• Кабинет
  • Глава  8. Гиперлипидемия как фактор кардиоваскулярного риска

    Международные названия

    Содержание

    Кардиоваскулярные заболевания рассматриваются в качестве одной из ведущих причин инвалидизации и смертности в большинстве стран мира. В современной стратегии модификации кардиоваскулярного риска большое внимание уделяется осуществлению адекватного контроля за гипер- и дислипидемией, непосредственно связанных с возникновением и прогрессированием системного атеросклероза (Olofsson S.O. et al., 2007). По данным проспективного исследования INTERHEART мониторинг плазменного пула липопротеидов позволяет прогнозировать риск манифестации серьезных сердечно-сосудистых событий (Yusuf S. et al., 2004). К настоящему времени идентифицированы несколько видов липопротеидов, которые классифицируются в зависимости от их константы седиментации: ЛПВП 2-го и 3-го типа, ЛПНП, ЛПОНП 1-го и 2-го типа, а также хиломикроны. При этом ЛПОНП продуцируются гепатоцитами и рассматриваются как конвертационные прекурсоры ЛПНП (Adiels M. et al., 2006). Аполипопротеины являются обязательными компонентами липопротеидов. При этом большинство аполипопротеинов в составе ЛПНП содержат апо-В100, дотацию которых осуществляют ЛПОНП. Необходимо отметить, что в составе каждой молекулы липопротеида содержится только одна апо-В100. Этот факт лежит в основе метода точного расчета количества ЛПНП и ЛПОНП в плазме крови. В этой связи пул апо-В100 в значительно большей мере отражает содержание ХС липопротеидов, отличных от ЛПВП (non-HDL cholesterol — ХС не-ЛПВП), поскольку удельное содержание ХС в молекулах ЛПНП и ЛПОНП может быть чрезвычайно вариабельным. В отличие от апо-В100-липопротеинов, ЛПВП содержат две молекулы липопротеинов: апо-А1 и апо-А2. При этом идентификация именно апо-А1 используется для расчета содержания ЛПВП. Вместе с тем, соотношение пулов апо-А1 и апо-А2 может модулироваться, что приводит к кажущемуся изменению концентрации ЛПВП, расчитанной по апо-А1.

    С точки зрения программ профилактики кардиоваскулярных событий, наиболее важным компонентом для постоянного мониторинга является не столько ЛПВП, хотя их целевой уровень достаточно четко определен, сколько ХС не-ЛПВП, в том числе и ХС ЛПНП. Это происходит прежде всего из-за возможностей более валидной оценки именно апо-В100-позитивных липопротеидов. С другой стороны, анализ соотношения апо-В100 и апо-А1-липопротеинов может быть рассмотрен не только в качестве дополнительного предиктора кардиоваскулярного риска, но и как один из важнейших показателей мониторинга эффективности гиполипидемических мероприятий, особенно у пациентов с популяционно нормальными или целевыми уровнями общего ХС, ХС ЛПВП и особенно с ХС ЛПНП.

    Патофизиологическая роль апо-В-содержащих липопротеидов

    Среди апо-В-содержащих липопротеидов наибольшее значение имеют ЛПОНП и ЛПНП. ЛПОНП, активно участвующие в атерогнезе, продуцируются и секретируются гепатоцитами. Существуют две основные формы ЛПОНП: ЛПОНП1 и ЛПОНП2, которые отличаются размерами молекулы и содержанием ТГ. Так, ЛПОНП1 имеют более длинную молекулу и обогащены ТГ по сравнению с ЛПОНП. Секреция ЛПОНП1 приводит к повышению плазменного пула так называемых мелких плотных липопротеидов и редуцирует уровень ЛПВП. Чаще всего избыточная продукция ЛПОНП1 выявляется у больных сахарным диабетом 2-го типа (Taskinen M.R., 2003). ЛПОНП обоих типов содержат преимущественно нейтральные липиды (ТГ и эстерифицированный ХС), окруженные амфипатическими структурами, такими как фосфолипиды, свободный ХС и протеины. Aпo-B-100 представляет собой достаточно длинный амфипатический протеин, содержащий 4536 аминокислотных остатка, собранных в пятичленную структуру с глобулярными N-и С-терминальными, а также β-покровными доменами (Segrest J.P. et al., 2001). N-терминальный домен особенно важен для сборки ЛПОНП, поскольку он участвует в реализации взаимосвязи с микросомальным протеином, перемещающим ТГ (microsomal triglyceride transfer protein — MTТP) и активизирующим включение апо-В100 в молекулу липопротеидов (Dashti N. et al., 2002). Амфипатические β-домены содержат разнонаправленно расположенные β-участки шириной приблизительно 30 Å с чрезвычайно высокой липид-связывающей активностью (Segrest J.P. et al., 2001). Именно в этом и заключается объяснение того факта, что апо-В100 наиболее тесно ассоциируются с оригинальной структурой ядра молекулы липопротеидов (Chatterton J.E. et al., 1995). C-терминальный домен липопротеидов содержит фрагменты молекул аргинина и триптофана, которые предотвращают скольжение сайта связывания липопротеидов над его специфическим рецептором. Точечные мутации остатка аргинина приводят к нарушению его консолидации с молекулой триптофана и, как следствие, возникновению дефекта распознавания рецептора липопротеидов (Boren J. et al., 1998a; 2001a).

    Aпo-B100 представляет собой секреторный протеин, который синтезируется в рибосомах СПР-гепатоцитов. Образованная молекула апo-B100 транслоцируется через специфические каналы из сайта синтеза к мембране СПР. Для осуществления активной секреции молекула апo-B100 должна быть представлена в четвертичной структуре, которая модулируется особым видом липопротеидов (chaperone protein — протеин-дуэнья). После везикулярного транспорта из СПР молекула апo-B-100 приобретает конечную пространственную конфигурацию и становится активной. При этом собственно процесс формирования везикул требует экспрессии ГТФазы и особого протеина (coatamere protein II) на мембране СПР и комплексе Гольджи. Неактивные (собранные некорректно) молекулы апо-В100 подвергаются микросомальной деградации (Ellgaard L. et al., 1999; Johnson A.E., van Waes M.A., 1999; Johnson A.E., Haigh N.G., 2000; Lippincott-Schwartz J. et al., 2000; Ellgaard L., Helenius A., 2001; 2003; Kostova Z., Wolf D.H., 2003), а coatamere protein II — ретенции в СПР. В целом появление дефекта любого этапа синтеза, секреции и транспорта липопротеидов может отразиться на изменении его плазменной концентрации (Nickel W. et al., 1998; Nickel W., Wieland F.T., 1998; Spang A., 2002).

    Молекулы ЛПОНП собираются последовательно на основе апо-В100, начиная с его N-терминального домена. При этом прогрессивное удлинение молекулы пре-ЛПОНП с формированием полукольца депрессируется C-терминальным фрагментом апо-В100 (Stillemark-Billton B. et al., 2005). Предполагается, что сформированная молекула пре-ЛПОНП взаимодействует с chaperone-протеином и, таким образом, приводит к образованию в последующем молекулы ЛПОНП 2-го типа посредством изменения пространственной конфигурации апо-В100, на поверхности которого и происходит сборка ЛПОНП (Rustaeus S. et al., 1998; Stillemark-Billton B. et al., 2005).

    Образование ЛПОНП 2-го типа зависит не только от размеров апо-В, но и от взаимоотношений между мелкими плотными частицами и длиной молекулы протеина (Stillemark-Billton B. et al., 2005). ЛПОНП 2-го типа образуется только на основе апо-В100, хотя некоторые молекулы апо-В могут иметь более высокую плотность, чем те, что входят в состав ЛПОНП. Так, апо-B48, представляющий собой «усеченный» (truncated) вариант апо-В100, формирует мелкие плотные частицы ЛПВП, которые представляют собой полностью скомпонованную активную структуру, способную к активной секреции СПР, в отличие от своего предшественника, собранного на основе апо-В100. ЛПОНП 2-го типа, содержащие апо-В48, также формируются в СПР (Stillemark P. et al., 2000). Вместе с тем, точно не установлено, собирается ли молекула ЛПОНП 2-го типа сразу на апо-В48 или на апо-В100 с последующей модификацией в СПР до апо-В48. В любом случае предполагается, что молекула пре-ЛПОНП, которая сформирована на основе удлинения aпo-B-100, должна быть обязательно модифицирована в ЛПОНП 2-го типа до момента активной секреции СПР и преобразована в ЛПОНП 1-го типа до секреции комплексом Гольджи. Молекула пре-ЛПОНП, не подвергшаяся модификации в ЛПОНП 1-го и (или) 2-го типа, подвергается деградации.

