременное повышение уров­ней обоих ферментов свидетельствует о внутри- или внепеченочной обструкции желчных путей. Очень чувствительна, но не специфична гамма-глутамил-транспептидаза. Ее уровень повышается также на фоне приема алкоголя или лекарственных средств, индуцирующих микросомальные ферменты. Щелоч­ная фосфатаза в сыворотке крови — группа фермен­тов разнообразного происхождения. Повышается, кроме заболеваний печени, при болезни Педжета, остеомаляции (рахите), гиперпаратиреоидизме, мета­стазах. Повышение активности фермента обусловле­но тем, что щелочная фосфатаза в сыворотке крови в значительной мере состоит из остеогенной фосфа­тазы, образующейся в остеобластах. Для ДД остео­генного или билиарного происхождения фосфатазы необходимо определить уровни 5-нуклеотидазы и лейцинаминопептидазы. Нормальный уровень би­лирубина в сыворотке крови на фоне повышения уровня экскреторных ферментов свидетельствует о частичной закупорке желчных путей или об очаговых поражениях печени. Повышение уровня билирубина при значительном одновременном повышении экс­креторных ферментов указывает на полную обструк­цию внутри- или внепеченочных желчных ходов.

Исследование мочи имеет большое значение в диагностике заболеваний печени. Билирубинурия исключает гемолитическую желтуху. Билиру­бин в моче присутствует при гепатоцеллюлярных и обструкционных желтухах, синдромах Дубина — Джонсона и Ротора. Отсутствие в моче уробилина при наличии билирубина свидетельствует о полной закупорке желчных путей. Хотя этот же признак вы­являют и при паренхиматозной желтухе.

ЭхоГ и КТ позволяют визуализировать многие патологические процессы печени. ЭхоГ является методом выбора при диагностике холелитиаза, хо­лецистита, очаговых поражений печени и поджелудочной железы (опухоли, кисты, ангиомы, крупные узлы регенерации при хроническом гепатите), а так­же в диагностике начальных проявлений асцита. Допплерография позволяет оценить кровоток в во­ротной вене, выявить тромбоз печеночной артерии (после трансплантации), или кавернозную транс­формацию v. portae. Образования диаметром 1–2 см и более одинаково хорошо выявляют эхоГ и КТ. Небольшие по диаметру абсцессы, узлы выявляют с помощью ЯМР. Однако диагностическую ценность эхоГ и КТ в выявлении диффузных процессов (липодистрофия, начальные этапы цирроза, болезни накопления) признают не все. Хотя динамические наблюдения позволяют с приемлемой степенью надежности выявлять болезни накопления. В этих случаях целесообразнее применить ЯМР, лапаро­скопию или прицельную биопсию печени. Внепе­ченочные холестазы, состояние внутрипеченочных желчных ходов наилучшим образом диагностируют­ся с помощью эндоскопической или транскутанной ретроградной холангиопанкреатографии.

Сканирование печени с изотопом технеция (99mТс) основано на быстром захвате изотопа рети­кулоэндотелиальными клетками и в норме равно­мерным распределением в печени. При объемных образованиях >4 см (опухоль, метастазы, абсцесс, киста) определяется «холодный» очаг. Диффузные болезни печени (гепатит, цирроз) характеризуются неравномерным замедленным накоплением изо­топа и его усиленным накоплением в селезенке и костном мозгу. При обструкции воротной вены на­копление изотопа в паренхиме печени значительно снижено, за исключением хвостатой доли благода­ря ее отдельному дренажу в нижнюю полую вену. Но в целом изотопное сканирование печени сейчас значительно уступает возможностям УЗИ диагнос­тики или КТ.

Комплексное использование биохимических проб и методов визуализации позволяет сгруппиро­вать разнообразные проявления поражений печени в четыре основных синдрома:

  • синдром цитолиза. Повышение уровней транс­аминаз, билирубина в сыворотке крови. Выявляют при остром и хроническом гепатите. Диагноз вери­фицируется прецизионной биопсией печени;
  • мезенхимальный синдром. Повышение уровня гамма- и иммуноглобулинов в крови. Выявляют при хроническом активном гепатите, циррозе печени. Подтверждается лапароскопией и прицельной био­псией;
  • синдром холестаза. Повышение активнос­ти щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы, позднее уровней билирубина и хо­лестерина в сыворотке крови. Выявляют при внутри- и внепеченочной обструкции желчных путей. Подтверждается эхоГ, КТ, ЯМР, лапароскопией, ретроградной холангиопанкреатографией;
  • синдром паренхиматозной (гепатоцеллюляр­ной) недостаточности. Снижение уровня альбу­минов, протромбина, холинэстеразы, повышение уровня билирубина. Типичен для цирроза печени, острой дистрофии печени. Морфологическое под­тверждение затруднено, поскольку из-за высокого риска развития кровотечения биопсия печени не проводится.

Частная ДД желтух

Диагностику гемолитических желтух см. выше.

Идиопатическая негемолитическая гипербилирубинемия объединяет большую группу патологичес­ких состояний, развитие которых обусловлено нару­шением внутриклеточного транспорта билирубина. При этом отсутствуют признаки гемолиза или забо­леваний печени. Большинство из них (важнейшее исключение — синдром Криглера — Найяра) добро­качественны. Их важно учитывать прежде всего для ДД с более тяжелыми заболеваниями. Эти гипербилирубинемии возникают как за счет прямого, так и непрямого билирубина.

Доброкачественные гипербилирубинемии или пигментные гепатозы — группа заболеваний без выраженного изменения структуры и функции пе­чени и без явных признаков гемолиза и холестаза, обусловлены нарушением обмена билирубина, что проявляется стойкой или перемежающейся желту­хой.

Сводные ДД признаки доброкачественных гипербилирубинемий представлены в табл. 24.1.

Таблица 24.1

Основные проявления функциональных гибербилирубинемий

Синдром — признаки Криглера — Найяра I Криглера — Найяра II Жильбера Мойленграхта Дубина — Джонса Ротора Постгепатическая функциональ­ная желтуха Физиоло­гическая желтуха новорожденных Доброка­чественный семейный возвратный холестаз Болезнь Байлера (злокачест­венный семейный холестаз) Люси — Дрисколл
Тип наследования а/р а/р а/р а/р а/р? а/р? ? ? а/р а/р?

а/д?

а/р?

а/д?

Возраст манифестации Неонатальный Неонатальный В течение всего детства Пубертатный 10–25-е годы жизни От рождения до пубертат­ного До 30-го года жизни 2–3-й дни жизни Часто к концу 2-й декады жизни На 1 -й неделе жизни Первые дни жизни
Половая принадлежность Не выражена Не выражена Андротропия Андротропия Андротропия Андротропия Андротропия Не выражена Не выражена Не выражена Нет достоверных сведений
Основной симптом Ядерная желтуха Ядерная желтуха Субиктеричность Вялость, диспепсия, пигментация по типу naevi Диспепсия, иногда колики Как Дуби­на — Джонса Тяжесть в правом подреберье, вегетативная лабильность Легкая интеричность, снижено потребление воды Повторные приступы жел­тухи Зуд, геморрагии, тромбоцито­пения, диарея, стеторея Ядерная желтуха
Течение желтухи Тяжелое, прогресси­рующее Средней тяжести, часто прогрессирующее Постоянное или интермиттирующее Постоян­ное или интермитти­рующее Постоян­ное или интермитти­рующее Постоян­ное или интермитти­рующее Интермитти­рующее, убы­вающее Исчезает в течение бли­жайших 10 дней Интермитти­рующее Прогресси­рующее, интермитти­рующее Тяжелое
Гепатомегалия +++ +/- ++ ++ +++ +/- +/- или — +/- или — +++ ++++ +++
Спленомегалия Нет Нет + или — — или + +++ +
Биопсия печени Желчные тромбы, перипортальный цирроз Желчные тромбы, перипортальный фиброз Норма Темно-коричневый мелкозернистый пигмент Темно-коричневый грубозернистый пигмент в центре долек Норма Темно-корич­невый мел­козернистый пигмент в центре долек Норма Холестаз Перипортальный фиброз, пролиферация желчных про­токов Нет сведений
Общий билирубин непрямой конъюгированный 200 мг/л

90 %

?

200 мг/л

90 %

?

80 мг/л

70 %

30%

80 мг/л

70 %

30%

100 мг/л

50 %

50%

100 мг/л

50 %

50%

80 мг/л ?

?

100 мг/л

90 %

? До 300 мг/л

50%

50 %

До 100 мг/л

90%

Билирубинурия Нет Нет — или +/- — или +/- +++ ++
Уробилиногенурия Нет Нет + +/++ + +/- — или + +++
Проба с бромсульфталеином Норма Не изменена Редко увеличена задержка В целом не изменена Усилена задержка Усилена задержка Редко — задержка Транзиторно снижена незначительно ? Значительная задержка ?
Холецистография Норма Норма Норма Норма Пероральная нагрузка нега­тивная Безуспешна Норма Норма Норма Снижена, возможен холелитаз ?
Активность глюкоронилтрансферазы Полностью отсутствует Уменьшена Снижена? Снижена Норма Норма ? Уменьшена Норма ? Норма, в кро­ви и моче — ингибитор конъюгации билирубина

Непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия

Синдром Жильбера (болезнь Мойленграхта. Не­которые авторы рассматривают оба состояния как самостоятельные). Этот вид врожденной негемо­литической желтухи передается а/д. Впервые опи­сан в 1901 г. Жильбером. Заболевание обусловлено нарушением захвата билирубина на сосудистом полюсе гепатоцита и нарушением его транспорта к микросомам эндоплазматического ретикулума гепатоцита. Чаще болеют мужчины. Синдром не­редко ассоциируется с генерализованной дисп­лазией соединительной ткани (особенно часто по типу синдромов Марфана или Элерса — Данлоса). Клинические признаки появляются впервые в пе­риод полового созревания. Когда болезнь прояв­ляется в более старшем возрасте, ее необходимо дифференцировать с постгепатической гипербилирубинемией. Расспрос больного о наличии желтух у родственников в анамнезе может оказать помощь в установлении диагноза. При обследовании вы­являют умеренную желтуху (чаще иктеричность склер на фоне матово-желтушной кожи, особенно лица). Иногда отмечают частичное окрашивание носогубного треугольника, ладоней, подмышечных впадин, стоп). Описывают пылающие и пигмент­ные невусы, пигментацию век, астенический син­дром (депрессия, неспособность концентрировать внимание, повышенная утомляемость, слабость, плохой сон и т. д.). У ½ больных скрытый гемолиз (группа риска по холелитиазу). Желтуха усиливается при голодании, инфекции, приеме алкоголя, тяже­лой физической и умственной работе. Размеры пе­чени и селезенки остаются, как правило, нормаль­ными. Содержание билирубина в сыворотке крови колеблется от 0,02 до 0,04 г/л. Повышение его уровня происходит за счет непрямой фракции. Билирубинурия отсутствует. Определение уровня печеночных ферментов не имеет решающего диагностического значения. Как и при других видах доброкачествен­ных гипербилирубинемий, печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме. Признаков диспротеиноза, некроза гепатоцитов обычно не вы­являют. При проведении ДД синдрома Жильбера имеет значение тест с ограничением энергетической ценности пищи: резкое ограничение энергетической ценности пищи в течение 48 ч вызывает повышение уровня неконъюгированного билирубина. Тест про­водится следующим образом. В течение 48 ч боль­ной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сут. В день начала пробы утром натощак и спустя 2 сут определяют уровень билирубина в сыво­ротке крови. При его повышении на 50–100% проба считается положительной.

ДД синдрома Жильбера в первую очередь прово­дят со всеми типами неконъюгированной билирубинемии, синдромом Криглера — Найяра II типа, шунтовой билирубинемией (неэффективный гемопоэз с интрамедуллярным образованием значительного ко­личества билирубина или талассемия, пернициозная анемия), гемолитической желтухой и хроническим гепатитом. При гемолитической желтухе клиничес­кие признаки появляются в возрасте до 10 лет, а при синдроме Жильбера в юношеском возрасте. Для на­следственного микросфероцитоза характерны спленомегалия и умеренная анемия. Степень повышения билирубина при синдроме Жильбера ниже, чем при гемолитической желтухе, при которой отмечают по­нижение осмотической резистентности и значитель­ное уменьшение продолжительности жизни эритро­цитов, изменение их морфологии, ретикулоцитоз, повышениеэкскрецииуробилиновыхтел. Пункцион­ная биопсия печени позволяет отдифференцировать синдром Жильбера от хронического гепатита.

Синдром Криглера — Найяра, или семейная не­гемолитическая желтуха новорожденных. Впервые описан в 1952 г. Обусловлен нарушением процесса конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой вследствие дефицита глюкоронилтрансферазы. Раз­личают две генетически гетерогенные формы болез­ни.

При первой форме синдром наследуется а/р. Обусловлен практически полным отсутствием фер­мента уридин-дифосфат-глюкоронил-трансфера­зы (УДФГТ). Интенсивная, часто ядерная желтуха обусловлена 20–30-кратным повышением уровня непрямого билирубина в сыворотке крови. Развива­ется в первые часы и дни жизни ребенка. На первый план выступают симптомы поражения ЦНС: мы­шечная гипотония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги, отставание в физическом и умственном развитии. Гематологи­ческие показатели остаются в пределах нормы. Билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в моче и кале невелико. Неэффективно примене­ние фенобарбитала или глутетимида — индукторов микросомальных ферментов. Больные редко дожи­вают до 1,5 года.

При второй форме синдром наследуется а/д. Присутствует УДФГТ, хотя активность фермента значительно снижена. Интенсивность желтухи менее выражена. Ядерная желтуха не развивается. Эффект фототерапии, индукторов микросомальных фермен­тов хороший. Уровень непрямой фракции билируби­на в сыворотке крови повышается в 5–20 раз. Желчь окрашена, в кале определяется большое количество уробилиногена. Больные доживают до 50 лет и бо­лее, но в отдаленный период, особенно при позднем лечении, нередки глухота, хореатетоз, нейромышечные и личностные отклонения, гипоплазия зубов.

ДД синдрома Криглера — Найяра проводят с синдромами Жильбера — Мойленграхта, Дубина — Джонсона, Ротора, Люси — Дрисколла, ядерной желтухой новорожденных любой этиологии, врожденными цирррозом и гепатитом, атрезией желчных ходов или тонкого кишечника.

Физиологическая желтуха новорожденных в отличие от синдрома Криглера — Найяра разви­вается на 2–3-й день жизни, достигает максиму­ма к 4–6-му дню и самостоятельно устраняется к 10-му дню. Особенно отчетлива у недоношенных или инфицированных младенцев. Обусловлена нефункциональной незрелостью печени, прехо­дящей ферментной недостаточностью с неспособ­ностью захватить и связать весь билирубин, обра­зующийся при физиологическом распаде избытка эритроцитов, свойственного плоду. ДД с желтухой новорожденных, обусловленной гемолизом раз­личного происхождения (изоиммунизация матери вследствие несовместимости крови матери и плода, наследственная микросфероцитарная анемия, не­достаточность ферментов эритроцитов), проводят на основании выявления признаков гемолиза (ане­мия, ретикулоцитоз, уменьшение продолжитель­ности жизни эритроцитов и изменение их формы, несовместимости групп крови).

Первичная семейная гипербилирубинемия

Возникает очень редко, обусловлена интрамедул­лярным гемолизом предшественников эритроцитов. Уровень гемоглобина в крови не изменен, ретикулоцитоз умеренный, продолжительность жизни эритро­цитов не изменена. Выделение уробилиногена с мо­чой и стулом повышено.

Синдром Дрисколла — семейная форма преходя­щей гипербилирубинемии новорожденных за счет стероидных тел в плазме крови матери, блокирую­щих конъюгацию билирубина. Близкое (но не семейное) состояние известно у некоторых детей при вскармливании грудным молоком, в котором может содержаться неидентифицированный фактор, пре­пятствующий глюкуронированию билирубина.

Прямая (конъюгированная) гипербилирубинемия

Синдром Дубина — Джонсона. Описан в 1954 г. Передается а/p. Проявляется хронической негемо­литической желтухой с повышением уровня свя­занного (конъюгированного, или прямого) билирубина в сыворотке крови. Часто начинается в период полового созревания, но может начаться в любом возрасте. Желтуха носит хронический или интермиттирующий характер, содержание билирубина не превышает 0,06 г/л. Обострение желтухи проявля­ется болью в правом подреберье, общей слабостью, развивается при наслоении инфекций. В период ре­миссии желтуха почти полностью исчезает. Печень умеренно увеличена, плотноватой консистенции. В ½ всех случаев пальпируется селезенка. Активность ферментов сыворотки крови и осадочные функ­циональные пробы печени остаются в норме. В моче выявляют желчные пигменты. Признаки гемолиза отсутствуют. Бромсульфалеиновая проба изменена. При применении бромсульфалеина его содержа­ние в крови быстро снижается, чтобы затем вновь подняться, и на 90-й и 120-й минуте концентрация превышает таковую на 45-й минуте. То есть проис­ходит нормальный захват красителя с затруднением высвобождения из клеток печени. Достоверно диа­гноз можно установить при пункционной биопсии, выявляющей отложение в клетках печени крупно­зернистого меланиноподобного пигмента темно-ко­ричневого цвета. При лапароскопии печень зеленовато-коричневая, желчный пузырь не изменен.

ДД проводят с хроническим гепатитом и цирро­зом печени, синдромами Мойленграхта, Ротора, Ка­роли (кистозное расширение желчных ходов), синд­ромом (симптомокомплекс) Циве.

Синдром Циве развивается у лиц, злоупотребляю­щих алкоголем, симптомокомплекс с гемолитичес­кой анемией, гиперлипидемией, желтухой.

Вариантом синдрома Дубина — Джонсона (или самостоятельной единицей?) является синдром Бюрка. При нем также выявляют липохромный гепатоз, но БЕЗ желтухи, хотя и со значительной гепатоспленомегалией.

Синдром Ротора — семейная негемолитическая желтуха — описан в 1948 г. Передается а/p. Про­текает с преимущественным повышением уровня связанного билирубина в сыворотке крови при нормальной гистологической картине печени. Болезнь протекает как длительная желтуха с умеренным повышением уровня конъюгированного билируби­на при нормальных показателях функции печени и хорошим контрастированием желчного пузыря при холецистографии. ДД с синдромом Дубина — Джон­сона проводят на основании пункционной биопсии, поскольку при синдроме Ротора никогда не выявля­ют темного пигмента в клетках печени.

Острая гепатоцеллюлярная желтуха требует про­ведения ДД с вирусными гепатитами и токсически­ми и/или медикаментозными поражениями печени. Среди токсических поражений печени первое место занимает алкогольный гепатит, алкогольная жиро­вая дистрофия и цирроз печени.

Частота вирусных гепатитов с каждым годом возрастает в драматической прогрессии. В Европе количество лиц с антителами против вируса гепати­та А составляет 10–20%, в Москве не менее 75% всех жителей в возрасте старше 20 лет, в Юго-Восточной Азии еще выше. То есть распространенность гепа­тита А коррелирует с культурно-гигиеническими характеристиками общества. На сегодня в мире по данным ВОЗ насчитывают более 500 млн носителей вируса гепатита В и более 300 млн — гепатита С. Вы­деляют 7 типов вирусных гепатитов: А, В, С, D, Е, F, G. Но уже появились сведения о выделении гепа­тита Т (от греческого «тета»). Алфавит не завершен. Когда не хватит латинского и греческого, добавят китайский.

При этом до 1989 г. лишь гепатиты А и В иденти­фицировали на основании клинико-лабораторных данных, а остальные объединялись общим понятием «гепатит ни А, ни В». В последние 5–7 лет стало до­ступным лабораторное выявление маркеров всех ви­дов вирусов, кроме гепатита F. Хронизация процесса происходит в случаях гепатитов В, С и D, имеющих преимущественно парентеральный путь инфициро­вания. Для гепатитов А и Е хронизация заболевания не характерна, а гепатиты F и G пока недостаточно изучены.

Вирусные гепатиты с фекально-пероральным путем передачи

Острый вирусный гепатит А (HAV-гепатит, ин­фекционный гепатит, болезнь Боткина). Вызывается РНК-вирусом, который выявляют в стуле за 1–2 нед до манифестации болезни. Основные источники заражения — вода и пища, однако возможен и кон­тактный путь передачи. В эпидемиологически не­благополучных районах основной контингент боль­ных — дети. Клиническая картина гепатита А весьма близка к проявлениям всех видов вирусных гепати­тов. Преджелтушную стадию диагностируют редко. Наличие соответствующего эпиданамнеза облегчает задачу. В продромальной стадии отмечают общую слабость, разбитость, анорексию, тошноту, гриппо­подобные жалобы, артралгию, уртикарию. Инкуба­ционный период короток и составляет в среднем 21–25 дней. Появление желтухи облегчает диагностику. Нередко увеличиваются размеры печени, чуть позже селезенки. Возможно увеличение ЛУ. Прогности­чески неблагоприятно сочетание молодого возраста пациента и анатомически небольшой печени.

В крови выявляют лейкопению, плазматичес­кие клетки. Уровень билирубина в сыворотке кро­ви обычно не превышает 340 мкмоль/л. Билирубинурия проявляется потемнением мочи, характерен ахоличный кал. При биохимическом исследовании крови определяют повышение уровня трансаминаз. Но если выявляют гаммаглобулинемию, есть осно­вания считать, что врач столкнулся не с острым ге­патитом А, а с обострением хронического гепатита другого вида или с ухудшением течения цирроза. За­болевание вирусным гепатитом А протекает обычно благоприятно. Специфическая диагностика вирус­ного гепатита А основана на выявлении anti-HAV IgM. Антитела к вирусу гепатита А могут сохраняться у переболевшего на протяжении всей жизни. Антите­ла класса IgM свидетельствуют о свежей инфекции, класса IgG о сравнительно давно перенесенной. На основании лишь эпидемиологических и клиничес­ких данных идентификация вирусного гепатита А невозможна. Безжелтушные формы гепатитов про­текают так же, как и желтушные, однако отсутствие основного симптома — желтухи — затрудняет диа­гноз. Он основывается на выявлении повышенной чувствительной печени и данных лабораторных ис­следований.

Острый вирусный гепатит Е (HEV-гепатит) вы­зывается РНК-вирусом, передается преимущест­венно через воду. Инкубационный период болезни составляет в среднем 30–35 сут. Распространен в районах арычного водопользования, в свайных по­селениях. Клиническая картина напоминает гепа­тит А. Летальные исходы отмечают у детей и бере­менных. Случаи хронизации процесса и развития рака печени не известны. Методом специфической диагностики является выявление в крови anti-HEV и anti-HEV IgM.

Вирусные гепатиты с парентеральным путем зара­жения

Острый вирусный гепатит В (HBV-гепатит, сы­вороточный гепатит) вызывается ДНК-вирусом. Заражение происходит парентеральным путем (инъекции, переливание крови, гемодиализ), однако возможен половой путь передачи, а также перина­тальный: от матери к новорожденному. В семьях ге­патит В передается при пользовании общей посудой (через 5 лет после начала контакта инфицированной обычно бывают все члены семьи). В странах с широ­ким распространением одноразового медицинского инструментария и надежным контролем препаратов крови распространенность гепатита В ниже, чем в экономически неблагополучных регионах. Инкуба­ционный период заболевания длительный, в среднем 60 дней. Клиническое течение гепатита тяжелое, не­редко развиваются молниеносные, атипичные и хро­нические формы, а также вирусоносительство. До ½ всех случаев фульминантного течения гепатита В связано с коинфекцией вируса гепатита D. Методы специфической диагностики — выявление в крови HBsAg и anti-HBcIgM (диагностика возможна при высоких концентрациях anti-HBc). Строение вируса гепатита В сложно. Он состоит из наружной оболоч­ки и ядра, включающего ДНК, ДНК-полимеразу и концевой (коровский) белок. Наружная липопро­теиновая оболочка вируса представлена поверхностным антигеном (HBsAg) — первым серологическим маркером гепатита В. В настоящее время термин «австралийский антиген» не применяют. Антитела к HBsAg (anti-HBs) появляются в конце острого перио­да болезни и сохраняются до 10 лет. Anti-HBs обла­дают способностью нейтрализовать вирус и рассмат­риваются как признак иммунитета.

Ядерный (коровский) белок (HBc-Ag) непосред­ственно в крови инфицированных не определяют, однако anti-HBc появляются первыми среди других антител. Для острого гепатита В характерны высокие титры anti-HBc.

HBe-Ag является растворимым компонентом ядерного белка. Его выявление в сыворотке крови свидетельствует о размножении (репликации) ви­руса. Как при острых, так и при активно текущих хронических гепатитах, происходит репликация ви­руса В, что представляет угрозу здоровью носителя или больного, а кровь в этих случаях особенно зараз­на. Лабораторными показателями репликации слу­жат anti-HBc IgM, HBeAg, ДНК-полимераза и ДНК HBV. Последняя определяется ПЦР и служит самым надежным показателем репликации вируса.