    В конечном итоге, парадигма, лежащая в основе представлений о процессах биосинтеза аполипопротеинов, зиждется на представлениях о том, что только корректно собранные апопротеины способны к активной секреции (Ellgaard L., Helenius A., 2001; 2003; Sitia R., Braakman I., 2003; Ahner A., Brodsky J.L., 2004; Kleizen B., Braakman I., 2004; Schroder M., Kaufman R.J., 2005).

    Процесс формирования ЛПОНП 1-го типа осуществляется путем вовлечения ТГ в последовательную модификацию ЛПОНП 1-го типа. При этом размер апо-В48 должен быть наименьшим (Stillemark-Billton P. et al., 2005). В последующем апо-В и ЛПОНП транспортируются к аппарату Гольджи, где завершается сборка ЛПОНП 1-го типа (Stillemark P. et al., 2000; Adiels M. et al., 2005b; Asp L. et al., 2005). В ряде исследований установлено, что эндогенный инсулин способен снижать продукцию ЛПОНП 1-го типа и повышать образование и секрецию ЛПОНП 2-го типа (Adiels M. et al., 2005a; b ).

    Образование ЛПОНП тесно ассоциируется с пулом компартментализированных ТГ в гепатоцитах. Показано, что СЖК, включающиеся в процесс биосинтеза ТГ для формирования ЛПОНП, являются дериватами нейтрального жира, пассивно депонированного в липидных гранулах цитозоля гепатоцитов (Wiggins D., Gibbons G.F., 1992; Salter A.M. et al., 1998; Gibbons G.F. et al., 2000; Martin S., Parton R.G., 2006). Структура липидных включений в гепатоцитах подобна липопротеидам и представлена нейтральным жиром, окруженным монослоем амфипатических структур, таких как фосфолипиды, ХС и протеины (перилипин). Последний чаще всего депонируется в адипоцитах и принимает активное участие в процессах биосинтеза стероидных гормонов, адипоцитарного белка, потенцирующего дифференциацию (adipocyte differentiation-related protein — ADRP) и концевого интерактивного протеина 47 (tail-interacting protein 47) (Londos C. et al., 1999; Brasaemle D.L. et al., 2004; Liu P. et al., 2004). Таким образом, активная секреция апо-В100 ЛПОНП не только зависит от пула ТГ в гепатоцитах, но и возрастает пропорционально увеличению их депонирования (Adiels M. et al., 2005a).

    Липидные включения имеют достаточно малые размеры (0,1–0,4 μм) и концентрируются на мембранах СПР и комплекса Гольджи (Marchesan D. et al., 2003). Отметим, что инсулин способствует образованию липидных включений в гепатоцитах посредством стимуляции фосфолипазы D1 и внеклеточной сигналзависимой киназы 2 (Andersson L. et al., 2006). Последняя фосфорилирует протеин-промотор, обеспечивающий транспорт липидных включений по микротрубочкам, следствием чего явлется увеличение количества включений в цитоплазме (Bostrom P. et al., 2005; Andersson L. et al., 2006). Причем установлена возможность слияния липидных включений в более крупные образования. Характерно, что этот процесс ассоциируется с существенным увеличением скорости синтеза и секреции ЛПОНП, и особенно ЛПОНП 1-го типа (Li P. et al., 2006; Magnusson B. et al., 2006). С другой стороны, повышение эффективности сборки липидных включений способно привести к истощению пула ТГ в гепатоцитах и, как следствие — к редукции синтеза ЛПОНП вообще. Так, предполагается, что в основе возникновения гипер- и дислипидемии при сахарном диабете лежит нарушение секреции ЛПОНП 1-го типа при одновременном повышении синтеза ЛПОНП 2-го типа на фоне дефицита ТГ (Taskinen M.R., 2003; Andersson L. et al., 2006).

    Секреция апо-В100 регулируется посттранскрипционально посредством со- и посттрансляционной деградации, осуществляемой внутриклеточно (Olofsson S.-O. et al., 1999; Davidson N.O., Shelness G.S., 2000; Shelness G.S., Sellers J.A., 2001). Последняя связана с рядом механизмов, включающих процессы ретракции молекулы аполипопротеинов в СПР из цитозоля с последующим траспортом в микросомы для деградации (Mitchell D.M. et al., 1998; Liang J.C. et al., 2000; Fisher E.A. et al., 2001; Pariyarath R. et al., 2001; Fisher E.A., Ginsberg H.N., 2002). Кроме того, описаны процессы постсекреторного протеолиза аполипопротеинов в присутствии ω-3 ПНЖК (Fisher E.A. et al., 2001). Отметим, что ферментные системы, осуществляющие эти процессы, до сих пор не изучены (Jiang X.C. et al., 2005). Установлено, что апо-В100 способен взаимодействовать с chaperone-протеазой, ассоциированной с мембраной СПР (Adeli K. et al., 1997; Taghibiglou C. et al., 2002). Полагают, что этот мембран-ассоциированный механизм лежит в основе внутриклеточной деградации вновь синтезированного аполипопротеина. Кроме того, апо-В100 может подвергаться обратному захвату из внеклеточного пространства посредством взаимодействия со специфическими липопротеидными рецепторами, что приводит к встраиванию молекулы липопротеидов в бислой клеточной мембраны с последующей оксидативной модификацией последнего (Williams K.J. et al., 1990), что приводит к редукции активной секреции апо-В100-содержащих липопротеидов (Horton J.D. et al., 1999; Twisk J. et al., 2000).

    Таким образом, с одной стороны, взаимодействие апо-В100 со специфическим рецептором опосредует процессы секреции липопротеидов, а с другой — принимает активное участие в реализации механизма посттрансляционной деградации последнего (Twisk J. et al., 2000; Gillian-Daniel D.L. et al., 2002; Larsson S.L. et al., 2004; Stillemark-Billton P. et al., 2005).

    Основные механизмы вовлечения аполипопротеидов в процессы атерогенеза

    Несмотря на то что значение ЛПНП и других апо-В-содержащих липопротеидов в формировании и прогрессировании атеросклероза хорошо установлено, внутренние интимные молекулярные и клеточные механизмы этого явления до сих пор не вполне понятны. Существует несколько гипотез, объясняющих непосредственную роль ЛПНП в инициации процессов атероматоза. Гипотеза «ответ на повреждение» (the response-to-injury hypothesis) предполагает, что нарушение целостности эндотелия сосудов посредством инфильтрации артериальной стенки ЛПНП приводит к возникновению локальной воспалительной реакции, ответственной за формирование дисфункции эндотелия и возникновение атеромы (Ross R. et al., 1977; Ross R., 1999). В соответствии с идеей об «ответе на оксидативный стресс» (the response-to-oxidation hypothesis) модифицированные посредством пероксидации липопротеиды могут оказывать локальное воздействие на артериальную стенку и способствовать формированию атеромы (Steinberg et al., 1989). Гипотеза «ответ на ретенцию» (the response-to-retention hypothesis) близка к представлениям R. Ross и соавторов (1977; 1999) и основана на большом числе пионерских исследований (Iverius P.H., 1972; Camejo G. et al., 1975; Vijayagopal P. et al., 1981). Она предполагает, что субэндотелиальная фиксация липопротеидов с последующей их оксидативной модификацией и является тем самым инициальным звеном, связывающим возникновение дисфункции эндотелия, провоспалительную активацию и оксидативный стресс (Williams K.J., Tabas I., 1995; 1998). Несложно заметить, что описанные концепции в принципе не являются взаимоисключающими и в значительной мере дополняют друг друга. Тем не менее, наиболее плодотворной для клинической медицины оказалась гипотеза «ответ на ретенцию», продемонстрировавшая всю сложность существующих взаимоотношений между вовлекаемыми в атеросклеротический процесс липопротеидами, аполипопротеинами, ТГ, провоспалительными факторами, с одной стороны, и артериальной стенкой, в том числе экстрацеллюлярным матриксом, субэндотелием, протеогликанами и коллагеном — с другой.