У лиц, перенесших острый вирусный гепатит В, выявляют anti-HBs (указывают на наличие иммуни­тета) и anti-HBc в небольших титрах.

Острый вирусный гепатит С (HCV-гепатит) ра­нее классифицировался как гепатит «ни А, ни В», занимая в этой группе гепатитов до 90% всех случа­ев. В США антитела к вирусу гепатита С выявлены у 1,4% общей популяции и 0,7% доноров. В отдель­ных популяциях Африки, Ближнего и Среднего Востока распространенность вируса значительно выше: он поражает до 4–6% населения. Гепатит С вызывается РНК-вирусом, идентифицированным в 1989 г. Заражение происходит парентеральным пу­тем (40–50% всех случаев обусловлены введением лекарственных средств или наркотиков; частота серо­конверсии или выявления РНК-вируса гепатита С у медицинских работников после укола иглой дости­гает 10%), половой и перинатальный пути сущест­венного эпидемиологического значения не имеют. В то же время вероятность бытового внутрисемей­ного инфицирования детей и супруга составляет 4%. В связи со структурной близостью вируса гепатита С к вирусам Flaviviridae (геморрагическая лихорад­ка денге, желтая лихорадка) обсуждается возмож­ность передачи вируса через укусы членистоногих. Вирус гепатита С часто в процессе размножения образует квазиштаммы, что приводит к его выходу из-под наследственного иммунного контроля. Инкубационный период болезни в среднем составляет 45 дней. Тяжелое течение отмечают сравнительно редко, заболевание протекает малосимптомно, час­то незаметно для врачей и самого больного. Гепа­тит С может сочетаться с некоторыми печеночными и внепеченочными синдромами: поздней кожной порфирией (у около 70% пациентов с порфирией выявляют HCV, но редко у больных с HCV отмеча­ют картину порфирии), очаговым лимфоцитарным сиалоаденитом, изолированными конъюнктиваль­ными язвами Мурена, криоглобулинемией II типа, мембранозно-пролиферативным нефритом. Поче­му именно возникают иммунные расстройства, не­известно. Можно дополнить, что до ¼ пациентов с алкогольным поражением печени являются носите­лями вируса гепатита С.

Хронизация HCV может наступить в 60–80% слу­чаев. Средний период от заражения вирусом до развития клинически значимого хронического ге­патита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы составляет в среднем 18; 21 и 28 лет соответственно. Специфическая диагностика основана на выявлении anti-HCV и HCV-PHK с помощью ПЦР.

Основные сводные данные по характеристикам гепатитов и ДД показатели серологических и геном­ных проб при гепатитах отражены в табл. 24.2 и 24.3.

Таблица 24.2

Серологические и геномные исследования при вирусных гепатитах

Интерпретация Anti-HAV IgG/IgM HBsAg Anti-HBc IgG/IgM НВеАg AntiBe Anti-HDV IgG/IgM Anti-HBs Anti-HCV HBVДНК HCV-PHK
Острый вирусный гепатит А -/+ -/- -/- 0
Реконвалесцент острого вирусного гепатита А +/- -/- -/- 0
Острый вирусный гепатит В -/- + -/+ + -/- +
Хронический вирусный гепатит В -/- + +/- + -/- ~~ +
Коинфекция HBV+HDV -/- + -/+ + -/+ +
Гепатит D как суперинфекция гепатита В -/- + +/- +/- +/- -/+ +
Хронический HBV+HDV -/- + +/- +/- +/- +/- +
Острый гепатит А как суперинфекция гепатита В -/+ + +/~ +/- +/- -/- +
Острый/хронический гепатит С на фоне хронического гепатита В -/- + +/- +/- +/- -/- + +/- +/-
Реконвалесцент гепатита В -/- +/- -/- + 0
Реконвалесцент гепатита В с острым/хроническим гепатитом С -/- +/- -/- + + 0 +/-
Вакцинированный HBsAg -/- -/- -/- + 0
Ранняя фаза разрешения гепатита В -/- + -/- ?
HBsAg-отрицательный хронический гепатит В -/- +/- -/- ?
Ложноположительный HbcAb -/- +/- -/- ?
Острый/хронический вирусный гепатит С с anti-HCV -/- -/- -/- + +/-
Острый/хронический вирусный гепатит С без anti-HCV -/- -/- -/- 0 +
Острый гепатит А с острым/хроническим гепатитом С -/+ -/- -/- + 0 +/-
Ложноположительный HCV -/- -/- -/- + 0
Новорожденный от матери с anti-HCV -/- -/- -/- + 0
Острый гепатит С в стадии ранней реконвалесценции -/- -/- -/- + 0
Вирусный гепатит В, вызванный мутантом HBV -/- +/- -/+ + -/+ +/- +
  1. +/- может быть как«+», так и«-»; 0 — в этом случае нет необходимости проведения этого исследования.
  2. Новорожденный от матери с HBV. Показатели зависят от времени инфицирования: внутриутробно — показатели хронического гепатита В, в период прохождения родовых путей — острый гепатит В.

Таблица 24.3

Характеристика форм острого гепатита

Форма гепатита Методы специ­фической диа­гностики Путь заражения Склонность к хронизации процесса
A Anti-HAV IgM, anti-HAV Фекально­-пероральный Не выявлена
В HBsAg, anti-HBc IgM, HBeAg, HBV-ДНК Парентеральный, контактный, половой Выражена
С Anti-HCV, HCV-PHK Парентеральный, контактный, половой Чрезвычайно выражена
D Anti-HDV, anti-HDV IgM Парентеральный Выражена
E Anti-HEV, anti-HEV IgM Фекально­-пероральный Не выявлена
F Отсутствуют Парентеральный Не уточнена
G HGV-PHK Парентеральный Вероятно, имеется

На сегодня острые вирусные гепатиты А, В, и С занимают основное место в структуре острых ви­русных гепатитов. На их долю в России приходится 86–92% всех случаев заболевания. Вирусы гепатитов В и С играют важнейшую роль в развитии хро­нических заболеваний печени: до 60–70% циррозов и хронических гепатитов, 70–80% первичных раков печени развиваются как отдаленный исход острых гепатитов В и С. Известна высокая частота инфици­рования этими вирусами медицинского персонала, а также больных гемодиализных, гематологических, хирургических, стоматологических и инфекционных отделений.

Острый вирусный гепатит D (HDV-гепатит, дельта-гепатит). Вызывается вирусом, близким к вироидам и сателлитным вирусам растений. От­крыт в 1977 г. в Италии, распространен в бассейне Средиземного моря. Для размножения вируса гепа­тита D необходим вирус-помощник, роль которого исполняет HBV, поэтому практически всегда имеет место смешанная инфекция: HBV+HDV. Заражение происходит парентерально, а методом специфичес­кой диагностики является выявление anti-HDV и anti-HDV IgM. Присоединение вируса гепатита D вызывает ухудшение течения гепатита В, приводит к фульминантным формам, ускоренному формирова­нию цирроза. Особенно часто вирус гепатита D вы­являют у наркоманов, у получающих цитостатики и гемодиализных пациентов.

Острый вирусный гепатит F (HFV-гепатит). В 1992 г. в США было сообщено о наличии нового посттрансфузионного гепатита, обозначенного как гепатит F. На сегодня методов специфической диагностики пока не существует. По своим клинико­-эпидемиологическим характеристикам инфекция схожа с острым вирусным гепатитом С.

Острый вирусный гепатит G (HGV-гепатит). Вы­зывается РНК-вирусом, вероятно, семейства флавовирусов, идентифицированных в США в 1995 г. В структуре острых посттрансфузионных гепатитов «ни А, ни В, ни С» он составляет 7–10%. Часто нали­чие вируса G сочетается с инфицированностью ви­русами В и С. Методом специфической диагностики является выявление HGV-PHK.

Кроме вирусных гепатитов А, В, С, D, Е, F, G, возможны гепатиты, вызванные цитомегаловируса­ми, вирусом герпеса, Q- и желтой лихорадки, Кок­саки, кори, Эпштейна — Барр, лептоспирами, возбудителями болезни кошачьей царапины (Bortanella) и др. (табл. 24.4).

Таблица 24.4

Биологические агенты и вызываемые ими поражения печени

Бактерии

  1. Туберкулез. Часто субклиническое гранулематозное поражение. Желтуха развивается очень редко. Типично повышение активности щелочной фосфатазы.
  2. Абсцессы. Занос инфекции гематогенно, per continuitatem, холангит. Обычно грамнегативная и анаэробная флора. Боль, инток­сикация. Функции печени умеренно нарушены. ДД с амебиазом.
  3. Трепонемы. Врожденный гепатит, фиброз. Приобретенный гепа­тит при вторичном и третичном сифилисе, гуммы.
  4. Лептоспироз. Желтуха. Почечный синдром.
  5. Боррелии. Гепатометалия, иногда желтуха.
  6. Актиномицеты. Гранулематозный гепатит с некрозами.
  7. Другие. Субклинические гепатиты при системных инфекциях.

Вирусы

  1. Цитомегаловирус. У новорожденных гепатометалия, желтуха. У взрослых (особенно после гемотрансфузии) напоминает инфек­ционный мононуклеоз.
  2. Эпштейна — Барр. Субклиническое поражение у 95% больных инфекционным мононуклеозом. Клинически значимый гепатит у 5%.
  3. Другие. Вирусы герпеса, Коксаки, ECHO, краснухи и др.

Простейшие

  1. Амебы. Поражение печени может быть без предшествующей дизентерии. Обычно один большой абсцесс. Лихорадка, интокси­кация. Функции печени умеренно нарушены.
  2. Токсоплазмы. Трансплацентарная инфекция.
  3. Малярия. Гепатоспленомегалия типична для эндемичных райо­нов, а не спорадических случаев. Желтуха очень умеренная или даже отсутствует, несмотря на выраженный гемолиз.
  4. Лейшмании (кала-азар). Ретикулоэндотелиальная система ин­фильтрована паразитами. Гепатоспленомегалия.

Грибы

Гранулематозное поражение при гистоплазмозе (с исходом в каль­цинацию), криптококкозе, бластомикозе, кокцидиомикозе и др.

Гельминты

  1. Токсокароз. Миграция ларв. Гепатоспленометалия, гранулемы, эозинофилия.
  2. Аскаридоз. Миграция ларв. Гранулемы. Обструкция желчевыво­дящих путей взрослыми гельминтами.
  3. Эхинококкоз. Гидатидные кисты, чаще бессимптомные. Функции печени сохранены.
  4. Шистосомоз. Перипортальные гранулемы. Гепатоспленомегалия, портальная гипертензия.
  5. Фасциоллез. Острое течение: лихорадка, гепатометалия, эозино­филия. Хроническое течение: холангит, билиарный фиброз печени.

Особые сложности в установлении причин жел­тухи возникают при гепатите с холестазом компонен­том. При этих формах синдром цитолиза отступает на второй план, доминируют симптомы холестаза: зуд, повышение активности щелочной фосфатазы, гистологические признаки застоя желчи. Желтуш­ная фаза заболевания увеличена, что еще более за­трудняет ДД с внепеченочными формами холестаза. Уровень гамма-глобулинов нормален или умеренно повышен.

Разнообразны варианты течения острых гепати­тов. Подострый некротизирующий гепатит — особая форма течения острого гепатита. Желтуха держится до 4 мес, симптомы холестаза выражены, общее со­стояние больного тяжелое. Длительное время сохра­няется высокая активность трансаминаз в сыворотке крови. Рано возникающие асцит, отеки, энцефалопа­тия вместе с гипергаммаглобулинемией свидетель­ствуют о формирующемся циррозе печени. Диагноз устанавливают при лапароскопии и биопсии пече­ни, где выявляют очаговые субмассивные некрозы и крупные узлы регенерации («булыжная печень»). Подострый некротизирующий гепатит отмечают не только при вирусных гепатитах, но и при медика­ментозных поражениях печени. У значительного ко­личества пациентов заболевание может закончиться относительно благоприятно: формированием неак­тивного цирроза печени. Другие пациенты умирают от печеночной комы, или формируется хронический активный гепатит. Данные эхоГ, эндоскопической ретроградной холангиографии, лапароскопии с био­псией печени позволяют исключить заболевания со схожей клинической картиной: вирусный хроничес­кий гепатит, выраженный внепеченочный холестаз.

В 2–18% случаев острого вирусного гепатита че­рез 4–6 нед (иногда через 3–6 мес) развивается ре­цидив (рецидивирующее течение гепатита).

Редко отмечают наиболее злокачественный ва­риант течения гепатита — фульминантный. Призна­ками критической динамики являются: резкое ухуд­шение состояния, лихорадка, нарастание желтухи, прекома, коллапс, стремительное уменьшение раз­меров печени. Биохимически регистрируют быстрое снижение концентрации факторов свертывания, что свидетельствует о катастрофическом уменьшении объема жизнеспособной паренхимы печени. Пред­располагающие факторы — алкоголизм, терапия новарсенолом, висмутом, препаратами золота. В те­чение ближайших 7–10 дней наступает летальный исход.

Переход в относительно благоприятный хрони­ческий персистирующий гепатит или в прогности­чески неблагоприятную форму хронического актив­ного гепатита выявляют у 10–15% больных острым гепатитом В и у 30–80% при гепатите С. Хроничес­кий гепатит завершается циррозом печени как само­стоятельно фатальным, так и приводящим к гепато­целлюлярной карциноме.

Холестатическая желтуха

ДД паренхиматозной (гепатоцеллюлярной) жел­тухи и внепеченочной обструкции желчевыводящих путей по результатам изучения анамнеза, клини­ческой картины и лабораторных данных обычно не вызывает трудностей. Сложности возникают при дифференцировании внутрипеченочного и внепе­ченочного («хирургические желтухи») холестаза. Первым диагностическим методом по скорости и технической простоте получения результатов явля­ется эхоГ. Она позволяет выявить причины внепе­ченочного холестаза, визуализируя опухоль, камень, расширение желчных ходов (симптом «морской звезды»). Но в начальных стадиях, когда расшире­ние желчных ходов еще не сформировалось, диа­гностическая ценность эхоГ ограничена, так что в целом не превышает 60%. Более достоверной, но травматичной методикой является ретроградная чрескожная или эндоскопическая холангиопанкреатография.

Внутрипеченочный холестаз обусловлен нару­шением выведения конъюгированного билирубина. Причина может быть в гепатоците (синдром Дуби­на — Джонсона), в желчных капиллярах, в желчных ходах, в септальных протоках, то есть в более круп­ных внутрипеченочных ветвях желчевыводящей системы. Все эти варианты холестаза (за исключени­ем внутриклеточного) характеризуются зудом, повы­шением уровня прямого билирубина, холестерина, активности щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы). В отличие от внепеченоч­ного холестаза отсутствует боль в области печени, ее значительное увеличение, расширение желчных ходов, холангит. Внутрипеченочный холестаз на клеточном уровне отмечают при синдромах Ротора, Дубина —-Джонсона, при острой алкогольной дистро­фии печени, циррозе, тяжелых общих инфекцион­ных заболеваниях и после операций. Капиллярный и перикапиллярный холестаз развивается при болезни Ходжкина, вследствие приема С-17-алкилированных анаболических гормонов, а также возможен при бе­ременности.

Дуктулярный холестаз свойственен синдрому Алажиля, злокачественному рецидивирующему хо­лестазу, желтухе наркоманов («аллергическая» фор­ма наркотической холестатической желтухи). Дуктулярный, интралобулярный холестаз с вовлечение септальных желчных ходов типичен для синдрома Кароли, атрезии внутрипеченочных желчных ходов и первичного билиарного цирроза. Септальные и большие по диаметру внутрипеченочные желчные ходы поражаются при склерозирующем холангите, холангиокарциноме.

Желтухи беременных принято разделять на две группы. 1-я группа включает желтухи, обуслов­ленные самой беременностью (доброкачественная желтуха беременных — холестатический гепатоз, ост­рая желтая атрофия печени), 2-ю группу составляют заболевания, не связанные с беременностью, а воз­никающие в ее период или сочетающиеся с ней (ост­рый вирусный гепатит, хронический гепатит и др.).

Острая желтая атрофия печени (синдром Шихена, острый жировой гепатоз беременных, острая жировая дистрофия печени). Этот синдром впервые описан Стандером и Кадденом в 1934 г., а подробная клинико-гистологическая характеристика заболева­ния дана Шихеном в 1940 г. Он же предложил на­звание «острая желтая атрофия печени». Это очень редкое, но очень опасное осложнение беременнос­ти, материнская смертность при котором достигает 60–85%, а перинатальная еще выше.

Заболевание развивается чаще в III триместр беременности при осложнении ее поздним токси­козом. Проявляется тяжелой печеночно-клеточной недостаточностью, геморрагическим синдромом, обусловленным внутрисосудистым свертыванием крови, и поражением почек. В клиническом тече­нии выделяют три стадии. Первая — дожелтушная. Как правило, начинается на 32–34-й неделе бере­менности. Проявляется тошнотой, кожным зудом, изжогой, слабостью. По мере развития болезни из­жога и зуд становятся мучительными и не поддаются лечению. Вторая стадия (спустя 1–2 нед от начала болезни) — желтушная. При появлении выраженной желтухи усиливаются слабость и изжога, к тошноте присоединяется рвота (чаще кровавая) и жжение за грудиной. Появляются признаки печеночной недо­статочности. Эти клинические признаки сочетают­ся с быстрым уменьшением размеров печени. Через 1–2 нед после появления желтухи наступает третья стадия. Характеризуется тяжелой печеночно-почеч­ной недостаточностью, геморрагическим панкреа­титом, гастроинтестинальными кровотечениями и заканчивающаяся в большинстве случаев комой и смертью беременной. Печеночная недостаточность, обусловленная острой желтой атрофией печени, в большинстве случаев сочетается с почечной недо­статочностью, но не сопровождается энцефалопа­тией. Это отличает печеночную недостаточность при остром жировом гепатозе беременных (синдром Шихена) от печеночной недостаточности при ви­русном гепатите. Беременные остаются в сознании вплоть до терминальной стадии болезни. Клиничес­кая картина в терминальной стадии трудно отличима от коматозных состояний другого генеза.

При лабораторном исследовании крови опреде­ляют выраженный лейкоцитоз, резкое (в 10–20 раз) повышение уровня билирубина, активности АлАТ и щелочной фосфатазы, значительное снижение про­тромбинового индекса, количества тромбоцитов, общего белка и альбуминов крови, некорригируемую гипогликемию, декомпенсированный ацидоз. Клинически провести различия между острой жел­той атрофией печени в период беременности, при тяжелых вирусных или лекарственных гепатитах, осложнившимися острой дистрофией печени, очень трудно. Решающее значение в таких случаях принад­лежит пункционной биопсии печени. Для острого жирового гепатоза характерно массивное систем­ное ожирение печени без существенных признаков некроза печеночной ткани. Однако коагулопатия затрудняет, а подчас исключает возможность про­ведения последней. В ряде случаев диагноз «острая желтая атрофия печени» может быть установлен по данным КТ или эхоГ.

Холестатический гепатоз беременных (доброка­чественная желтуха беременных, поздний гепатоз беременных с печеночным синдромом, внутрипеченочный холестаз беременных, идиопатическая жел­туха беременных) представляет собой экскреторную неполноценность вследствие действия на нормаль­ную печень высокой концентрации женских поло­вых гормонов. Ведущая роль в его развитии принад­лежит генетическим дефектам, что подтверждается выявлением такой желтухи в одной семье. Беремен­ность относится к провоцирующим факторам. Не­редко такая желтуха развивается у женщин при прие­ме гормональных контрацептивов. Это осложнение может возникнуть на любом сроке беременности, но чаще развивается в III триместр. Через 1–3 нед после родов желтуха исчезает. Клиническая картина характеризуется умеренно выраженной желтухой с мучительным кожным зудом. Общее состояние, как правило, не нарушается, боли в животе не бывает. В период первой беременности правильный диагноз установить порой трудно, при повторных легче, по­скольку заболевание рецидивирует. С каждой после­дующей беременностью клиническая картина ярче.

ДД проводят с холестазом, обусловленным прие­мом лекарственных препаратов, острым вирусным гепатитом, первичным билиарным циррозом пе­чени. При холестатическом гепатозе беременных отмечают гипербилирубинемию (повышается в ос­новном прямая фракция до 85,5–102,6 мкмоль/л), повышается активность термолабильной щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы и 5-нуклеотидазы. Осадочные пробы и протеинограммы не изменяются. В 10–100 раз повышается содержание желчных кислот, преимущественно за счет холевой кислоты, в меньшей мере хенодезоксихолевой. При гистологическом исследовании устанавливают яв­ления очагового холестаза с желчными тромбами в расширенных канальцах без признаков воспаления и некроза. В ряде случаев полезную информацию можно получить при проведении КТ и эхоГ.

Ко 2-й группе заболеваний, приводящих к раз­витию желтухи у беременных, относят острый и хронический вирусный гепатит, цирроз печени, доброкачественные гипербилирубинемии, болезнь Вильсона — Коновалова, ДД которых описана в со­ответствующих разделах. Кроме того, у беременных возможна врожденная или приобретенная гемоли­тическая желтуха, характеризующиеся, независимо от ее причины, анемией, ретикулоцитозом, повыше­нием СОЭ, повышением уровня общего билирубина за счет свободной фракции, ахолурией. Приобретен­ная гемолитическая желтуха у беременных развива­ется при пиелонефрите, гинекологическом сепсисе, нефропатии, пузырном заносе, раннем токсикозе, при аутоиммунном процессе и гемотрансфузиях.

ДД желтух беременных представлена в табл. 24.5.

Таблица 24.5

ДД желтух у беременных

Симптом Холестатический гепатоз Острая желтая атрофия печени Острый вирусный гепатит
Анамнез Желтуха и зуд при предыдущих беременностях, начало болезни во второй половине беременности Развитие на фоне позднего токсикоза в III триместр беременности Контакт с больным, оперативное вмешательство, гемотрансфузии
Продромальный (преджелтушный) период Нет Диспепсия Диспепсия,астения
Интоксикация Нет Есть Есть
Лихорадка Нет Нет Нет
Пульс Норма Тахикардия Брадикардия
Печеночная недостаточность Нет Есть Есть при гепатитах В, Е, D
Энцефалопатия Нет Есть Есть при гепатитах В, Е. D
Кома Нет Есть Ibidum
ДВС-синдром Нет Есть Есть при гепатитах В, Е
Гипокоагуляция Нет Есть Есть
Геморрагии Нет Есть Есть при гепатитах В, Е
Анемия Нет Есть Нет
Почечная недостаточность Нет Есть Есть при гепатите Е
Кожный зуд Сильный Есть Есть
Размер печени Норма Уменьшен Увеличен
Боль в правом подреберье Нет Нет Есть
Боль в области селезенки Нет Нет Есть
Активность АсАТ, АлАТ Норма Повышена в 2–3 раза Резко повышена
Тимоловая проба Норма Снижена Увеличена при гепатите А
Холестерин Повышен Норма Норма
Гипокликемия Нет Есть Нет
HbsAg Нет Нет Есть при гепатите В

Постоперационная желтуха доброкачественная, развивается на 2–3-й день после операции, не сопро­вождается зудом, лихорадкой, гепатоспленомегалией. Выраженность симптомов зависит от объема операции и выбора наркотических средств. Стул обесцвечен не полностью, билирубинурия умеренная. Активность трансаминаз может оставаться в пределах нормы или незначительно повышаются. Активность щелочной фосфатазы повышается умеренно. Уровень билиру­бина обычно достигает 80–400 мкмоль/л. Гистоло­гически в биоптатах определяют центролобулярный холестаз. На 10–15-й день наступает самостоятельное излечение. Но в целом генез постоперационной жел­тухи чрезвычайно разнообразен. Это гемолиз, обшир­ная травма, сепсис, рассасывание гематомы, массив­ные гемотрансфузии, гипоксемия, недостаточность кровообращения. Тяжелым осложнением является так называемый ишемический гепатит, протекающий с гипоксическим, а не воспалительным поражением печени. Шок и артериальная гипотензия приводят к некрозу 3-й зоны (центролобулярной). Желтуха очень умеренная, а активность трансфераз повышается в де­сятки и сотни раз. Ишемический гепатит благополуч­но саморазрешается после общего улучшения статуса пациента.

Истинный послеоперационный гепатит — ре­зультат переноса возбудителя с кровью. Он возника­ет после инкубационного периода, то есть не ранее 2 нед. Это первое ДД-отличие от иных вариантов послеоперационного поражения печени. Например, галотановый гепатит возникает в ближайшие 10 дней после наркоза, сопровождаясь труднообъяснимой лихорадкой (см. Нейролептический синдром).

Наряду с доброкачественной постоперацион­ной холестатической желтухой (см. выше) возможен прогрессирующий холестаз у пациентов, находя­щихся на полном парентеральном питании. Наряду с холестазом определяют воспалительную реакцию. Патогенез состояния неизвестен. Для развития синд­рома обычно требуется не менее 3 нед тотального парентерального питания, но риск холестатически воспалительного поражения печени (в ряде случаев с фиброзом) нарастает параллельно с длительностью тотального парентерального питания и значительно выше у детей.