    Взаимосвязь между атерогенными липопротеидами и протеогликанами сосудистой стенки опосредована ионным кластерным взаимодействием между положительно заряженными аминокислотными остатками молекулы апо-В100 и отрицательно заряженными гликозаминогликанами, входящими в состав протеогликанов. В исследованиях in vitro в молекуле апо-В100 было идентифицировано 8 специфических концевых участков (кластеров) аминокислот, потенциально способных связывать отрицательно заряженные гликозаминогликаны (Hirose N. et al., 1987; Weisgraber K.N., Rall S.C., 1987; Camejo G. et al., 1988), однако непосредственная причина существования подобного взаимоотношения оставалась неизвестной. В последствии оказалось, что главным сайтом связывания протеогликанов на молекуле ЛПНП является специфическая молекула апо-В100 с мутированным аминокислотным остатком (K3363E) (Boren J. et al., 1998b). Кроме того, получены данные и о том, что нарушение процессов узнавания ЛПНП может быть опосредовано как дефектом апо-В100-рецептора (Skalen K. et al., 2002), так и протеогликана сосудистой стенки (Boren J. et al., 1998a; b). С другой стороны, в эксперименте на трансгенных мышах с наличием «антиатерогенной» мутации, опосредующей формирование дефекта взаимодействия между апо-В100 и протеогликаном сосудистой стенки, установлен факт формирования у них атеросклероза при нахождении на обогащенной жирами диете. Причем взаимодействие между ЛПНП и протеогликанами осуществлялось за счет апо-Е (Skalen K. et al., 2002).

    Конформационные изменения апо-В100 на поверхности ЛПНП зависят от содержания липидов, пространственной конфигурации слоя фосфолипидов, а также диаметра собственно молекулы липопротеидов. В целом оба сайта связывания ЛПНП (А- и В-сайты) остаются функционально активными даже после оксидативной модификации секреторной фосфолипазой А2, а сам модифицированный ЛПНП, особенно фиксированный в субэндотелии, рассматривается как один из наиболее мощных факторов риска возникновения ИБС и серьезных коронарных событий (Sartipy P. et al., 1998; Kugiyama K. et al., 1999). Предшествующими исследованиями показано, что сайт А является более стабильной единицей и обеспечивает большую аффинность к протеогликанам эндотелия, чем сайт В (Flood C. et al., 2004). Кроме того, на взаимодействие молекулы ЛПНП с эндотелием может оказывать влияние и липидная составляющая. При этом содержание ТГ в молекуле ЛПНП способствует конформационным изменениям апо-В100, снижающим аффинность сайта В аполипопротеинов для гликозаминогликана (Flood C. et al., 2004). Таким образом, обогащение ЛПНП ТГ снижает их атерогенный потенциал, а обеднение, напротив, способствует его повышению (Willner E.L. et al., 2003).

    Аккумуляция ЛПНП в субэндотелии, в том числе и с помощью нерецепторного механизма в виде эндоцитоза, облегчает формирование взамосвязи между апо-В100 и протеогликанами артериальной стенки за счет так называемых молекул-мостиков («bridging molecules»), к которым относят, прежде всего, апо-Е (Skalen K. et al., 2002). Кроме того, аналогичный эффект проявляет липопротеинлипаза, активно секретируемая гладкомышечными клетками и макрофагами сосудистой стенки (Boren J. et al., 2001b). В результате между модифицированными апо-В100-содержащими липопротеидами и гликозаминогликанами формируется особенно сильная аттрактивность, приводящая к длительной фиксации молекулы липопротеида в субэндотелии (Olin K.L. et al., 1999; Pentikainen M.O. et al., 2000). При этом мелкие и плотные аполипопротеины легче проникают в субэндотелий и длительнее находятся в нем, чем крупные и мягкие. Установлено, что повышение кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом или ревматоидным артритом может быть обусловлено, в частности, высокой аттрактивностью апо-В100-содержащих липопротеидов к гликозаминогликанам эндотелия артерий (Hurt-Camejo E. et al., 2001; Nesto R.W., Rutter V.R., 2002).

    Таким образом, апопротеины вовлекаются в патологический процесс уже на самых ранних стадиях атерогенеза и в значительной мере опосредуют манифестацию дисфункции эндотелия, провоспалительной активации, формирование и прогрессирование атеромы.

    Роль апо-А1 в модуляции кардиоваскулярного риска

    Значительную роль в атерогенезе играет также важнейшая составляющая молекулы ЛПВП — апо-А1 (Lewis G.F., Rader D.J., 2005; Yokoyama S., 2005; Krimbou L. et al., 2006). Апо-А1 продуцируется и секретируется гепатоцитами (Lewis G.F., Rader D.J., 2005; Yokoyama S., 2005; Krimbou L. et al., 2006) и характеризируется чрезвычайно низким содержанием ХС.

    В конце 90-х годов ХХ ст. было индентифицировано заболевание (Tangiers disease), связанное с появлением точечной генной мутации, приводящее к практически полному отсутствию в плазме крови ЛПВП (Bodzioch M. et al., 1999; Brooks-Wilson A. et al., 1999; Marcil M. et al., 1999; Remaley A.T. et al., 1999; Rust S. et al., 1999). Мутация затрагивала ген, кодирующий образование АТФ-связанного транспортного протеина (ABCA1), который способствует включению ХС в молекулу апо-А1 или пре-β-ЛПВП. Именно апо-А1 обычно являются мишенью для ABCA1. Последний обеспечивает транспорт молекулы аполипопротеинов и защиту от деградации в клетках печени, почек и гонадах. Кроме того, ABCA1 способствует формированию связи между апо-А1 и пре-β-ЛПВП. Этот процесс является энергозависимым, протекает с вовлечением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и требует предварительного фосфорилирования ABCA1 протеинкиназой А. Образующийся комплекс апо-А1-ABCA1 может быть компартментализирован с помощью эндосом, а также подвергаться активной секреции. Установлено, что ABCA1 играет важную роль в процессах эксфузии эндогенного ХС из клетки посредством включения его в молекулу ЛПВП (Klucken J. et al., 2000; Kennedy M.A. et al., 2005). Кроме того, от активности ABCA1 зависит интенсивность накопления ХС в макрофагах и образование «пенистых» клеток (Baldan A. et al., 2006b; Gelissen I.C. et al., 2006; Oram J.F., Vaughan A.M., 2006; Vaughan A.M., Oram J.F., 2006). Последние рассматриваются как один из центральных и ключевых моментов в формировании атеромы и прогрессировании атеросклероза (Baldan A. et al., 2006a; Out R. et al., 2006; 2007; Ranalletta M. et al., 2006).

    Как и ЛПНП, вновь синтезированные молекулы ЛПВП подвергаются модификации в плазме крови посредством влияния различных факторов. Наиболее известный из них — ЛХАТ, которая способствует эстерификации ХС при включении его в молекулу липопротеида. Важную роль в модификации ядра молекулы ЛПВП занимает CETP, обеспечивающий обмен ХС и ТГ между ЛПВП и обогащенными ТГ молекулами липопротеидов, такими как ЛПОНП. В последнее время среди модулирующих молекулу ЛПВП факторов активно изучается ТГ-гидролаза, способствующая транспорту обогащенных ТГ липопротеидов к ЛПВП. Катаболизм последних протекает в двух направлениях: путем селективного исключения ХС из молекулы или лизосомальной деградацией после эндоцитоза.

    Необходимо отметить, что апо-А1 и ЛПВП принимают участие в так называемом реверсивном транспорте ХС, осуществляя трансфер ХС от периферических клеток в гепатоциты с последующей билиарной секрецией. При этом роль В1-скавенджер-рецепторов гепатоцитов, опосредующих эндоцитоз, не менее важна, чем протеина ABCA1.