Желтуха в послеоперационный период может быть вызвана острым панкреатитом или острым некалькулезным холециститом.

Внепеченочный холестаз может развиться при лептоспирозе, сальмонеллезе, колиинфекции мо­чевыводящих путей, пневмонии. Особенно к этому предрасположены дети. Типично сочетание холеста­за с выраженной токсической зернистостью нейтро­фильных гранулоцитов.

Лекарственная холестатическая желтуха требу­ет исключения вирусных желтух. Анамнез и соци­альный статус пациента (желтуха хиппи, названная так по наиболее известной в свое время желтухе в результате заражения гепатитом В при нестериль­ных инъекциях наркотиков) позволяет провести ДД. Возможны два механизма развития лекарственной желтухи.

  1. Дозозависимая токсическая форма. При­мер — желтуха после применения метилтестостерона, имеющего алкилированный 17-й атом углерода. Холестаз развивается постепенно без воспалитель­ной реакции, без значительного ухудшения общего самочувствия. Активность щелочной фосфатазы повышена, но показатели аминотрансфераз малоизменены. В биоптатах печени центризональный стаз желчи с минимальной портальной реакцией. Отме­на препарата приводит к исчезновению синдрома.

Дозозависимая токсическая форма холестаза (сте­роидный тип холестаза) развивается у 1–2% жен­щин, принимающих пероральные контрацептивы. Частота этого осложнения очень варьирует по различным странам. Сказывается, видимо, и генети­ческий фактор, и отношение к статистике. Холестаз можно попытаться объяснить влиянием половых гормонов на образование желчи, дисфункцией рес­ничек, нарушением движения воды в желчных ка­пиллярах. Стероидный тип холестаза тесно связан с холестатическим гепатозом беременных (см. выше). Женщины, перенесшие доброкачественную жел­туху беременных, развивают холестаз при приеме гормональных контрацептивов. А у женщин, при­нимавших пероральные контрацептивы с развитием холестаза, в период беременности разворачивается картина холестатического гепатоза.

  1. Дозонезависимая «аллергическая» форма раз­вивается чаще. Вызывается большим количеством лекарственных препаратов, самыми вероятными яв­ляются тиреостатики, гидантоин, эритромицин, цефалоспорины, аймаллин, фурагиновая группа, толбутамид, препараты золота, хлорпромазин (желтуха более чем у 1% получающих этот препарат), фенотиазин, трициклические антидепрессанты. У боль­шинства (80–90%) предрасположенных лиц желтуха развивается в 1-й месяц терапии. Продромальная стадия напоминает гепатит, но менее интенсивная. Обычно дебютирует с 2–4-дневной гипертермии, после чего на 2–3-й неделе устанавливается суб­фебрильная температура. Зуд, эозинофилия и био­химические признаки холестаза дополняют крити­ческую картину. Гистологически печень необильно инфильтрирована эозинофильными гранулоцитами и мононуклеарами. Обсуждается непосредственное токсическое влияние на мельчайшие желчные ходы из-за реакции с мембранной АТФазой. Возможен переход в состояние, напоминающее хронический билиарный цирроз.

Хронический гепатит — клинико-морфологичес­кий синдром, вызываемый различными причинами и характеризующийся различными степенями некроза гепатоцитов и воспаления. К хроническому гепатиту относят заболевания, при которых клинико-лабора­торные и морфологические изменения печени со­храняются в течение 6 мес и более. Хронический ге­патит представляет собой спектр заболеваний между острым гепатитом и циррозом. Общепризнана ви­русная этиология хронического гепатита. Причины хронизации острого вирусного гепатита выяснены не окончательно. Применимо общее положение о несоответствии резистентности организма и виру­лентности и патогенности возбудителя. Гепатоцел­люлярное поражение часто сочетается с гаплотипами HLA В8 и DR3. Имеет значение и аутоиммунный механизм, что подтверждается сочетанием хрони­ческого гепатита с аутоиммунным тиреоидитом, нефритом, и гемолитической анемией, выявлением

АНФ, антител к ДНК, к митохондриям, гладкомы­шечным клеткам, выраженная перипортальная ин­фильтрация Т-клетками и плазмоцитами, ответ на терапию кортикостероидами и иммуносупрессивны­ми препаратами. Но все это только внешние призна­ки аутоиммунных расстройств. Еще никто не нашел антител, направленных на антигены гепатоцита. То есть реакция, видимо, достаточно опосредованная. Поражается нечто, что питает и поддерживает гепа­тоцит, а он уже поражается вторично.

Роль лекарств в развитии хронического гепатита все еще обсуждается. Хотя масса препаратов (в том числе изониазид, нитрофураны, метилдопа и др.) могут вызвать воспалительную клеточную инфильт­рацию в печени. Механизм поражения зависит от препарата. Это может быть цитотоксическая реак­ция, нарушение метаболизма клетки, аутоиммун­ный эффект.

Хронический гепатит длительное время может оставаться нераспознанным, преобладают общие не­специфические симптомы, депрессивные состояния. У пациентов, получающих иммуносупрессивную и кортикостероидную терапию, могут отсутствовать биохимические проявления, несмотря на реплика­цию вируса. Зато отмена указанных препаратов ве­дет к катастрофическому ухудшению течения хрони­ческого гепатита вплоть до картины, напоминающей отторжение печени-трансплантата.

В России и сегодня широко используют класси­фикацию хронического гепатита, в основу которой положен морфологический принцип (Гавана, 1968).

  1. Хронический персистирующий гепатит. Его морфологические критерии — расширение портальных трактов, воспалительная клеточная ин­фильтрация, локализованная примущественно в портальных трактах, сохранение дольковой струк­туры, огрубение стромы, отсутствие выраженного фиброза.
  2. Хронический активный гепатит. Морфологи­ческие критерии: некрозы как собственно в дольке, так и в портальных трактах с нарушением целостнос­ти пограничной пластинки и развитием фиброзной ткани, а также разной степени выраженности вос­палительной клеточной инфильтрации, дольковая дегенерация и фокальный некроз.
  3. Хронический лобулярный гепатит. Характери­зуется мелкими единичными некрозами собственно в дольке и внутридольковой лимфоидно-клеточной инфильтрацией.

На Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994) предложен проект новой клас­сификации хронического гепатита.

  1. В диагноз «хронический гепатит» — там, где это возможно — необходимо включать этиологичес­кий фактор. Таким образом, сохраняются термины «аутоиммунный гепатит» и «хронический вирусный гепатит». В то же время без указания этилогии при­нимаются такие термины, как «хронический персис­тирующий гепатит», «хронический активный гепа­тит», «хронический лобулярный гепатит».
  2. В группу хронических гепатитов включены также первичный билиарный цирроз, болезнь Виль­сона — Коновалова, первичный склерозирующий холангит, альфа-1-антитрипсиновая недостаточность печени, поскольку эти заболевания протекают хронически, а гистологическая картина очень напо­минает аутоиммунные и хронические вирусные ге­патиты.
  3. При наличии цирроза печени указывается этиология заболевания, а такие термины, как «пор­тальный», постнекротический», «постгепатитный», «нутритивный», «лаэннековский» цирроз без этио­логических характеристик не используют.

Таким образом, в настоящее время предлагается выделять следующие хронические гепатиты:

  • хронический гепатит В;
  • хронический гепатит С;
  • хронический гепатит D;
  • хронический вирусный гепатит неизвестного типа;
  • аутоиммунный гепатит;
  • хронический гепатит, который не классифици­рован как вирусный или аутоиммунный;
  • хронический лекарственный гепатит;
  • первичный билиарный цирроз;
  • первичный склерозирующий холангит;
  • болезнь Вильсона — Коновалова;
  • альфа-1-антитрипсиновая недостаточность пе­чени.

При определении стадии заболевания рекомен­довано оценивать наличие или отсутствие порталь­ной гипертензии, гистологически наличие и выра­женность фиброза.

Клиническими признаками хронических ви­русных гепатитов является недомогание, снижение аппетита, тошнота, желтуха (иногда лишь легкая ик­теричность видимой слизистой оболочки), тяжесть в правом подреберье, боль в животе, мышцах и суста­вах, увеличение печени. Значительно реже отмечают кожный зуд, телеангиоэктазии на коже, увеличение печени и селезенки, похудание, потемнение мочи. Клинические симптомы не всегда могут служить надежными критериями для оценки тяжести хрони­ческого гепатита. Подчас они выражены слабо и ма­лоспецифичны, вследствие чего «просматриваются» врачами. Только 25–35% случаев хронического ге­патита следуют за манифестным острым. Осталь­ное развивается скрытно и воспринимается de novo, особенно гепатит С. Явные клинические признаки выявляют лишь на далеко зашедшей стадии заболе­вания и даже при декомпенсации уже сформировав­шегося цирроза печени.

Из лабораторных биохимических тестов диа­гностическую значимость при хроническом гепа­тите имеет активность АлАТ в сыворотке крови (превышающий норму в 2–3 раза на протяжении 3–4 нед). Исследования АсАТ, ЛДГ имеют меньшую диагностическую значимость. Повышение содержа­ния гамма-глобулина, тимол-вероналовой пробы и снижение сулемовой пробы, снижение уровня протромбина, холинэстеразы, альбумина регистрируют при ухудшении течения заболевания. Основным методом диагностики и ДД хронического гепатита является биопсия печени с последующим гистологи­ческим изучением пунктата, позволяющая уточнить диагноз, определить степень активности иммуновоспалительного процесса, стадию развития заболева­ния, а часто и эффективность терапии. Чрескожная биопсия печени тонкими аспирационными иглами является относительно безопасным методом иссле­дования и в ряде стран осуществляется амбулаторно. При необходимости биопсию печени производят при лапароскопии. В современных условиях наибо­лее приемлемым является транссосудистый способ биопсии.

Данные эхоГ печени позволяет определить раз­меры органа, его структуру и, что особенно важно, выявить начальные признаки портальной гипертен­зии (расширение портальной и селезеночной вен, появление портокавальных анастомозов, увеличе­ние селезенки, появление асцита).

Основой для этиологической расшифровки за­болевания и установления фазы вирусной инфекции является изучение серологических маркеров вирусов гепатитов.

При установлении диагноза «хронический гепа­тит В» важное значение имеют: 2–3-кратное повы­шение АлАТ, определяемое неоднократно на протя­жении 6 мес, выявление HBsAg в сыворотке крови, отсутствие маркеров вирусов гепатита С и Д, соот­ветствующие клинические проявления.

Предварительный диагноз «хронический гепа­тит С» основывается на повышении активности АлАТ более чем в 2 раза, выявляемое неоднократно в течении 6 мес, выявлении антител к HCV в сыворот­ке крови. Репликативная фаза HCV-инфекции под­тверждается методом полимеразной цепной реак­ции. В связи со стертостью клинических проявлений первостепенное значение имеет гистологическое исследование биоптата печени. Сохраняет свое зна­чение и определение таких объективных признаков, как увеличение и уплотнение печени, увеличение селезенки, расширение портальной и селезеночной вен, вен пищевода.

Хронический гепатит D проявляется в виде супер- и коинфекции у больных с HBV-инфекцией. Соче­тание HBV и HDV в качестве этиологических факто­ров нередко отмечают у больных с высокоактивным хроническим гепатитом и быстро прогрессирую­щим циррозом печени. Наиболее ценным маркером D-инфекции является anti-HDV класса IgM.

Хронический активный гепатит характеризуется чрезвычайно полиморфной клинической картиной. Наряду с усталостью, разбитостью, ощущением тя­жести и переполнения в надчревной области, непе­реносимостью жирной пищи отмечают потливость, склонность к обморокам, депрессивные состояния. Пальпируется увеличенная плотная печень, в боль­шинстве случаев сочетающаяся с увеличенной селе­зенкой. Желтуха длительное время отсутствует. Опре­деление уровня трансаминаз может иметь решающее значение для диагноза «гепатит» и прогноза его течения, хотя их нормальные показатели не свиде­тельствуют о его отсутствии. Хронический активный гепатит в противоположность хроническому персис­тирующему гепатиту течет с гипергаммаглобулинемией. Только после формирования цирроза уровень гамма-глобулинов снижается. У 80% пациентов с хроническим активным гепатитом формируется цир­роз печени. Будучи неактивным, цирроз длительное время никак не проявляется, пока не сформируются признаки портальной гипертензии и печеночной не­достаточности. После этого внешние проявления бо­лезни принимают галопирующее течение.