    Таким образом, апо-А1 рассматривается как кондуктор антиатерогенного потенциала плазмы крови, дефицит которого можно использовать для дополнительного скринирования пациентов в группу высокого кардиоваскулярного риска.

    Мониторирование плазменных концентраций аполипопротеинов с целью оценки эффективности гиполипидемических мероприятий

    Во многих клинических исследованиях, посвященных эффективности гиполипидемической стратегии профилактики и лечения кардиоваскулярных заболеваний, редукция ХС ЛПНП рассматривается как основная цель успешности проводимых мероприятий (Conroy R.M. et al., 2003; Grundy S.M. et al., 2004). Вместе с тем, достигаемое снижение смертности и летальности от кардиоваскулярных причин при редукции плазменного пула ЛПНП, даже при достижении целевого уровня (<70 мг/дл для пацентов высокого риска), остается не оптимальным. Современные гиполипидемические лекарственные средства в достаточно широком диапазоне доз не только способствут редукции ХС ЛПНП, но и не всегда благоприятно влияют на другие компоненты липидного профиля, особенно на ХС ЛПВП и ТГ. Необходимо помнить и о том, что эффективная стратегия гиполипидемических мероприятий предусматривает достижение оптимальных целевых уровней не только для ХС ЛПНП, но и для ХС ЛПВП и ТГ в том числе. Кроме того, достаточно остро стоит вопрос о применении гиполипидемических препаратов у пациентов высокого риска с предсуществующими нормальными или целевыми уровнями ХС, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП. В этой связи большой интерес представляет возможность использования других дополнительных критериев для стратификации пациентов в группы высокого риска и, особенно, для мониторирования эффективности медикаментозных, в том числе и гиполипидемических мероприятий.

    Предшествующими исследованиями установлено, что плазменный пул апо-В может рассматриваться не только как фактор кардиоваскулярного риска, но и как альтернативная цель гиполипидемической стратегии лечения (Grundy S.M., 2002; Genest J. et al., 2003). Уровень апо-В в плазме крови отражает общее количество атерогенных фракций липопротеидов вообще, не относящихся к ЛПВП. И хотя между концентрацией апо-В и не-ЛПВП в плазме крови существует тесная взаимосвязь, идентичности между этими фракциями нет. Впервые в National Cholesterol Education Program (NCEP) предложено рассматривать плазменную концентрацию не-ЛПВП фракций как альтернативный ХС ЛПНП целевой уровень (Clearfield M.B., 2003), поскольку именно апо-В являлся лучшим предиктором кардиоваскулярного риска, чем ХС не-ЛПВП (Sniderman A.D. et al., 2003). Причем в некоторых клинических исследованиях (AFCAPS/TexCAPS trial) плазменный уровень апо-В использовался не только в качестве основного метода селекции пациентов в группу высокого кардиоваскулярного риска, а также рассматривался как способ контроля за эффективностью гиполипидемических мероприятий (Gotto A.M. et al., 2000).

    Предполагается, что оценка плазменной концентрации апо-В может полностью заменить собой существующую в настоящее время рутинную практику мониторирования ХС и ХС ЛПНП при проведении гиполипидемических мероприятий (Pischon T. et al., 2005). Однако эта идея пока широко дискутируется, поскольку большинство превенционных программ построены именно на допущении корректности экстраполяции величины популяционного риска после оценки пула ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (Denke M.A., 2005). Тем не менее, анализ концентрации апо-В дает больше преимуществ, поскольку позволяет точно верифицировать пул атерогенных фракций липопротеидов, особенно у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. У этих лиц повышенный уровень мелких и плотных ЛПНП часто не детектируется рутинными методами лабораторного анализа. Таким образом, гипертриглицеридемия и апо-В рассматриваются как новые валидные критерии оценки кардиоваскулярного риска (Sniderman A.D., 2004).

    Концентрация апо-А1 также может быть мониторирована с целью оценки эффективности гиполипидемических мероприятий. При этом необходимо отметить, что пул апо-А1 в плазме крови является отражением не только продукции аполипопротеинов, но и его клиренса. Плазменная концентрация апо-А1 сильно коррелирует с уровнем ХС ЛПВП. Установлено, что редукция апо-А1 обладает более высокой предсказующей ценностью, чем снижение ХС ЛПВП, в отношении риска возникновения кардиоваскулярных событий (Francis M.C., Frohlich J.J., 2001; Luc G. et al., 2002; Barter P.J., Rye K., 2006; Walldius J., Jungner I., 2006). Кроме того, апо-А1 принимает активное участие не только в реализации реверсивного транспорта ХС, но и обладает противовоспалительными и антиоксидантными качествами (Barter P.J., Rye K., 2006). В целом большинство исследователей склоняется к убеждению о наличии у апо-А1 значительного антиатерогенного потенциала (Nissen S.E. et al., 2003; Nicholls S.J. et al., 2005).

    В этой связи представлет интерес использование отношения апо-В/апо-А1 как маркера кардиоваскулярного риска, обладающего досточно высокой прогностической ценностью, превышающей таковую при изолированном применении каждого из этих параметров (Walldius J., Jungner I., 2006). Вместе с тем, с точки зрения клинической медицины, отношение к повышению показателя апо-В/апо-А1 может носить совершенно различный характер, поскольку оно может ассоциироваться и с повышением апо-В, и со снижением апо-А1. Кроме того, возвожны ситуации, при которых имеют место эквивалентые и противоположные изменения апо-В и апо-А1, при которых само отношение не будет претерпевать каких-либо изменений. Очевидно, что подходы к назначению гиполипидемических средств в этих случаях могут быть диаметрально противоположными.

    Таким образом, аполипопротеины играют важную роль в возникновении и прогрессировании атеросклероза. Анализ содержания апо-белков в плазме крови может быть использован в качестве альтернативной или дополнительной стратегии в рамках программы стратификации пациентов в группу высокого кардиоваскулярного риска.

    Элевация концентрации ТГ в плазме крови и кардиоваскулярный риск

    Гипертриглицеридемия — одна из наиболее часто отмечающихся форм гиперлипидемии в популяции, ассоциирующаяся с повышением риска возникновения ИБС (Peterson S. et al., 2005) или потребности в проведении интервенционных вмешательств на коронарных артериях у мужчин и женщин в возрасте старше 55 и 65 лет соответственно (Goldstein J.L. et al., 1973; Brunzell J.D. et al., 1976; Genest J.J. et al., 1992; Hopkins P.N. et al., 2003). Однако независимый характер влияния гипертриглицеридемии на риск манифестации ИБС остается предметом обсуждения (Hokanson J.E., Austin M.A., 1996; Brunzell J.D., Failor R.A., 2006). Кроме этого, установлено, что концентрация ТГ в плазме крови тесно ассоциируется с пулом мелких и плотных гранул ЛПНП, снижением ЛПВП — документированными самостоятельными факторами риска ИБС (Johnson C.L. et al., 1993; Brunzell J.D., 2007). Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о том, что уровень ТГ в плазме крови хорошо коррелирует с величиной кардиоваскулярного риска в ограниченных популяциях, например больных сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом, особенно у лиц женского пола (Jacobson Т.А. et al., 2007). Установлено, что уровень ТГ в плазме крови может обладать высокой предсказующей ценностью в отношении впервые возникшей ИБС (National Heart, Lung, and Blood Institute 2007a;b), однако этот феномен устойчиво детектируется только в популяции лиц с исходно повышенными уровнями ЛПНП и дефицитом ЛПВП (Hokanson J.E., Austin M.A., 1996). Это дает возможность предполагать, что риск возникновения ИБС в популяции в большей мере зависит от ХС ЛПНП, чем от уровня ТГ (Bersot Th.P. et al., 2003; Carroll M.D. et al., 2005; The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA): http://mesa-nhlbi.org).