Люпоидный гепатит — особо тяжелый вариант те­чения хронического активного гепатита. Развивается преимущественно у девочек и молодых женщин. Ти­пичны повышения температуры, гипергаммаглобулинемия, артрит, серозит, ложноположительная реакция Вассермана, выявление клеток Харгревса (ЛЕ-клеток), наличие РФ, АНФ, антител к ДНК. Часто развивается симптоматический геморрагический диатез. Ни в коем случае люпоидный гепатит нельзя сводить к варианту СКВ. В действительности речь идет только о тяжелом течении хронического гепатита с аутоиммунными об­щими неспецифическими реакциями.

Могут возникнуть ДД-сложности в трактовке гипергаммаглобулинемии при хроническом гепатите и плазмоцитомах. Тем более, что у 1/5 всех пациентов с хроническим гепатитом выявляют парапротеинемию.

ДД хронического активного гепатита проводят с подострым некротизирующим гепатитом, пер­вичным билиарным циррозом, циррозом печени, болезнями накопления (особенно болезнь Коновалова — Вильсона и гемохроматоз), хроническим персистирующим гепатитом.

Хронический персистирующий гепатит как исход гепатита В и С может тянуться годами без выражен­ных клинико-лабораторных проявлений. Субъектив­ных жалоб очень мало. Печень увеличена умеренно, чувствительна при пальпации. Уровень трансаминаз при динамических исследованиях колеблется волно­образно. Гамма-глобулин остается в пределах нор­мы. Гистологическая картина напоминает таковую при выздоровлении от гепатита. Прогноз хороший.

Гранулематозный гепатит отмечают при милиар­ном туберкулезе, болезни Бека, бруцеллезе, листе­риозе, грибковых поражениях, сифилисе, тифе и многих других состояниях. Степень клинико-лабо­раторных проявлений собственно гепатита варьиру­ет, специфический диагноз основан на результатах лапароскопии и биопсии.

Достаточно много говорят о так называемых реак­тивных гепатитах. Они представляют собой реакцию печени на системные болезни и, как правило, не тре­буют отдельного направления влечении пациента.

Токсические поражения печени текут с паренхима­тозной и холестатической желтухой. При современ­ным распространении токсикоманий встречаются значительно чаще, чем раньше. Такие экзогенные яды, как аконит и аманит (грибкового и растительного про­исхождения), тетрахлоруглерод, хлороформ, бензол, фосфор, танин и многие другие вызывают некроз ге­патоцитов. Начало чаще острое со рвоты, расстройства стула, коллапса. В течение нескольких дней может раз­виться печеночная кома. Отравления тетрахлоруглеродом дебютируют с печеночных симптомов и желтухи, но в течение ближайших часов и дней формируется поражение почек, определяющее исход.

При небольших дозах токсинов возможно посте­пенное начало заболевания, что создает трудности в ДД с вирусными гепатитами.

Лекарственные желтухи с явлениями гепати­та могут быть результатом прямого токсического влияния препарата на гепатоцит (цитостатики, тет­рациклин, мышьяк, высокие дозы салицилатов и парацетамола) или «аллергического» характера (про­тивосудорожные, особенно производные гидантои­на, туберкуло- и цитостатики, метилдопа). В про­тивоположность холестатическим лекарственным желтухам медикаментозные желтухи по типу гепати­та («аллергические») наблюдаются достаточно редко (см. синдром холестаза).

Здесь, как нам кажется, можно слегка отвлечь­ся и порассуждать на такую интересную тему, как взаимодействие печени и лекарственных препара­тов. (Вообще же обширность и трудная контролируемость ассоциаций, точно так же как желание писать толстые книги обо всем, может быть при двух, вовсе не исключающих друг друга состояниях: гениальнос­ти и шизофрении. Надеюсь, что читатели, завершив работу с книгой, благополучно проведут ДД).

Взаимодействие печени и лекарственных препа­ратов может быть сведено к следующим вариантам: 1) метаболизм препаратов в печени, влияние пора­жений печени на метаболизм препаратов и 2) изме­нения печени под действием препаратов (некоторые положения см. ранее).

Метаболизм лекарственных средств происходит в основном в печени, где они изменяются и/или экс­кретируются. Вначале препарат подвергается окис­лению, восстановлению или гидролизу. После этого препарат или его метаболиты конъюгируются с глюкуронидом или сульфатом.

Препараты окисляются в гепатоцитах благодаря системе печеночной монооксигеназы. Это систе­ма — комплекс микросомальных ферментов, среди которых основным является гемсодержащий цитохром Р450. Активность системы определяется ге­нетически, но многие препараты способны стиму­лировать (индукция) или угнетать (ингибировать) энзимную активность. Причем это могут быть и широко распространенные в быту вещества: кофе, никотин, алкоголь, инсектициды и т. д. Поэтому в популяции даже среди здоровых людей метаболизм препарата может варьировать в широких пределах. Эффект ингибиции или индукции абсолютно неспе­цифичен. Поэтому если какой-то препарат повышает или, наоборот, снижает активность фермента, то со­ответствующим образом фермент будет действовать и на другой параллельно принимаемый пациентом препарат. Например, если пациент принимает фено­барбитал (применяют для лечения при желтухах но­ворожденных, входит в состав многих снотворных, противосудорожных, валокордина или корвалола), являющийся сильным индуктором Р450, и одновре­менно антикоагулянты, то эффект последних будет резко снижен. Аналогичным образом фермент сти­мулируется и этанолом, поэтому известна толерант­ность алкоголиков к седативным и наркотическим препаратам. Кетоконазол способен угнетать систему цитохрома, замедляя печеночный метаболизм дру­гих препаратов. Печень регулирует и биодоступность препаратов путем их активного клиренса из крови. Это зависит от способности гепатоцита поглощать препарат (индекс экстракции) и объема проходящей через печень крови. Если индекс экстракции очень высокий, то клиренс определяется только объемом крови (лидокаин, пропанолол). Если индекс экстрак­ции низкий, то эффект печеночного кровотока на клиренс незначительный (диазепам, теофиллин). Но для основной массы препаратов клиренс определя­ется и кровотоком, и индексом экстракции.

Патология печени существенно сказывается на терапевтическом эффекте применяемых препаратов и вероятности побочных эффектов. Это обусловле­но нарушением всасывания, связывания с белками, появлением сосудистых шунтов в печени, измене­нием кровотока, нарушением клиренса, выделением с желчью. Единых прогностических признаков даже по отношению к какому-то одному препарату нет, нет надежной корреляции с показателями функциональ­ных проб печени. Такая неопределенность проблемы объясняется, видимо, не только массой взаимодей­ствующих собственно печеночных факторов, но и изменением органов-мишеней при болезни печени. Например, резко повышенная чувствительность к седативным и наркотическим препаратам вплоть до развития энцефалопатии при циррозе печени объяс­няется изменением рецепторов к препаратам в ЦНС.

Изменение же собственно печени под действием препаратов тоже очень неоднозначно. Есть не­посредственный дозозависимый токсический эф­фект. Гепатотоксические препараты часто влияют и на другие органы. Гепатотоксический эффект может реализоваться на разных участках ацинуса. Так, фосфорорганические соединения поражают 1-ю (перипортальную) зону, гидрокарбонаты вы­зывают некроз 3-й (центрилобулярной) зоны и жи­ровую инфильтрацию. Ядовитые грибы вызывают геморрагический некроз, а тетрациклин в высоких дозах (особенно при внутривенном введении и у беременных) мелкоточечную жировую инфильтрацию с картиной гепатита.

Передозировка парацетамола обусловливает бло­каду печеночного глютатиона токсическими продук­тами его метаболизма, связывание свободных токси­ческих продуктов с макромолекулами гепатоцитов и некрозу 3-й зоны. Алкоголь индуцирует цитохром, разрушающий парацетамол, резко ускоряется образо­вание токсических дериватов, поэтому некроз печени на фоне приема парацетамола у алкоголиков развива­ется при применении его в гораздо низких дозах.

В ряде случаев поражение печени с желтухой и/или признаками гепатита развивается вне зависи­мости от дозы препарата и только у предрасположен­ных к этому лиц. Такое состояние получило название «идиосинкразия». Но этот термин вызывает много вопросов. Доказано, что иногда препараты или их ме­таболиты изменяют клеточные мембраны путем не­посредственного токсического эффекта, а затем уже на измененные белки могут появиться антитела.

Таким образом, вся вышепредставленная града­ция по холеостатическим желтухам, аллергическому, токсическому гепатиту является условной, построен­ной по синдромальному, а не патогенетическому принципу.

Цирроз печени различают макронодулярный (пост­некротический), микронодулярный (септальный или портальный) и билиарный. Цирроз представля­ет собой диффузную дезорганизацию архитектоники печени с образованием узлов регенерации, окружен­ных соединительной тканью. Цирроз может быть врожденным, криптогенным, как исход инфекцион­ных и токсических поражений печени, при белковом и витаминном дефиците, при застойной сердечной недостаточности (цирроз Пика), при гемохроматозе, болезни Вильсона, при нарушениях обмена (гликогенозы, галактоземия). В развитых странах на первое место среди его причин выдвигаются поствирусный и алкогольный цирроз, в Африке вследствие белко­вой и витаминной недостаточности. То есть цирроз — конечный этап многих вариантов поражений печени. Но, представляя собой конечный этап, он не является застывшим состоянием. Проявления цирроза зависят от основного заболевания, остроты развития, объема поражения. Клиническая картина всех трех морфологических форм в сущности одно­типна и сводится к паренхиматозной недостаточнос­ти, портальной гипертензии. Печень увеличивается уже на начальной стадии цирроза. Пальпаторно она уплотнена, но даже данные эхоГ и КТ мало проясня­ют ситуацию. Единственным достоверным методом является биопсия. На 2-й стадии развития цирро­за — компенсированный цирроз — появляются та­кие клинико-лабораторные признаки печеночной недостаточности, как увеличение размеров, плот­ности и болезненности печени и селезенки, появле­нии сосудистых «паучков» (до 10 можно трактовать как норму), пальмарной эритемы, выпадения волос, атрофии тестикул, гинекомастии, биохимических изменений. Последние представлены гипергаммаглобулинемией (>35г/л), затем присоединяется и гипоальбуминемия. Активность трансаминаз и ще­лочной фосфатазы повышена незначительно или вообще не изменена. В 3-й, декомпенсированной стадии, доминируют симптомы портальной гипер­тензии. Метеоризм достаточно быстро сменяется ас­цитом. Последний может сформироваться букваль­но за несколько дней. Коллатерали визуализируются как «голова медузы», варикозное расширение вен пищевода или прямой кишки (геморрой). Печень уменьшается в размерах или из-за асцита вообще не прощупывается, размеры селезенки увеличиваются еще больше. Если не развивается терминальное кро­вотечение из переполненных коллатеральных вен, возможны анемия, тромбоцитопения, гепатогенный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцати­перстной кишки, билирубиновые камни в желчном пузыре, мальабсорбция вследствие ограничения поступления желчи в кишечник, энцефалопатия, очень редко миелопатия. Причем два последних неврологических осложнения после портокавально­го шунтирования выявляют даже чаще, чем при хи­рургически нелеченном циррозе.

Билиарный цирроз может быть первичным и вто­ричным. Первичный билиарный цирроз — заболе­вание неясного генеза с отчетливым аутоиммунным механизмом, заключается в хроническом абактериальном (негнойном) воспалении желчных каналь­цев, междольковых и септальных желчных ходов. Развивается преимущественно у женщин в возрасте 30–70 лет. Первым симптомом является упорный зуд, на годы опережающий все другие признаки. До­статочно быстро присоединяется меланоз открытых участков тела, артралгия и боль в костях, остеопороз, затем стеаторея (холестаз с недостаточностью функ­ции поджелудочной железы), канальцевый ацидоз. Печень значительно увеличена в размерах, плотная (гипертрофический цирроз Гано). Соответственно признакам холестаза значительно повышены би­лирубин, щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза и холестерин с формированием ксантом и ксантелазм. На начальных этапах цирроза уровень гамма-глобулинов не повышен, зато повышена кон­центрация IgM. У 95% пациентов в сыворотке крови выявляют антимитохондриальные антитела. Вна­чале в биоптатах нет типичных для цирроза печени нодулярных узелков регенерации в дольках печени. Этот гистологический признак формируется позже, что затрудняет раннюю диагностику заболевания.

Первичный билиарный цирроз печени может со­четаться с аутоиммунным тиреоидито.м, РА, склеро­дермией.