    По данным проспективного исследования PROCAM (PROspective CArdiovascular Münster study), мягкая гипертриглицеридемия (концентрация ТГ в плазме крови >200 мг/дл) чаще преобладает в мужской субпопуляции (18,6%), чем в женской (4,2%), хотя генетические мутации липопротеинлипазы и апо-С-II, являющихся одними из наиболее важных причин формирования избыточной концентрации ТГ в плазме крови, отмечаются в обеих гендерных субпопуляциях с эквивалентной частотой (Assmann G., Schulte H., 1992; Ford E.S. et al., 2003).

    Таким образом, гипертриглицеридемия может рассматриваться как изолированная форма нарушения липидного обмена в достаточной мере условно, что связано с ограниченными возможностями диагностики сопряженных с нею нарушений липидного обмена. В этой связи оценка вклада повышения уровня ТГ в плазме крови в величину тотального кардиоваскулярного риска может быть ограничена не только особенностями гендерной и этнической популяции, но и сопутствующими генетическими и семейными типами дислипидемий, другими видами метаболических нарушений.

    Отметим, что постпрандиальный уровень ТГ, в отличие от такового натощак, лучше коррелирует с риском возникновения ИБС. Вместе с тем, в клинических рекомендациях отсутствуют какие-либо указания в отношении необходимости проведения рутинной оценки постпрандиального уровня ТГ (Nordestgaard B.G. et al., 2007). Кроме того, пациенты с семейной смешанной гиперлипидемией могут иметь умеренно повышенный или нормальный уровень ХС ЛПНП (Brunzell J.D. et al., 2003). При этом пул ХС ЛПВП обычно снижен при всех семейных формах гиперлипидемий (Brunzell J.D. et al., 1983; Cui Y. et al., 2001). Необходимо отметить, что мелкие плотные гранулы липопротеида, содержащиеся в ЛПНП, обладают высокоатерогенным потенциалом и ассоциируются с высоким риском возникновения ИБС.

    Таким образом, у пациентов с семейной смешанной гиперлипидемией и семейной гипоальфалипопротеидемией риск манифестации ИБС может быть непосредственно не связан с элевацией уровня ТГ (Lamarche B. et al., 1997). Многие исследователи полагают, что в этих случаях наиболее валидным маркером оценки кардиоваскулярного риска может явиться содержание в плазме крови апо-В, фактически отражающего концентрацию мелких плотных гранул ЛПНП. Установлено, что уровень последнего значительно повышен практически при всех формах семейных гиперлипидемий, в том числе и при семейной гипертриглицеридемии (Brunzell J.D. et al., 1983). National Health and Nutrition Examination Survey предложены номограммы для экспресс-оценки концентрации апо-В в плазме крови с учетом возраста и пола (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Однако последние рекомендации NCEP вместо апо-В для рутинной практики предполагают определение так называемого ХС не-ЛПВП (производное от величины общего ХС в плазме крови — ХС ЛПВП). Последний включает и ХС, содержащийся в ТГ-обогащенных липопротеидах. Установлено, что ХС не-ЛПВП является лучшим предиктором наступления кардиоваскулярных событий, чем ХС ЛПНП и тем более общий ХС (Pischon T. et al., 2005; Cui Y. et al., 2001). В этой связи весьма перспективным является использование мониторинга пула апо-В или отношения апо-А/апо-В как для более точной идентификации величины кардиоваскулярного риска при различных, в том числе и семейных, гиперлипидемиях, так и с целью оценки эффективности гиполипидемических мероприятий (Yusuf S. et al., 2004; Pischon T. et al., 2005; Zambon A. et al., 2006; Ballantyne C.M., Schaefer E.J., 2007).

    Существует предположение о том, что измерение концентрации ЛП (a) в плазме крови хотя и не позволяет верифицировать различные формы гипертриглицеридемий, но способно помочь в более точной оценке тотального кардиоваскулярного риска в когорте пациентов с сочетанными формами нарушений липидного обмена (Maher V.M. et al.,1995). В то же время, данные о необходимости рутинного измерения ЛП (a) у пациентов как с нормальным уровнем липидов в крови, так и с изолированной гипертриглицеридемией отсутствуют.

    В целом, необходимо отметить, что высокий уровень ТГ в плазме крови может быть маркером наличия у пациента высокоатерогенных ремнантов, таких как ЛНОНП и мелкие плотные гранулы ЛПНП (Fruchart J.C., Gotto A.M., 2007). При этом между уровнем ТГ в плазме крови и выраженностью инсулинорезистентности выявлена прямая корреляционная взаимосвязь, а увеличение отношения ТГ/ХС ЛПВП >3,5 ед. может являться валидным предиктором инсулинорезистентности (Fruchart J.C., 2007). Во всяком случае существуют предположения о том, что мониторирование этого отношения позволит достаточно точно судить об изменениях чувствительности тканей к инсулину при проведении гиполипидемической терапии (Jacobson T.A. et al., 2007). Особенно привлекательным выглядит практически абсолютная доступность метода и его низкая стоимость. В ряде клинических исследований (PREVEND — Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease) уже показано, что редукция ТГ и повышение ХС ЛПВП, ассоциированное с реверсией инсулинорезистентности, приводит к снижению альбуминурии у пациентов с диабетической нефропатией (Rader D.J., Rosas S., 2000; Nierman M.C. et al., 2007).

    Таким образом, достижение дополнительного адекватного контроля за концентрацией ТГ в плазме крови у пациентов высокого кардиоваскулярного риска с целью повышения вероятности выживания и редукции риска неблагоприятных клинических событий выглядит достаточно актуальным.

    Литература

    1. Adeli K., Macri J., Mohammadi A. et al. (1997) Apolipoprotein B is intracellularly associated with an ER-60 protease homologue in HepG2 cells. J. Biol. Chem., 272: 22489–22494.
    2. Adiels M., Boren J., Caslake M.J. et al. (2005a) Overproduction of VLDL1 driven by hyperglycemia is a dominant feature of diabetic dyslipidemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 1697–1703.
    3. Adiels M., Olofsson S.-O., Taskinen M.R. et al. (2006) Diabetic dyslipidaemia. Curr. Opin. Lipidol., 17: 238–246.
    4. Adiels M., Packard C., Caslake M.J. et al. (2005b) A new combined multicompartmental model for apolipoprotein B-100 and triglyceride metabolism in VLDL subfractions. J. Lipid. Res., 46: 58–67.
    5. Ahner A., Brodsky J.L. (2004) Checkpoints in ER-associated degradation: excuse me which way to the proteasome? Trends Cell. Biol., 14: 474–478.
    6. Andersson L., Bostrom P., Ericson J. et al. (2006) PLD1 and ERK2 regulate cytosolic lipid droplet formation. J. Cell. Sci., 119: 2246–2257.
    7. Assmann G., Schulte H. (1992) Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Prospective Cardiovascular Munster study. Am. J. Cardiol., 70: 733–737.
    8. Asp L., Magnusson B., Rutberg M. et al. (2005) Role of ADP ribosylation factor 1 in the assembly and secretion of ApoB-100-containing lipoproteins. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 566–570.
    9. Baldan A., Pei L., Lee R. et al. (2006a) Impaired development of atherosclerosis in hyperlipidemic Ldlr-/- and ApoE-/-mice transplanted with Abcg1-/- bone marrow. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26: 2301–2307.
    10. Baldan A., Tarr P., Lee R. et al. (2006b) ATP-binding cassette transporter G1 and lipid homeostasis. Curr. Opin. Lipidol., 17: 227–232.
    11. Ballantyne C.M., Davidson M., Ginsberg H.N. et al. (2007) Session: Management of mixed hyperlipidemia: Beyond LDL cholesterol. In: Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
    12. Barter P.J., Rye K.A. (2006) The rationale for using apoA-I as a clinical marker of cardiovascular risk. J. Intern. Med., 259: 447–454.
    13. Bersot T.P., Pépin G.M., Mahley R.W. (2003) Risk determination of dyslipidemia in populations characterized by low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Am. Heart J., 146: 1052–1059.
    14. Bodzioch M., Orso E., Klucken J. et al. (1999) The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease. Nat. Genet., 22: 347–351.
    15. Boren J., Ekstrom U., Agren B. et al. (2001a) The molecular mechanism for the genetic disorder familial defective apolipoprotein B100. J. Biol. Chem., 276: 9214–9218.
    16. Boren J., Lee I., Zhu W. et al. (1998a) Identification of the low density lipoprotein receptor-binding site in apolipoprotein B100 and the modulation of its binding activity by the carboxyl terminus in familial defective apo-B100. J. Clin. Invest., 101: 1084–1093.
    17. Boren J., Lookene A., Makoveichuk E. et al. (2001b) Binding of low density lipoproteins to lipoprotein lipase is dependent on lipids but not on apolipoprotein B. J. Biol. Chem., 276: 26916–2622.
    18. Boren J., Olin K., Lee I. et al. (1998b) Identification of the principal proteoglycan-binding site in LDL A single-point mutation in apo-B100 severely affects proteoglycan interaction without affecting LDL receptor binding. J. Clin. Invest., 101: 2658–2664.
    19. Bostrom P., Rutberg M., Ericsson J. et al. (2005) Cytosolic lipid droplets increase in size by microtubule-dependent complex formation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 1945–1951.
    20. Brasaemle D.L., Dolios G., Shapiro L. et al. (2004) Proteomic analysis of proteins associated with lipid droplets of basal and lipolytically stimulated 3T3-L1 adipocytes. J. Biol .Chem., 279: 46835–46842.
    21. Brooks-Wilson A., Marcil M., Clee S. et al. (1999) Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. Nat. Genet., 22: 336–345.
    22. Brunzell J.D. (2007) Clinical practice. Hypertriglyceridemia. N. Engl. J. Med., 357: 1009–1017.
    23. Brunzell J.D., Albers J.J., Chait A. et al. (1983) Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia. J. Lipid. Res., 24: 147–155.
    24. Brunzell J.D., Failor R.A. (2006) Diagnosis and treatment of dyslipidemia. In: D.C. Dale (Ed.) ACP medicine, 2006 edition. Vol. 1. WebMD, New York.
    25. Brunzell J.D., Schrott H.G., Motulsky A.G. et al. (1976) Myocardial infarction in the familial forms of hypertriglyceridemia. Metabolism, 25: 313–320.
    26. Camejo G., Lopez A., Vegas H. et al. (1975) The participation of aortic proteins in the formation of complexes between low density lipoproteins and intima-media extracts. Atherosclerosis, 21: 77–91.
    27. Camejo G., Olofsson S.-O., Lopez F. et al. (1988) Identification of apo B-100 segments mediating the interaction of low density lipoproteins with arterial proteoglycans. Arteriosclerosis., 8: 368–377.
    28. Carroll M.D., Lacher D.A., Sorlie P.D. et al. (2005) Trends in serum lipids and lipoproteins of adults, 1960–2002. JAMA, 294: 1773–1781.
    29. Chatterton J.E., Phillips M.L., Curtiss L.K. et al. (1995) Immunoelectron microscopy of low density lipoproteins yields a ribbon and bow model for the conformation of apolipoprotein B on the lipoprotein surface. J. Lipid. Res., 36: 2027–2037.
    30. Clearfield M.B. (2003) The national cholesterol education program adult treatment panel ill guidelines. J. Am. Osteopath. Assoc., 103: S1–5.
    31. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al. (2003) Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. J. Eur. Heart., 24: 987–1003.
    32. Cui Y., Blumenthal R.S., Flaws J.A. et al. (2001) Non-high-density lipoprotein cholesterol level as a predictor of cardiovascular disease mortality. Arch. Intern. Med., 161: 1413–1419.
    33. Dashti N., Gandhi M., Liu X. et al. (2002) The N-terminal 1000 residues of apolipoprotein B associate with microsomal triglyceride transfer protein to create a lipid transfer pocket required for lipoprotein assembly. Biochemistry, 41: 6978–6987.
    34. Davidson N.O., Shelness G.S. (2000) Apolipoprotein B: mRNA editing lipoprotein assembly and presecretory degradation. Annu. Rev. Nutr., 20: 169–193.
    35. Denke M.A. (2005) Weighing in before the fight: low-density lipoprotein cholesterol and non-high-density lipoprotein cholesterol versus apolipoprotein B as the best predictor for coronary heart disease and the best measure of therapy. Circulation., 112: 3368–3370.
    36. Ellgaard L., Helenius A. (2001) ER quality control: towards an understanding at the molecular level. Curr. Opin. Cell. Biol., 13: 431–437.
    37. Ellgaard L., Helenius A. (2003) Quality control in the endoplasmic reticulum. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 4: 181–191.
    38. Ellgaard L., Molinari M., Helenius A. (1999) Setting the standards: quality control in the secretory pathway. Science, 286: 1882–1888.
    39. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285: 2486–2497.
    40. Fisher E.A., Ginsberg H.N. (2002) Complexity in the secretory pathway: the assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins. J. Biol. Chem., 277: 17377–17380.
    41. Fisher E.A., Pan M., Chen X. et al. (2001) The triple threat to nascent apolipoprotein B Evidence for multiple distinct degradative pathways. J. Biol. Chem., 276: 27855–27863.
    42. Flood C., Gustafsson M., Pitas R.E. et al. (2004) Molecular mechanism for changes in proteoglycan binding on compositional changes of the core and the surface of low-density lipoprotein-containing human apolipoprotein B100. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24: 564–570.
    43. Ford E.S., Mokdad A.H., Giles W.H. et al. (2003) Serum total cholesterol concentrations and awareness, treatment, and control of hypercholesterolemia among US adults: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 to 2000. Circulation, 107: 2185–2189.
    44. Francis M.C., Frohlich J.J. (2001) Coronary artery disease in patients at low risk — apolipoprotein AI as an independent risk factor. Atherosclerosis, 155: 165–170.
    45. Fruchart J.C. (2007) Role of elevated triglycerides and reduced HDL-C in residual CVD risk remaining after statin therapy. Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
    46. Fruchart J.C., Gotto A.M. (2007) Session: Treating residual risk: Reducing triglycerides. Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
    47. Gelissen I.C., Harris M., Rye K.A. et al. (2006) ABCA1 and ABCG1 synergize to mediate cholesterol export to apoA-I. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26: 534–540.
    48. Genest J.J. Jr., Martin-Munley S.S., McNamara J.R. et al. (1992) Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation, 85: 2025–2033.
    49. Genest J., Frohlich J., Fodor G. et al. (2003) Recommendations for the management of dyslipidemia and the prevention of cardiovascular disease: summary of the 2003 update. CMAJ, 169: 921–924.
    50. Gibbons G.F., Islam K., Pease R.J. (2000) Mobilisation of triacylglycerol stores Biochim. Biophys. Acta, 1483: 37–57.
    51. Gillian-Daniel D.L., Bates P.W., Tebon A. et al. (2002) Endoplasmic reticulum localization of the low density lipoprotein receptor mediates presecretory degradation of apolipoprotein B. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 99: 4337–4332.
    52. Goldstein J.L., Schrott H.G., Hazzard W.R. et al. (1973) Hyperlipidemia in coronary heart disease. II. Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia. J. Clin. Invest., 52: 1544–1568.
    53. Gotto A.M., Whitney E. Jr., Stein E.A. et al. (2000) Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation, 101: 477–484.
    54. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. (2004) Implications of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., 44: 720–732.
    55. Grundy S.M.(2002) Low-density lipoprotein non-high-density lipoprotein and apolipoprotein B as targets of lipid-lowering therapy. Circulation, 106: 2526–2529.
    56. Hirose N., Blankenship D.T., Krivanek M.A. et al. (1987) Isolation and characterization of four heparin binding cyanogen bromide peptides of human plasma apolipoprotein B. Biochemistry, 26: 5505–5512.
    57. Hokanson J.E., Austin M.A. (1996) Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J. Cardiovasc. Risk, 3: 213–219.
    58. Hopkins P.N., Heiss G., Ellison R.C. et al. (2003) Coronary artery disease risk in familial combined hyperlipidemia and familial hypertriglyceridemia: a case-control comparison from the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study. Circulation, 108: 519–523.
    59. Horton J.D., Shimano H., Hamilton R.L. et al. (1999) Disruption of LDL receptor gene in transgenic SREBP-1a mice unmask hyperlipidemia resulting from production of lipid-rich VLDL. J. Clin. Invest., 103: 1067–1076.
    60. Hurt-Camejo E., Paredes S., Masana L. et al. (2001) Elevated levels of small low-density lipoprotein with high affinity for arterial matrix components in patients with rheumatoid arthritis: possible contribution of phospholipase A2 to this atherogenic profile. Arthritis Rheum, 44: 2761–2767.
    61. Iverius P.-H. (1972) The interaction between human plasma lipoproteins and connective tissue glycosaminoglycans. J Biol. Chem., 247: 2607–2613.
    62. Jacobson T.A., Miller M., Schaefer E.J. (2007) Hypertriglyceridemia and cardiovascular risk reduction. Clin. Ther., 29: 763–777.
    63. Jiang X.C., Li Z., Liu R. et al. (2005) Phospholipid transfer protein deficiency impairs apolipoprotein-B secretion from hepatocytes by stimulating a proteolytic pathway through a relative deficiency of vitamin E and an increase in intracellular oxidants. J. Biol. Chem., 280: 18336–18340.
    64. Johnson C.L., Rifkind B.M., Sempos C.T. et al. (1993) Declining serum total cholesterol levels among US adults. The National Health and Nutrition Examination Surveys. JAMA, 269: 3002–3008.
    65. Johnson A.E., Haigh N.G. (2000) The ER translocon and retrotranslocation: is the shift into reverse manual or automatic? Cell., 102: 709–712.
    66. Johnson A.E., van Waes M.A. (1999) The translocon: a dynamic gateway at the ER membrane. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 15: 799–842.
    67. Kennedy M.A., Barrera G.C., Nakamura K. et al. (2005) ABCG1 has a critical role in mediating cholesterol efflux to HDL and preventing cellular lipid accumulation. Cell Metab., 1: 121–131.
    68. Kleizen B., Braakman I. (2004) Protein folding and quality control in the endoplasmic reticulum. Curr. Opin. Cell Biol., 16: 343–349.
    69. Klucken J., Buchler C., Orso E. et al. (2000) ABCG1 (ABC8) the human homolog of the Drosophila white gene is a regulator of macrophage cholesterol and phospholipid transport. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 97: 817–822.
    70. Kostova Z., Wolf D.H. (2003) For whom the bell tolls: protein quality control of the endoplasmic reticulum and the ubiquitin-proteasome connection. Embo J., 22: 2309–2317.
    71. Krimbou L., Marcil M., Genest J. (2006) New insights into the biogenesis of human high-density lipoproteins. Curr. Opin. Lipidol., 17: 258–267.
    72. Kugiyama K., Ota Y., Takazoe K. et al. (1999) Circulating levels of secretory type II phospholipase A(2) predict coronary events in patients with coronary artery disease. Circulation, 100: 1280–1284.
    73. Lamarche B., Tchernof A., Moorjani S. et al. (1997) Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Québec Cardiovascular Study. Circulation, 95: 69–75.
    74. Larsson S.L., Skogsberg J., Bjorkegren J. (2004) The Low Density Lipoprotein Receptor Prevents Secretion of Dense ApoB100-containing Lipoproteins from the Liver. J. Biol. Chem., 279: 831–836.
    75. Lewis G.F., Rader D.J. (2005) New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. Circ. Res., 96: 1221–1232.
    76. Li L., Stillemark-Billton P., Beck C. et al. (2006) Epigallocatechin gallate increases the formation of cytosolic lipid droplets and decreases the secretion of apoB-100 VLDL. J. Lipid Res., 47: 67–77.
    77. Liang J.S., Wu X., Fisher E.A. et al. (2000) The amino-terminal domain of apolipoprotein B does not undergo retrograde translocation from the endoplasmic reticulum to the cytosol proteasomal degradation of nascent apolipoprotein B begins at the carboxyl terminus of the protein while apolipoprotein B is still in its original translocon. J. Biol. Chem., 275: 32003–32010.
    78. Lippincott-Schwartz J., Roberts T.H., Hirschberg K. (2000) Secretory protein trafficking and organelle dynamics in living cells. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 16: 557–589.
    79. Liu P., Ying Y., Zhao Y. et al. (2004) Chinese hamster ovary K2 cell lipid droplets appear to be metabolic organelles involved in membrane traffic. J. Biol. Chem., 279: 3787–3792.
    80. Londos C., Brasaemle D.L., Schultz C.J. et al. (1999) Perilipins ADRP and other proteins that associate with intracellular neutral lipid droplets in animal cells. Semin. Cell Dev. Biol., 10: 51–58.
    81. Luc G., Bard J.M., Ferrieres J. et al. (2002) Value of HDL cholesterol apolipoprotein A-I lipoprotein A-I and lipoprotein A-I/A-II in prediction of coronary heart disease: the PRIME Study Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 22: 1155–1161.
    82. Magnusson B., Asp L., Bostrom P. et al. (2006) Adipocyte differentiation-related protein promotes fatty acid storage in cytosolic triglycerides and inhibits secretion of very low-density lipoproteins. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26: 1566–1571.
    83. Maher V.M., Brown B.G., Marcovina S.M. et al. (1995) Effects of lowering elevated LDL cholesterol on the cardiovascular risk of lipoprotein(a). JAMA, 274: 1771–1774.
    84. Marchesan D., Rutberg M., Andersson L. et al. (2003) A phospholipase D-dependent process forms lipid droplets containing caveolin adipocyte differentiation-related protein and vimentin in a cell-free system. J. Biol. Chem., 278: 27293–27300.
    85. Marcil M., Brooks-Wilson A., Clee S.M. et al. (1999) Mutations in the ABC1 gene in familial HDL deficiency with defective cholesterol efflux. Lancet, 354: 1341–1346.
    86. Martin S., Parton R.G. (2006) Lipid droplets: a unified view of a dynamic organelle. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 7: 373–378.
    87. Mitchell D.M., Zhou M., Pariyarath R. et al. (1998) Apoprotein B 100 har a prolonged interaction with the translocon during which its lipidation and translocation change from dependence on the microsomal triglyceride transfer protein to independence. Proc. Natl. Acad Sci USA, 95: 14733–14738.
    88. National Heart, Lung, and Blood Institute (2007a) Cardiovascular Health Study (CHS) (http://www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/descriptions/chs.htm).
    89. National Heart, Lung, and Blood Institute (2007b) Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) (http://www.nhlbi.nih.gov/resources/deca/descriptions/cardia.htm).
    90. Nesto R.W., Rutter M.K. (2002) Impact of the atherosclerotic process in patients with diabetes. Acta Diabetol., 39(Suppl. 2): S22–S28.
    91. Nicholls S.J., Cutri B., Worthley S.G. et al. (2005) Impact of short-term administration of high-density lipoproteins and atorvastatin on atherosclerosis in rabbits. Arterioscler. Thromb. Vasc Biol., 25: 2416–2411.
    92. Nickel W., Brugger B., Wieland F.T. (1998) Protein and lipid sorting between the endoplasmic reticulum and the Golgi complex. Semin. Cell Dev. Biol., 9: 493–501.
    93. Nickel W., Wieland F.T. (1998) Biosynthetic protein transport through the early secretory pathway. Histochem. Cell Biol., 109: 477–486.
    94. Nierman M.C., Zuurman M., Hutten B.A. et al. (2007) LPLS447X is associated with attenuated albuminuria related cardiovascular risk in males. In: Program and abstracts of the XVI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, October 4–7, 2007, New York.
    95. Nissen S.E., Tsunoda T., Tuzcu E.M. et al. (2003) Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. Jama, 290: 2292–2300.
    96. Nordestgaard B.G., Benn M., Schnohr P. et al. (2007) Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA, 298: 299–308.
    97. Olin K.L.., Potter-Perigo S, Barrett H.R. et al. (1999) Lipoprotein lipase enhances the binding of native and oxidized low density lipoproteins to versican and biglycan synthesized by cultured arterial smooth muscle cells. J. Biol. Chem., 274: 34629–34626.
    98. Olofsson S.-O., Wiklund O., Borén J. (2007) Apolipoproteins A-I and B: biosynthesis, role in the development of atherosclerosis and targets for intervention against cardiovascular disease. Vasc. Health Risk Manag., 3(4): 491–502.
    99. Olofsson S.O., Asp L., Borén J. (1999) The assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins. Curr. Opin. Lipidol., 10: 341–346.
    100. Oram J.F., Vaughan A.M. (2006) ATP-Binding cassette cholesterol transporters and cardiovascular disease. Circ. Res., 99: 1031–1043.
    101. Out R., Hoekstra M., Hildebrand R.B. et al. (2006) Macrophage ABCG1 deletion disrupts lipid homeostasis in alveolar macrophages and moderately influences atherosclerotic lesion development in LDL receptor-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26: 2295–2300.
    102. Out R., Hoekstra M., Meurs I. et al. (2007) Total body ABCG1 expression protects against early atherosclerotic lesion development in mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27: 594–599.
    103. Pariyarath R., Wang H., Aitchison J.D. et al. (2001) Co-translational interactions of apoprotein B with the ribosome and translocon during lipoprotein assembly or targeting to the proteasome. J. Biol. Chem., 276: 541–550.
    104. Pentikainen M.O., Oorni K., Kovanen P.T. (2000) Lipoprotein lipase (LPL) strongly links native and oxidized low density lipoprotein particles to decorin-coated collagen Roles for both dimeric and monomeric forms of LPL. J. Biol. Chem., 275: 5694–5701.
    105. Petersen S., Peto V., Rayner M. et al. (2005) European cardiovascular disease statistics: 2005 edition.
    106. Pischon T., Girman C.J., Sacks F.M. et al. (2005) Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men. Circulation, 112: 3375–3383.
    107. Rader D.J., Rosas S. (2000) Management of selected lipid abnormalities. Hypertriglyceridemia, low HDL cholesterol, lipoprotein(a), in thyroid and renal diseases, and post-transplantation. Med. Clin. North Am., 84: 43–61.
    108. Ranalletta M., Wang N., Han S. et al. (2006) Decreased atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice transplanted with Abcg1-/- bone marrow. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26: 2308–2315.
    109. Remaley A.T., Rust S., Rosier M. et al. (1999) Human ATP-binding cassette transporter 1 (ABC1): genomic organization and identification of the genetic defect in the original Tangier disease kindred. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 96: 12685–12690.
    110. Ross R., Glomset J., Harker L. (1977) Response to injury and atherogenesis. Am. J. Pathol., 86: 675–684.
    111. Ross R. (1999) Atherosclerosis — an inflammatory disease. N. Engl J. Med., 340: 115–126.
    112. Rust S., Rosier M., Funke H. et al. (1999) Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nat Genet., 22: 352–355.
    113. Rustaeus S., Stillemark P., Lindberg K. et al. (1998) The microsomal triglyceride transfer protein catalyzes the post-translational assembly of apolipoprotein B-100 very low density lipoprotein in McA-RH7777 cells. J. Biol. Chem., 273: 5196–5203.
    114. Salter A.M., Wiggins D., Sessions V.A. et al. (1998) The intracellular triacylglycerol/fatty acid cycle: a comparison of its activity in hepatocytes which secrete exclusively apolipoprotein (apo) B100 very-low-density lipoprotein (VLDL) and in those which secrete predominantly apoB48 VLDL. J. Biochem., 332(Pt 3): 667–672.
    115. Sartipy P., Bondjers G., Hurt-Camejo E. (1998) Phospholipase A2 type II binds to extracellular matrix biglycan: modulation of its activity on LDL by colocalization in glycosaminoglycan matrixes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 18: 1934–1941.
    116. Schroder M., Kaufman R.J. (2005) The mammalian unfolded protein response. Annu. Rev. Biochem. 274: 739–789.
    117. Segrest J.P., Jones M.K., De Loof H. et al. (2001) Structure of apolipoprotein B-100 in low density lipoproteins. J. Lipid. Res., 42: 1346–1367.
    118. Shelness G.S., Sellers J.A. (2001) Very-low-density lipoprotein assembly and secretion. Curr. Opin Lipidol., 12: 151–157.
    119. Sitia R., Braakman I. (2003) Quality control in the endoplasmic reticulum protein factory. Nature, 426: 891–894.
    120. Skalen K., Gustafsson M., Rydberg E.K. et al. (2002) Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature, 417: 750–754.
    121. Sniderman A.D., Furberg C.D., Keech A. et al. (2003) Apolipoproteins versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin treatment. Lancet, 361: 777–780.
    122. Sniderman A.D. (2004) Applying apoB to the diagnosis and therapy of the atherogenic dyslipoproteinemias: a clinical diagnostic algorithm. Curr. Opin Lipidol., 15: 433–438.
    123. Spang A. (2002) ARF1 regulatory factors and COPI vesicle formation. Curr. Opin Cell Biol., 14: 423–427.
    124. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew T.E. et al. (1989) Beyond cholesterol Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N. Engl. J. Med., 320: 915–924.
    125. Stillemark P., Borén J., Andersson M. et al. (2000) The assembly and secretion of apolipoprotein-B48-containing very low density lipoproteins in McA-RH7777 cells. J. Biol. Chem., 275: 10506–10513.
    126. Stillemark-Billton P., Beck C., Boren J. et al. (2005) Relation of the size and intracellular sorting of apoB to the formation of VLDL 1 and VLDL 2. J. Lipid. Res., 46: 104–114.
    127. Taghibiglou C., Rashid-Kolvear F., van Iderstine S.C. et al. (2002) Hepatic very low density lipoprotein-ApoB overproduction is associated with attenuated hepatic insulin signaling and overexpression of protein-tyrosine phosphatase 1B in a fructose-fed hamster model of insulin resistance. J. Biol. Chem., 277: 793–803.
    128. Taskinen M.R. (2003) Diabetic dyslipidaemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia, 46: 733–749.
    129. Twisk J., Gillian-Daniel D.L., Tebon A. (2000) The role of the LDL receptor in apolipoprotein B secretion. J. Clin. Invest., 105: 521–532.
    130. Vaughan A.M., Oram J.F. (2006) ABCA1 and ABCG1 or ABCG4 act sequentially to remove cellular cholesterol and generate cholesterol-rich HDL. J. Lipid. Res., 47: 2433–2443.
    131. Vijayagopal P., Srinivasan S.R., Radhakrishnamurthy B. et al. (1981) Interaction of serum lipoproteins and a proteoglycan from bovine aorta. J. Biol. Chem., 256: 8234–8241.
    132. Walldius G., Jungner I. (2006) The apoB/apoA-I ratio: a strong new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy—a review of the evidence. J. Intern. Med., 259: 493–519.
    133. Weisgraber K.H., Rall S.C.Jr. (1987) Human apolipoprotein B100 heparin-binding sites. J. Biol. Chem., 262: 11097–11103.
    134. Wiggins D., Gibbons G.F. (1992) The lipolysis/esterification cycle of hepatic triacylglycerol Its role in the secretion of very-low-density lipoprotein and its response to hormones and sulphonylureas. J. Biochem., 284: 457–462.
    135. Williams K.J., Brocia R.W., Fisher E.A. (1990) The unstirred water layer as a site of control of apolipoprotein B secretion. J. Biol. Chem., 265: 16741–16744.
    136. Williams K.J., Tabas I. (1998)The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr. Opin. Lipidol., 9: 471–474.
    137. Williams K.J., Tabas I. (1995) The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15: 551–561.
    138. Willner E.L., Tow B., Buhman K.K. et al. (2003) Deficiency of acyl CoA:cholesterol acyltransferase 2 prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 100: 1262–1267.
    139. Yokoyama S. (2005) Assembly of high density lipoprotein by the ABCA1/apolipoprotein pathway. Curr. Opin Lipidol., 16: 269–279.
    140. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. (2004) Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet, 364: 937–952.
    141. Zambon A., Brown B.G., Deeb S.S. et al. (2006) Genetics of apolipoprotein B and apolipoprotein AI and premature coronary artery disease. J. Intern. Med., 259: 473–480.
    Дата добавления: 21.10.2019 г.
    На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
    Developed by Maxim Levchenko