Гемохроматоз («диабет бронзовых людей») дол­жен быть исключен при каждом случае цирроза печени. При гемохроматозе печень страдает из-за перегрузки железом, что является только местным выражением обшей перегрузки железом всего орга­низма. Чаще поражаются лица в возрасте 40–60 лет, мужчины в 6 раз чаше, чем женщины. Диагностичес­ким признаками гемохроматоза являются:

  • коричневая окраска кожи, особенно ладоней, слизистых оболочек;
  • сахарный диабет;
  • снижение уровня сывороточного трансферрина при резком (70–80%) его насыщении;
  • высокий уровень сывороточного ферритина;
  • функции печени, особенно в начале, меняются несущественно;
  • инфильтративная кардиомиопатия;
  • «черная» печень при ЯМР;
  • высокий уровень железа в биоптатах печени, слизистой оболочки, костного мозга, в потовых же­лезах.

Болезнь Вильсона — Коновалова обусловлена нару­шением обмена меди, начинается в детстве. Призна­ки поражения печени (желтуха, уменьшение массы тела, асцит) в дебюте конкурируют с неврологичес­кой симптоматикой. Диагноз основывается на таких факторах:

  • экстрапирамидная ригидность, тремор, атак­сия;
  • цирроз печени;
  • симптом «полных икр» как результат лимфати­ческих отеков;
  • выявление зеленоватого кольца Кайзера — Флейшнера на радужной оболочке глаза;
  • снижение уровня церулоплазмина (<200 мг/л) и меди в сыворотке крови;
  • увеличение выведения меди с мочой, особенно после назначения D-пеницилламина;
  • повышение содержания меди в биоптатах печени.

Дефицит альфа-1-антитрипсина в случаях пре­имущественно печеночного поражения манифести­рует уже в раннем детстве (см. Эмфизема). Печень поражается при наличии аллелей PI*ZZ. Связь пора­жения печени с аллелями PI*ZZ, ответственными за развитие тяжелой панацинарной эмфиземы у взрос­лых, неизвестна. Печень поражается только при значительном накоплении альфа-1-антитрипсина в гепатоцитах. При этом ничем не сдерживаемые протеазы (прежде всего эластаза) вызывают гибель клеток.

У детей раннего возраста заболевание начинает­ся с признаков гепатита, холестаза, гепатомегалии. Часть пациентов погибает в первые же месяцы, у ос­тальных развивается цирроз печени.

У новорожденных с выраженным синдромом хо­лестаза поражение гепатоцитов может протекать при минимальной клеточной реакции воспаления, но с преимущественным портальным фиброзом, проли­ферацией ходов или дуктулярной гипоплазией. Цир­роз формируется достаточно поздно.

Даже если поражение печени при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности впервые прояви­лось только у взрослого человека, то в анамнезе все же выявляют манифестную желтуху новорожденных.

Желтуха при застойной печени обусловлена не­крозом гепатоцитов в условиях высокого венозного давления и кислородного голодания. Поэтому ак­тивность трансаминаз может быть высокой. Разви­вается при правожелудочковой недостаточности, при облитерирующем (констриктивном) перикарди­те, при дилатационных кардиомиопатиях и не все­ми признаваемыми как отдельная нозологическая форма хроническими кардитами. Гепатоюгулярный рефлюкс положителен. Печень резко увеличена в размерах, за счет растяжения капсулы спонтанно бо­лезненна, особо чувствительна при пальпации. Се­лезенка увеличивается незначительно.

Подпеченочная (механическая, хирургическая) желтуха развивается при наличии механического препятствия в желчевыводящих путях. Для меха­нической желтухи типичны болезненность и значительное увеличение печени. Степень увеличения размеров печени в некотором смысле является ДД-признаком, отличающим механическую жел­туху от внутрипеченочной, при которой печень увеличивается незначительно. Кроме того, механи­ческая желтуха характеризуется кожным зудом при нормальных размерах селезенки, высоким уровнем билирубина (450–520 мкмоль/л), холестерина, ще­лочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы. Ак­тивность трансаминаз умеренно повышена. При тотальном перекрытии желчевыводящих путей стул обесцвечен, уробилиноген и уробилин в моче не определяются. Определяющим для диагноза являют­ся результаты эхоГ, демонстрирующие расширение желчных путей выше их обструкции или результаты ретроградной холангиографии.

Одной из наиболее частых причин обтурацион­ной желтухи является холедохолитиаз. Чаще его от­мечают у полных женщин в возрасте старше 40 лет. У детей и лиц пожилого возраста частота развития холелитиаза не зависит от пола, нет и превалирова­ния пикников.

Холелитиаз у тучных и астеничных пациентов отличается по своему генезу. Билирубин удержи­вается во взвешенном состоянии определенной концентрацией желчных кислот. У тучных людей при нормальном уровне желчных кислот отмечают избыток холестерина, что и способствует его выпа­дению в осадок. У астеников уровень холестерина нормальный, но пул желчных кислот ограниченный, их концентрация в желчном пузыре поддерживает­ся на нормальном уровне за счет всасывания этих кислот из кишечника и их повторного использова­ния. Ночью или при других условиях ограничения приема пищи нет выделения желчи, нет и всасыва­ния желчных кислот. Нарушается их концентрация и соотношение, это и способствует формированию холелитиаза (рис. 24.1 а, б).

Нередко обсуждаемому виду механической жел­тухи предшествует желчная колика, хотя следует помнить, что у 20–25% больных вклинивание камня с блокадой оттока желчи не сопровождается болью. Холедохолитиаз достаточно часто сопровождает­ся холециститом, поэтому определяются типичные болевые точки, озноб, высокая лихорадка. Через 12–20 ч после болевого приступа быстро развивает­ся нарастающая желтуха. При механической желту­хе, в отличие от опухолевой обструкции, обтурация чаще происходит по вентильному типу, поэтому уро­вень билирубина не достигает критических цифр, а уробилин в моче отсутствует непостоянно.

В целом уровень билирубинемии не коррелирует со степенью обструкции. Более надежным критери­ем является активность щелочной фосфатазы (обыч­но в пределах 2–10 мг/дл). Более высокие показа­тели типичны для паренхиматозных процессов или опухолевой обструкции.

Нарушения оттока желчи, бактериальное инфи­цирование желчных ходов приводят к холангиту, ха­рактеризующемуся рецидивирующей триадой Шар­ко: желтуха, потрясающий озноб, боль. Боль иногда отсутствует. В крови признаки холестаза, лейкоци­тоз, значительно повышенная СОЭ, повышение активности трансаминаз. Возможно формирование абсцесса печени, сепсиса и вторичного билиарного цирроза. Применения антибиотиков улучшает со­стояние больного и приводит к ремиссии, но до тех пор пока не устранена основная причина, говорить об излечении невозможно. Холангит наряду с холедохолитиазом может осложнять фасциоллез.

Опухолевая обструкция желчных путей типична для новообразований головки поджелудочной железы, фатерова сосочка, карцином желчных ходов. Поскольку опухоль при этом в большинстве случаев не успевает достичь больших размеров, отсутствуют истощение, повышение СОЭ. Колики нетипичны, боль чаще ту­пая, отмечают всего у 1/3 пациентов, локализована в эпигастрии. Рак фатерова сосочка на начальных этапах может протекать с волнообразной желтухой, напоми­ная этим симптомом холелитиаз. При раке головки поджелудочной железы или холедохокарциноме желтуха, появившись, характеризуется только тенденцией к нарастанию. Патогномоничным для низко располо­женных обтурирующих карцином является симптом Курвуазье: резко увеличенный, иногда видимый на глаз напряженный желчный пузырь. Холангит раз­вивается редко. Симптом Курвуазье отсутствует при блокаде желчеотгока камнем, так как холедохолитиаз сопровождается холециститом, и воспаленный жел­чный пузырь с нейтрофильно инфильтрированными ригидными отечными стенками не способен увели­чивать свой объем. Обесцвеченный кап и отсутствие желчных пигментов в моче стабильны. Холангит при опухолевой обструкции развивается редко.

Среди других причин, вызывающих подпеченоч­ную желтуху, известны врожденные стенозы холедоха, холедохоцеле, кисты или его приобретенные стрикту­ры (после холецистэктомии), стеноз фатерова сосочка, отек головки поджелудочной железы при панкреатите или кисты соответствующей локализации, интрадуоденальныс дивертикулы. В качестве казуистической причины механической желтухи любят ссылаться на аскаридоз, хотя очень мало кто из хирургов может вспомнить подобную ситуацию в своей практике.

Объемные процессы печени и желчных ходов могут сопровождаться признаками механической желтухи. Если перекрываются обе ветви желчного протока, то возникает полная обструкция, диагноз которой несложен. Если же объемный процесс менее распро­странен, то перекрывается или только поддавливает­ся одна долевая ветвь. Возникает частичная обтура­ционная желтуха. Диагноз ее, безусловно, сложнее. Подпеченочное увеличение ЛУ со сдавлением желч­ного протока отмечают при лимфоме, лимфосаркоме, лимфогранулематозе, саркоидозе.

Абсцесс печени сопровождается желтухой не толь­ко из-за перекрытия желчевыводящих путей, но и в результате токсикоза. Абсцесс чаще всего осложняет течение амебиаза и холангита, может быть гематоген­но-артериальным при пневмонии или перифлебитическим при колите, аппендиците, дивертикулите. Первыми признаками обычно бывают боль в правом подреберье, нередко иррадиирующая в правое плечо, потрясающий озноб, лихорадка. Быстрое уменьшение массы тела, интоксикация, общее тяжелое состояние вплоть до потери сознания, болезненная увеличенная печень, высокое стояние и ограничение подвижности правого купола диафрагмы, «септическая» кровь, уме­ренное повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы типичны для абсцесса печени, как впро­чем, и для подциафрагмального. Решающее значение имеют методы неинвазивной интраскопии (эхоГ, КТ, ЯМР) и прицельной пункционной биопсии.

Печеночная локализация эхинококковых или альвеококковых кист (по сравнению с вероятностью по­ражения других органов) является наиболее частой. Это объясняется не столько тем, что печень представляет со­бой первое «сито» на пути следования паразита, сколько особенностями обмена. Именно в печени интенсивнее всего действует пентозный цикл, из пятичленных саха­ров и строится кутикула эхино- или альвеококка. При эхинококкозе печень может увеличиваться в размере. Если гидатидная форма паразита не достигла больших размеров и располагается при этом в глубине паренхи­мы печени, то она никак не прощупывается. Эозинофилия может отсутствовать. Данные эхоГ и КТ достаточно специфичны (95%) для диагноза. Иммунологические пробы логично завершают обследование.

Доброкачественные врожденные опухоли печени (гемангиома, липома) могут быть признаком нейрокутанных синдромов и диагностируются случайно при УЗИ в поиске причин желтухи (рис. 24.2). Печеночную доброкачественную аденому и локальную нодулярную гиперплазию диагностируют у женщин, длительное время принимавших гормональные контрацепти­вы. Врожденные кисты могут быть как солидными (рис. 24.3), так и частным проявлениям поликистоза.

Гепатокарцинома в 80% случаев развивается на фоне цирроза печени. Ее симптомами являются увеличение размеров печени, неопределенного ха­рактера боль в правом подреберье, плече и в спине, уменьшение массы тела, небольшой субфебрилитет, гипогликемия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, эритроцитоз, портальная гипертензия. Уровни ще­лочной фосфатазы и альфа-1-фетопротеин повыше­ны. Диагноз подтверждают данные эхоГ, КТ, ЯМР, ангиографии, сцинтиграфии. Гистологическая ве­рификация возможна после прицельной пункцион­ной биопсии. Холангикарцинома клинически не отличается от гепатомы. Если в анамнезе у пациента не было гепатита, если нет цирроза печени, то пред­положение о злокачественном объемном процессе в желчных ходах кажется предпочтительней гипотезы о гепатоме. Гепатобластома чаще развивается у де­тей. Она секретирует гонадотропин, поэтому первым проявлением опухоли может быть преждевременное половое созревание.

Чаще чем гепато- или холангиокарциному диа­гностируют метастазы опухолей. Они вызывают желтуху только при значительных по объему мета­статических узлах. Всегда возникает проблема ДД метастаза и первичной опухоли печени. Метастазы в печени типичны для рака молочной железы, желуд­ка, толстой кишки, где и следует искать опухоль при объемном процессе в печени.

К важнейшим общим симптомам и синдромам при гепатопатиях, протекающих с или без желтух, относят печеночную недостаточность, портальную гипертензию, асцит.

Печеночная недостаточность может развиться при любом распространенном паренхиматозном процессе. Эндогенная кома возникает при фуль­минантном гепатите и прогрессирующем циррозе печени, то есть обусловлена гепатоцеллюлярной недостаточностью. Биохимические пробы резко нарушены. Экзогенная печеночная кома развива­ется при наличии коллатералей, что обеспечива­ет транспорт токсинов в обход печени. Основным повреждающим соединением является аммиак, в норме утилизирующийся в печени до мочевины. Разрешающие факторы — белковая перегрузка, диуретики, хирургические вмешательства, меди­каменты, конкурирующие с аммиаксодержащими продуктами за гепатоциты. Печеночные пробы при экзогенной коме изменены в меньшей степени, чем при эндогенной. Печеночная недостаточность при циррозах развивается исподволь и может приобре­тать волнообразное течение. При острых вирусных и токсических гепатитах, острой жировой дистрофии печеночная недостаточность развивается очень быст­ро. Общими симптомами являются головная боль, ухудшение общего состояния, потеря аппетита, апатия, тремор, foetor hepaticus, гиповолемический шок. Быстро развивается прогрессирующая желтуха, уровень трансаминаз и протромбина резко снижа­ется. Применение менадиона натрия бисульфита не приводит к повышению уровня протромбина. Важ­нейшим признаком печеночной недостаточности является нарушение сознания, обозначаемое как пе­ченочная кома. Одна из основных причин развития комы — наличие портосистемного или портокаваль­ного пути. В кишечнике из белков под действием уре- аз образуются аммиаксодержащие токсины, которые попадают в мозг либо через неполноценную печень, либо минуя ее при наличии портокавальных анасто­мозов. Развитие комы обусловливают применение лекарственных препаратов, перегрузка кишечника белком (неправильная диета или желудочно-ки­шечные кровотечения), безбелковая диета, обезво­живание (диуретики, солевые слабительные, потеря асцитической жидкости при пункциях), антибиоти­ки. Печеночная кома клинически характеризуется расстройствами сознания, тремором, изменениями на ЭЭГ. В прекоме развиваются заторможенность мышления и речи, расстройства ориентации, позд­нее наступают делирий и потеря сознания. Тремор крупноразмашистый. Параллелей между степенью нарушения сознания и выраженностью тремора нет, поэтому рекомендуют регулярно проверять почерк пациента, чтобы рано диагностировать начинающую­ся печеночную кому. На ЭКГ отмечают увеличение интервала Р–Q и широкий зубец Т (гепатокардиальный синдром). Уровень билирубина в крови по­вышается, а трансаминаз падает до субнормальных цифр. Снижаются показатели холестерина и глюко­зы крови, протромбина. Значения последнего не реа­гируют на введение менадиона натрия бисульфита. В моче появляются кристаллы тирозина и лейцина.

Портальную гипертензию диагностируют по на­личию коллатералей, спленомегалии и асцита. Сте­пень выраженности и комбинация этих симптомов зависит от уровня блокады кровотока (рис. 24.4). Коллатеральное кровообращение через вены перед­ней брюшной стенки, пищевода, желудка, прямой кишки развивается при всех вариантах портальной гипертензии. Особенно большой объем асцитичес­кой жидкости скапливается при циррозе печени и синдроме Бадда — Киари. При тромбозе портальной вены асцит развивается поздно или вообще может отсутствовать. Спленомегалия особенно выражена при идиопатической портальной гипертензии и вне­печеночном пресинусоидальном блоке. Но степень увеличения селезенки не применима для целей ДД.

Выделяют подпеченочные, внутрипеченочные и постпеченочные причины портальной гипертензии.

  • Подпеченочный (пресинусоидальный) блок возникает чаще при тромбозе воротной вены. Наи­более вероятная причина у детей и людей молодого возраста — пупочный сепсис новорожденных или катетеризация воротной вены при гемолитической болезни новорожденных с целью заменных пере­ливаний крови. Поэтому все манипуляции следует проводить через артерию. Путь восстановления кро­вотока после тромбоза — это кавернозная перестрой­ка сосуда. Тромбоз воротной вены может быть также при гнойном холангите, панкреатите, у 10% всех больных циррозом печени, при гепатоцеллюлярной карциноме (часто), инвазии сосуда злокачествен­ными опухолями поджелудочной железы, желудка, иногда при эклампсии, после оперативных вмеша­тельств по поводу патологии печени, желчевыводя­щей системы и поджелудочной железы, спленэкто­мии, при всех состояниях связанных с замедлением кровотока (констриктивный перикардит, застойная сердечная недостаточность, обструкция печеноч­ных вен) или повышенной вязкостью и свертываемо­стью крови. Редко отмечают врожденные сужения портальной вены, ее сдавления ЛУ или метастазами опухолей. Выяснение уровня повышения давления разрешает диагностические проблемы.
  • Внутрипеченочный пресинусоидальный блок развивается при блокаде в области ворот. Типично повышение внутриселезеночного давления при нор­мальном внутрипеченочном. Выявляют при врож­денном фиброзе печени (составляет до 10% всех портальных гипертензий первых двух десятилетий жизни) и шистосомозе. В отличии от цирроза функ­ции печени не нарушены. Клиника обусловлена спленомегалией и кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода. В случае раннего диа­гноза портосистемный анастомоз кардинально ме­няет трагический прогноз на благоприятный. Редко диагностируют первичную идиопатическую пор­тальную гипертензию. Обычно ее выявляют при ан­гиографии грубых механических препятствий ближе к воротам печени.
  • Внутрипеченочный постсинусоидальный блок — это цирроз печени. Повышается как внут- риселезеночное, так и внутрипеченочное давление. Анамнез, нарушение функций печени позволяют установить диагноз.
  • Веноокклюзивная болезнь — облитерация мель­чайших печеночных венул, но не больших ветвей печеночных вен. Возникает ишемический некроз печени, цирроз. Повреждение венул вызывают ал­калоиды из трав Crotalaria и Senecio, диметилнитрозамин, афлатоксин, азатиоприн и противоопухоле­вые препараты, ионизирующее излучение, реакция трансплантат против хозяина. Венооклюзивная бо­лезнь проявляется асцитом и спленомегалией.
  • Пост- или надпеченочный блок — результат затруднения кровотока по венам печени или по во­ротной вене между печенью и правым предсердием. Развивается при констриктивном перикардите, пра­вожелудочковой недостаточности и при синдроме Бадда — Киари. Синдром Бадда — Киари является результатом блокады hepaticae или нижней по­лой вены на участке между венами печени и правым предсердием. Обструкцию обусловливают тромбы или соединительно-тканные мембраны, остающие­ся на месте тромбов или пролиферативного воспа­ления. Характеризуется значительным увеличением печени, ее выраженной болезненностью, быстро развивающимся асцитом с высоким содержанием белка в жидкости.

Протекает в двух вариантах:

  • Первый, более благоприятный, развивается в течение месяцев и даже лет субклинически. Блок час­тичный и касается прежде всего нижней полой вены. Развивается при сдавлении опухолью, при тромбозе, при облитерирующем эндофлебите. Последнее состо­яние может быть спровоцировано и «огуречной тра­вой», выращиваемой на балконах дтя салатов. К тром­бозу этой локализации предрасполагает истинная полицитемия, миелопролиферативные заболевания, пероральные контрацептивы, беременность. При быст­ром увеличении размеров и болезненности печени с асцитом, коллатералями следует подумать о синдроме Бадда — Киари. Трансаминазы повышены за счет ги­бели гепатоцитов в застойной печени. Гистологически определяют большие поля внутрилобулярных некрозов и признаки венозного застоя. При эхоГ видны расши­ренные вены печени и увеличенная квадратная доля.
  • Второй вариант, катастрофический, с быст­рым, в течение нескольких дней фатальным исхо­дом, формируется при тромбозе vv. hepaticae.

Поражение a. hepatica во врачебной практике встречается реже, чем патология венозной системы. Печеночная артерия вариабельна по своему ответв­лению, количеству стволов, но клиническое значение этих вариантов не существенно, если не принимать во внимание хирургические и ангиографические проб­лемы.

Тромбоз a. hepatica обычно вызывается артерии­том. До 60% всех случаев узелкового периартериита протекают с тромбозом печеночной артерии или ее ветвей, в 15% приводят к инфаркту печени. Тромбоз может быть вызван также травмой, ангиографией с перфузией противоопухолевых препаратов, транс­плантацией печени.

Аневризма печеночной артерии появляется при узелковом периартериите, инфекции, артериоскле­розе, травме. Может сдавливать общий желчный про­ток с развитием механической желтухи. Без лечения аневризма в 75% случаев прорывается в общий желч­ный проток, брюшную полость (симптом острого жи­вота), полые органы. Диагностируется КТ с усилени­ем, допплерографически и эхоГ, ангиографически.

Жидкость в брюшной полости чаще всего появля­ется при асците (рис. 24.5) и обсеменение брюшины злокачественными опухолями, но возможна и при других состояниях. Схематично их можно предста­вить как:

  • венозный застой (портальная гипертензия, синдром Бадда — Киари, застойная сердечная недо­статочность, констриктивный перикардит). Типич­но сочетание асцита и периферических отеков;
  • гипопротеинемический асцит при нефротичес­ких синдромах часто возникает при ДБСТ;
  • блокада оттока лимфы (хилезный);
  • синдром Мейгса (одновременное наличие ас­цита и правостороннего плеврального выпота за счет непосредственного поступления асцитической жид­кости по прямым лимфогенным путям в плевраль­ную полость);
  • гемоперитонеум (травма);
  • гнойный, туберкулезный, панкреатогенный, билиарный, карцинозный перитониты.

Исследование асцитической жидкости помогает установить правильный диагноз.

Транссудат имеет удельный вес 1005–1015, со­держание белка <25 г/л. Возникает при нарушениях венозного оттока: застойная сердечная недостаточ­ность, констриктивный перикардит, портальная ги­пертензия, цирроз. Цитоз скудный. Обычно абактериальный, его появление не связано с температурной реакцией. Половина всех карциноматозов брюшины протекает с образованием транссудата. При циррозе содержание белка, особенно при повторных пунк­циях, может достигать 3 г/л и более, увеличивается и удельный вес. Одновременное повышение температу­ры и появление транссудата подозрительно на нали­чие туберкулезного перитонита. Этот вариант пред­ставляет большие трудности в диагностике. Обычно туберкулезный перитонит развивается постепенно, редко остро. Симптомы раздражения брюшины в отличие от других форм бактериальных перитонитов не выражены. Лейкоцитоз умеренный или даже не отмечаается. СОЭ существенно повышена. При бактериоскопии перитонеальной жидкости возбудителей туберкулеза удается выявить только в 5–6% случаев, методом бактериальных культур не более чем в 45%. Поэтому особое значение придается лапароскопии и биопсии. При продуктивных хронических формах объем асцитической жидкости существенно умень­шается. Организация фибрина ведет к спаечным про­цессам и непроходимости.

Экссудат чаще имеет воспалительное происхож­дение, удельный вес >1018, содержание белка до­стигает 3 г/л и более, цитоз выражен. Может быть серозным, геморрагическим (в половине всех случаев обусловлен карциноматозом, остальные 50% приходится на травмы, тромбоз портальной вены, туберкулез, очень редко панкреатит), фибриноз­ным, хилезным. Экссудат выявляют при коллагенозах, синдроме Бадда — Киари, но наиболее важным ДД-направлением является исключение мезоте­лиомы у людей, контактировавших с асбестом, или карциноматоза брюшины. Метастатическое обсе­менение брюшины диагностируется нелегко. Боль может быть неинтенсивной, в поздних стадиях про­щупываются узлы. Лапароскопия и цитологическое исследование решают проблемы.

Хилезный асцит — свидетель затруднения оттока лимфы через грудной проток. Может быть воспали­тельным (33%), опухолевым (30%), идиопатическим (25%), травматическим, в тропических регионах филяриозным. Псевдохилезный асцит не связан с нару­шением лимфооттока по ductus thoracicus, не состоит из лимфы, а напоминает ее своей непрозрачностью и опалесценцией из-за высокого содержания белка. Развивается при опорожняющихся в брюшную по­лость кистах, например овариальных.

Мукоцеле аппендикса или яичника, прорвав­шись в брюшную полость, дает симптомы медленно развивающегося асцита. Опухолевые узлы не прощу­пываются. При лапароскопии или лапаротомии по­лучают типичную вязкую слизистую массу.

Увеличение живота (псевдоасцит), симули­рующее асцит, отмечают при овариальных или ретенционных кистах, целиакии, метеоризме, быст­ро развивающемся ожирении. В качестве казуисти­ческих случаев ложной диагностики указывают на беременность.

Дата добавления: 04.12.2019 г.
geoapteka.ua
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko