Рефрактерная гиперлипидемия

Содержание

Дефиниция

Под рефрактерной гиперлипидемией понимают тяжелую форму гиперлипидемии, при которой использование трехкомпонентной фармакологической терапии в максимально рекомендованных (или оптимальных для пациента) дозах на фоне модификации образа жизни не приводит к достижению адекватного контроля за концентрацией липидов в крови, потенциально ухудшающих ближайший и отдаленный прогноз (Naoumova R.P. et al., 2004). Чаще всего рефрактерная к лечению гиперлипидемия развивается у пациентов с генетическими мутациями гена рецептора ЛПНП (гомозиготная семейная гиперхолестеринемия), хотя иногда верифицируется при других дефектах (семейная полигенная гиперлипидемия, семейный дефицит апо-В, апо-Е-2/Е-3 фенотип и т.д.) и ряде коморбидных состояний (гипотиреоз, ВИЧ-ассоциированная гиперлипидемия на фоне приема ингибиторов внутриклеточных протеаз, билиарный цирроз печени, болезни накопления — болезнь Гоше и др.) (см. главу 6). В лечении этих пациентов используют так называемые радикальные методы (Marais A.D. et al., 2004), характеристика которых приведена ниже.

Радикальные методы лечения рефрактерной гиперлипидемии

К радикальным методам относятся методы гравитационной хирургии крови (плазмаферез и его различные виды, иммуноабсорбция, аферез, в том числе ЛПНП, гемоперфузия на колонке), хирургические процедуры (операции частичного илеошунтирования, портокавального шунтирования и трансплантация печени), а также генная заместительная терапия (gene replacement therapy) (Hoeg J.M., 1991; Kostner K.M., 1994; Zhao Y.H. et al., 2007).

Методы гравитационной хирургии крови

В настоящее время в качестве экстракорпоральных методов лечения рефрактерной гиперлипидемии только семь процедур рекомендованы для рутинной клинической практики, а именно: неселективный плазмаферез, полуселективный плазмаферез с двойной фильтрацией и его модификации в виде высокоселективной процедуры с иммуноабсорбцией, хемоабсорбция с помощью сульфата декстрана, использование систем для индуцированной гепарином преципитации ЛПНП/ЛП (a) на колонке (heparin extracorporeal LDL precipitation system — HELP), гемоперфузия ЛПНП (прямая абсорбция липидов — direct absorption of lipoproteins — DALI-процедура) (Bosch T., Gurland H.J., 1991; Kes P., Reiner Z., 1999). Эффективность этих методов довольно высокая. Так, при проведении рандомизированных клинических исследований установлено, что у 90% пациентов, получавших одну из вышеперечисленных процедур в течение 2 лет наблюдения, не зарегистрировано случаев прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий при проведении количественной ангиографии (Kes P., Reiner Z., 1999).

Плазмаферез

Впервые результаты успешного использования метода неселективного плазмафереза для лечения пациентов с семейной гиперхолестеринемией были описаны G.R. Thompson и соавторами (1974). Первоначально в качестве замещающей жидкости пациентам вводили свежезамороженную плазму крови, но затем распространение получил 4% раствор человеческого альбумина, что позволило минимизировать вероятность возникновения аллергических реакций у реципиентов и повысить эффективность процедуры в целом. Основным показанием для использования плазмафереза при гиперхолестеринемии является гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, хотя эту процедуру проводят некоторым пациентам с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или первичным билиарным циррозом печени. Установлено, что у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией замена 3–4 л плазмы крови 1 раз в неделю или 2 раза в месяц на протяжении 5–10 лет способствует улучшению клинического статуса, реверсии ксантом, препятствует формированию новых и снижает скорость прогрессирования старых атером. Существуют данные о том, что неселективный плазмаферез способен существенно увеличивать продолжительность жизнь больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, вероятно, за счет почти двукратного снижения уровня ХС ЛПНП и благоприятного влияния на интенсивность васкулярного ремоделирования и связанного с ним риска возникновения кардиоваскулярных событий. Кроме того, у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией применение статина наряду с плазмаферезом приводит к дополнительному снижению концентрации ХС ЛПНП на 11–12% (Thompson G.R. et al., 1986).

Плазмаферез обладает хорошей переносимостью и приемлемым уровнем безопасности. Вместе с тем, эта процедура не проявляет достаточной избирательности по отношению к ХС ЛПНП (Dittrich E., 2002). Последний подход реализован в клинической практике в виде афереза ЛПНП (Empen K. et al., 2002). Отсутствие селективности при плазмаферезе может в определенных обстоятельствах оказывать благоприятное влияние на эволюцию заболевания. Так, у пациентов с первичным билиарным циррозом печени наблюдается редукция плазменного содержания не только ХС ЛПНП, но и липопротеида-Х (Lp-Х). Кроме того, процедура позволяет повысить эффективность фармакологических гиполипидемических лекарственных средств, например ловастатина. Плазмаферезу можно отдать предпочтение и при лечении гиперлипидемии V типа по Фредриксону, осложненной острым панкреатитом (Richter W.O. et al. 1987). Этот метод позволяет быстро снизить концентрацию ТГ, хиломикронов и ЛПОНП, а также вязкость плазмы крови и интенсивность болевого синдрома за счет реверсии отека паренхимы поджелудочной железы.

Полагают, что, несмотря на резкое падение уровня ХС ЛПВП после плазмафереза, он, по-видимому, столь же эффективно активирует процесс мобилизации тканевого ХС, как и ЛПНП-аферез. Это заключение было сделано на основании результатов экспериментальных и клинических исследований, касающихся реверсии ксантом. Существующие к настоящему времени данные указывают на то, что снижение содержания внутриклеточного ХС обусловлено в основном уменьшением количества поступающего в клетку ХС ЛПНП, а не только изменением скорости опосредованного ЛПВП обратного транспорта ХС.

Эра использования полуселективного плазмафереза с двойной фильтрацией (double-filtration plasmapheresis — DFPP; Lipidfiltration или Octo Nova®, «Diamed», Германия) началась в 1982 г., после того как Y. Homma и соавторы (1987) получили благоприятные результаты при лечении пациентов с документированной гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (Homma Y. et al., 1987). Исследователи сопоставили эффективность плазмафереза с двойной фильтрацией и афереза ЛПНП на декстрансульфатной колонке. Анализ полученных данных показал идентичность степени редукции плазменной концентрации ЛПНП в результате проведения обеих процедур. Вместе с тем, селективный плазмаферез хотя и не потребовал 50% возмещения объема плазмы крови, как это происходит при традиционном неселективном варианте этого метода, но, тем не менее, негативно сказывался на содержании альбумина, фибриногена и ЛПВП (Ertorer M.E. et al., 2008).

С технической точки зрения двойная фильтрация при плазмаферезе часто сопровождается быстрой утратой селективной пропускающей способности фильтров за счет осаждения на них высокомолекулярных компонентов плазмы крови, что резко снижает эффективность процедуры (Klingel R. et al., 2003). Предложенные в последние десятилетия модификации этого метода (методы термофильтрации и предварительной дилюции) позволяют в некоторой степени предотвращать быструю утрату селективности плазмафереза при выполнении двойной фильтрации (Bosch T., Gurland H.J., 1991; Bosch T., 1992). К настоящему времени описанная методика стандартизирована и находит применение в специализированных клиниках (Schettler V. et al., 2002).

Методы высокоселективного афереза ЛПНП

В настоящее время предложены и достаточно широко используются методы высокоселективного афереза ЛПНП (Bosch T. et al., 2002; Bambauer R. et al., 2003; Bláha M. et al., 2007). К последним относят в основном четыре разновидности этих процедур: адсорбция ЛПНП на сульфате декстрана, покрывающего целлюлозную мембрану (dextran sulphate adsorption — DSA, Liposorber, Kaneka, Япония), на сефарозе, связанной с анти-апо-В-липопротеином (Therasorb, «Baxter», Германия), прямая абсорбция ЛПНП (DALI, «Fresenius», Германия) или так называемая гепарин-индуцированная экстракорпоральная преципитация ЛПНП и фибриногена (HELP-система) (Bosch T., Gurland H.J., 1991; Bambauer R. et al., 2003; Bosch T., 2003; Zhao Y.H. et al., 2007). Все эти методы отличаются высокой эффективностью, приемлемым уровнем безопасности, относительной простотой применения, зачастую не требующей длительного дополнительного обучения персонала, возможностью использования в детской популяции (Bosch T., 1996; Morelli F. et al., 1996). В среднем при их проведении уровень ЛПНП снижается на 74,9–78,0%, а ЛП (a) на 72,1–73,3% (Durst R. et al., 2002; Julius U. et al., 2007; Palcoux J.B. et al., 2008). Тем не менее, широкое внедрение этих методов в рутинную клиническую практику ограничивается их высокой стоимостью, в связи с чем их применение распространено преимущественно в специализированных центрах по лечению тяжелых нарушений липидного обмена (lipid clinics) (Wendler T. et al., 2003;Morelli F. et al., 2005; Palcoux J.B. et al., 2008).

Экстракорпоральная преципитация ЛПНП и фибриногена с помощью автоматически добавляемого гепарина

HELP-системы пользуются возрастающей популярностью, хотя, строго говоря, и не являются высокоселективными, как это обычно декларируется (Fuchs C. et al., 1983). Если pH достаточно низок, то преципитация происходит без введения дополнительных катионов (Bosch T., Gurland H.J., 1991). Осадок задерживается на фильтре, а плазма крови затем диализуется против бикарбонатного буфера с целью восстановления нормального pH (Kopprasch S. et al., 2000). Эта процедура позволяет весьма эффективно удалять ЛПНП (Bosch T., Gurland H.J., 1991). Однако при этом происходят весьма ощутимые потери фибриногена и ЛП (а) (Jaeger B.R. et al., 1999). При этом многие исследователи отмечали благоприятное влияние процедуры на риск возникновения инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, ишемического инсульта и сосудистой деменции (Tamai O. et al., 1997; Jaeger B.R. et al., 1999; Igarashi K. et al., 2004).

Иммуносорбция

Гемофильтрация в виде непрерывной иммуносорбции впервые появилась в клинической практике в 1981 г. и с тех пор остается одним из наиболее распространенных подходов к проведению экстракорпоральной эксфузии (Krebs A. et al., 2004; Borberg H., 2006). Метод иммуносорбции основан на процессе непрерывной перфузии колонки с иммуносорбентом (Therasorb, Baxter, Германия) плазмой крови после предварительной сепарации клеток. В качестве иммуносорбента ранее использовали гепарин-агарозу, а затем сефарозу, ковалентно связанную с бараньими антителами против человеческих ЛПНП (Turnberg L.A. et al., 1972; Lupien P.H. et al., 1976; Stoffel W. et al., 1981). Метод оказался чрезвычайно привлекательным, поскольку обладал способностью селективно удалять из кровотока ЛПНП и ЛПОНП. Кроме того, колонки для иммуносорбции можно было использовать многократно, не требовалось дополнительное возмещение донорским альбумином, а высокая скорость перфузии позволяла сокращать время процедуры. Все это существенным образом снижало стоимость иммуносорбции и повышало ее доступность. Тем не менее, контакт с кровью реципиента и необходимость стерилизации колонки при ее многократном использовании создавали определенные риски инфицирования ВИЧ, вирусами гепатита В и С не только для персонала, но и для пациента (Kes P., Reiner Z., 1999). В настоящее время в клинической практике используют одноразовые колонки с декстрансульфат целлюлозой (Yokoyama S. et al., 1985; Beigel R., Beigel Y., 2009). Последняя отличается высокой селективностью в отношении ЛПОНП и ЛПНП, практически не удерживая ЛПВП. Каждая колонка объемом 400 мл связывает около 7,5 г ХС ЛПНП. Вместе с тем, удаление такого количества ХС ЛПНП зачастую оказывается недостаточным для эффективного лечения гиперхолестеринемии у некоторых пациентов с тяжелой гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. H. Mabuchi и соавторы (1987) предложили использовать автоматизированную систему, содержащую две колонки объемом по 150 мл каждая. Последние могут использоваться несколько раз в течение одной процедуры, причем процессы синхронизированы так, что элюция ЛПНП в одной колонке происходит одновременно с перфузией плазмы крови через другую. Усовершенствованный H. Mabuchi и соавторами (1987) метод позволит в несколько раз повысить эффективность процедуры в целом. Кроме того, существуют еще иммуноабсорбционные системы со специальным покрытием из анти-ЛП (a) (Lipopak, Pocard, Российская Федерация) (Bambauer R. et al., 2000).

Прямая абсорбция липидов при проведении гемоперфузии колонки с сорбентом

Во второй половине 1990-х годов прямая абсорбция липидов при проведении гемоперфузии колонки с сорбентом (DALI, «Fresenius», Germany) без предварительной сепарации плазмы крови в когорте пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией была успешно тестирована в ряде пилотных исследований (Bosch T., 1996). В последующем в рандомизированных клинических исследованиях была продемонстрирована не только их высокая эффективность, но и безопасность, ассоциированная с сохранением селективности при длительном выполнении процедуры (Bambauer R. et al., 2000) даже в педиатрической практике (Bayrakci U.S. et al., 2005). При этом оказалось, что прямая абсорбция липидов оказывает дополнительное благоприятное влияние на вязкость и реологию крови (Oda O. et al., 2004). Это ассоциировалось с достоверным снижением риска возникновения транзиторной ишемической атаки, инсульта, сосудистой деменции, острого тромбоза центральной артерии сетчатки при пролонгации выполнения процедуры >5 лет (Schuff-Werner P., Holdt B., 2002; Bosch T., Keller C., 2003; Hershcovici T. et al., 2004; Ramunni A. et al., 2005).

Установлено, что клиническая эффективность всех вышеуказанных методов экстракорпорального удаления плазмы крови/ЛПНП/ЛПОНП/ТГ/фибриногена/ЛП (a)/Lp-Х в отношении улучшения клинических исходов, снижения интенсивности прогрессирования атеросклероза или негативного влияния на содержание ЛПВП является сопоставимой (Bambauer R. et al., 2001; 2003). Результаты специально спланированных рандомизированных клинических исследований показали, что в результате применения каждого из этих методов содержание общего ХС в плазме крови снижается в среднем на 57–62% исходного уровня, ЛПНП — на 55,9–63%, ЛП (a) — на 53,0–75,8%, ТГ — на 45,9–50%, уровень ЛПВП возрастает на 14,3–17% (Parhofer K.G. et al., 2000; Bambauer R. et al., 2003; 2001; Julius U. et al., 2007). Абсолютное большинство пациентов отмечают значительное улучшение своего клинического состояния, качества жизни и повышение порога переносимости физических нагрузок (Bosch T., 1996; Bláha M., 2003). При регулярном применении процедур афереза отмечается достоверное сокращение ангинозных эпизодов, реверсия ксантом, удлинение времени работы на тредмиле (Parhofer K.G. et al., 2000; Bláha M., 2003), а также улучшение регионарной перфузии миокарда (Aengevaeren W.R. et al., 1996). При этом серьезные побочные эффекты, такие как анафилактический шок или тяжелые аллергические реакции, зарегистрированы в 0,3–0,5% случаев (Bambauer R. et al., 2000; 2001; 2003). Тем не менее, иммуносорбция у пациентов с избыточным уровнем ЛП (a) может рассматриваться как процедура выбора (Bambauer R. et al., 2000; 2001), HELP-система несколько более эффективна для снижения уровня ЛПНП (Schenck I. et al., 1988; Parhofer K.G. et al., 2000). Причем редукция содержания фибриногена, плазминогена, Е-селектина и некоторых факторов свертывания крови в результате проведения последней не рассматривается большинством экспертов в качестве лимитирующего фактора для продолжения лечения (Koll R.A., 1998; Bambauer R. et al., 2000; 2001; 2003; Parhofer K.G. et al., 2000; Empen K. et al., 2002).

Оперативные вмешательства

В настоящее время оперативные вмешательства у пациентов с рефрактерной гиперлипидемией выполняются редко (Marais A.D. et al., 2004). Тем не менее, в некоторых случаях они вполне достойны внимания, например у пациентов с тяжелым ожирением. Для всех видов таких процедур доказана высокая клиническая эффективность, сопряженная с улучшением ближайшего и отдаленного прогноза, реверсии атеросклеротических поражений и снижении выраженности поражения органов-мишеней (Koivisto P., Miettinen T.A., 1984). Вместе с тем, риск манифестации серьезных побочных эффектов после выполнения большинства оперативных процедур достаточно высок, что является, в частности, лимитирующим фактором для отбора кандидатов для подобного лечения.

Илеошунтирование

Впервые частичное илеошунтирование для лечения гиперхолестеринемии было предложено H. Buchwald (1964). Операция состоит в выключении большей части (концевой трети, или 200 см) подвздошной кишки путем ее рассечения, закрытия дистального конца и наложения анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. В результате содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот. Полагают, что частичное илеошунтирование не сопровождается появлением серьезных побочных эффектов, характерных для операции частичного выключения тощей и подвздошной кишки, проводимой при лечении ожирения (Beigel R., Beigel Y., 2009). Тем не менее, после операции иногда возникает тяжелая диарея, а также дефицит витамина В12 и уменьшение массы тела. Имеются также сообщения о появлении в постоперационный период умеренной стеатореи, о значительном увеличении количества выделяемых с мочой оксалатов и об ухудшении всасывания кальция.

Основным результатом выключения подвздошной кишки является четырехкратное усиление экскреции желчных кислот, вызывающее повышение скорости превращения ХС в желчные кислоты и компенсаторное увеличение скорости синтеза ХС. Изучение метаболизма ЛПНП у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией показало, что операция частичного илеошунтирования стимулирует катаболизм ЛПНП сильнее, чем прием холестирамина, возможно, из-за того, что в первом случае экскреция желчных кислот усиливается в большей степени (Miettinen T.A., Lempinen M., 1977). Отметим, что ускоренная деградация ЛПНП практически полностью опосредуется рецепторными механизмами (Spengel F.A. et al., 1981). Таким образом, повышение скорости синтеза желчных кислот приводит к повышению потребности в ХС со стороны гепатоцитов, получающих дополнительное количество последнего как за счет увеличения скорости поступления ЛПНП, захваченных специфическими рецепторами, так и за счет ускорения эндогенного синтеза ХС.

Операцию частичного илеошунтирования проводят, как правило, пациентам с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и не переносящим лечение с помощью анионообменных смол или эзетимиба. Внедрение в клиническую практику статинов в виде монотерапии в сочетании с невысокими дозами секвестрантов желчных кислот/эзетимиба существенно уменьшило количество больных, являющихся кандидатами для проведения указанной операции. В настоящее время рассматривается возможность выполнения последней только при тяжелых рефрактерных к фармакологическим методам лечения гиперлипидемиях. Так, по данным T.A. Miettinen, M. Lempinen (1977) эта операция снижает уровень ХС в плазме (сыворотке) крови у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в 2 раза более эффективно, чем курс колестирамина в дозе 32 г/сут. F.A. Spengel и соавторы (1981) описали 8 аналогичных больных, у которых концентрация ХС в сыворотке крови снижалась на 25% при приеме 16 г колестирамина в сутки и на 38% — через 2 мес после частичного илеошунтирования. Непосредственно после операции уровень ХС ЛПНП снизился на 36%, а ХС ЛПВП существенно не изменился. При последующем наблюдении этих пациентов в течение более 3 лет выявлено постепенное нарастание содержания как ЛПНП, так и ЛПВП. Установлено, что постоперационное повышение концентрации ХС ЛПНП можно успешно контролировать с помощью статинов в средних дозах (Thompson G.R. et al., 1986). Попытка использовать частичное илеошунтирование в качестве метода лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии принесла разочарование. Иногда после операции уровень ХС в сыворотке крови даже повышался, поэтому пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией проводить ее не рекомендуется. Довольно большое количество больных не переносят операцию частичного илеошунтирования из-за проявления побочных эффектов, в основном упорной диареи или периодически повторяющейся боли в животе.

Портокавальное шунтирование

Портокавальное шунтирование впервые применили для лечения пациентки с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в 1973 г. После операции отмечали снижение уровня ХС в плазме крови на 34–60%, ХС ЛПНП — на 18%, реверсию ксантом, а также уменьшение градиента давления в выходном тракте левого желудочка (Forman M.B. et al., 1982; Starzl T.E. et al., 1984). Вместе с тем, ни в одном случае концентрация общего ХС не снизилась менее 12 ммоль/л (460 мг/дл). Среди негативных побочных эффектов этого способа лечения рассматривают низкую воспроизводимость результата, высокий риск тромбоза шунта, отсутствие гиполипидемического эффекта. В настоящее время портокавальное шунтирование считается устаревшим методом лечения гиперхолестеринемии и вытесняется операцией трансплантации печени и стволовых клеток (Marais A.D. et al., 2004).

Трансплантационные процедуры

Трансплантация печени

Трансплантация печени является процедурой выбора у пациентов с тяжелой печеночно-клеточной недостаточностью различной этиологии (end-stage liver disease) (Bali D.S., Chen Y.T., 2010; Desai S. et al., 2010). Совершенствование хирургической техники, анестезиологического обеспечения и внедрение агрессивных методов иммуносупрессивной терапии существенно повысили вероятность выживания пациентов после ортотопической трансплантации печени (Desai S. et al., 2010; Ruiz-Rebollo M.L. et al., 2010). Вероятность 10-летнего выживания пациентов после выполнения ортотопической трансплантации печени достигла 60% (Demirag A. et al., 2003). В то же время кардиоваскулярные и ассоциированные с ними события, метаболические коморбидные состояния (инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, абдоминальное ожирение) остаются третьей главной причиной реализации неблагоприятного исхода у пациентов с ортотопической трансплантацией печени после реакции отторжения трансплантанта и инфекционных осложнений (Charlton M., 2009). Необходимо помнить и о том, что проведение иммуносупрессивной терапии часто сопровождается манифестацией выраженных нарушений липидного обмена с отчетливым проатерогенным потенциалом, способных ухудшать клинические исходы у больных, подвергшихся ортотопической трансплантации печени (Firpi R.J. et al., 2004; Calmus Y., 2009; Kakaei F. et al., 2009; Sánchez Pérez B. et al., 2009). Кандидатами для проведения ортотопической трансплантации печени в популяции пациентов с рефрактерной гиперлипидемией чаще всего являются лица с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, особенно при низкой эффективности методов экстракорпорального афереза или неселективного плазмафереза (Kakaei F. et al., 2009). Так, H.H. Schmidt и соавторы (2008) сообщили об успешной ортотопической трансплантации печени у 16-летней пациентки с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (содержание общего ХС в плазме крови >1050 мг/дл) с идентифицированной мутацией гена p.W577R рецептора ЛПНП. Исследователи отметили, что, несмотря на длительное применение гиполипидемической диеты, колестипола, статина в максимально рекомендованной дозе и афереза ЛПНП (1 процедура в неделю), к 16 годам у нее была документированная ИБС (стенокардия напряжения). Проведение ортотопической трансплантации печени позволило не только улучшить общее состояние больной, повысить качество ее жизни, но и способствовать реверсии ксантом, повысить переносимость физической нагрузки и отказаться от запланированной трансплантации сердца, связанной с сопутствующей сердечной недостаточностью вследствие тяжелых нарушений миокардиальной перфузии и снижения контрактильных качеств миокарда ишемического генеза. Вместе с тем, по мнению L. Ahualli и соавторов (2007), у таких пациентов с документированной мутацией гена рецептора ЛПНП комбинированная трансплантация сердца и печени является процедурой выбора.

Многие исследователи отмечают высокую результативность процедуры (Perera M.T. et al., 2009), однако отдаленный прогноз в значительной мере зависит от того, выполнена ли ортотопическая трансплантация печени до возникновения атеросклеротических поражений коронарных и периферических артерий (Kasahara M. et al., 2007; Mells G., Neuberger J., 2007). Учитывая тот факт, что при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии указанные изменения артерий возникают в детском или подростковом возрасте, отбор кандидатов для выполнения ортотопической трансплантации печени является ответственным шагом, требующим обязательного скрининга в отношении атеросклеротического поражения коронарных артерий (Kelly D.A., 2006; Crosignani A. et al., 2008; Filì D. et al., 2009) .

Аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

Аллогенная трансплантация стволовых клеток (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation — allo-SCT) у пациентов с первичным билиарным циррозом стала рассматриваться как альтернатива ортотопической трансплантации печени (Touboul T. et al., 2010). Известно, что тяжелая гиперлипидемия является широко распространенным осложнением первичного билиарного цирроза. В настоящее время чаще всего прибегают к использованию комбинации безафибрата и урсодезоксихолевой кислоты с целью преодоления рефрактерности к лечению нарушений липидного обмена. В то же время allo-SCT позволяет не только улучшить клинические исходы в этой когорте больных, но и в значительной мере снизить уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ, а также повысить результативность комбинации фибрата с урсодезоксихолевой кислотой (Hidaka M. et al., 2010). Процедура позволяет также достичь клинической стабилизации и у больных, резистентных к монотерапии урсодезоксихолевой кислотой (Hidaka M. et al., 2010).

Генная терапия

Генная терапия рассматривается как весьма привлекательный и перспективный способ лечения различных наследственных гиперлипидемий, ассоциированных в основном с дефектами синтеза и экспрессии рецепторов к ЛПНП, дефицитом липопротеинлипазы, ЛХАТ или апо-С-II-липопротеина (Vandendriessche T. et al.,2004). Использование векторной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) на носителе или факторов транскрипции соответствующих генов, введенных в систему умбиликальной вены, способствует восстановлению синтеза рецепторов, энзимов или их кофакторов, что приводит к повышению чувствительности пациента к фармакологическим методам лечения, прежде всего статинам (Hu J.J. et al., 2010; Li J. et al., 2010; Touboul T. et al., 2010). В настоящее время предпринимаются серьезные усилия по проведению соответствующих исследований II и III фазы, после завершения которых, вероятно, можно будет обсудить перспективность нового направления для рутинной клинической практики (Birraux J. et al., 2010).

Фармакологические подходы к повышению эффективности лечения рефрактерной гиперлипидемии

При появлении признаков рефрактерности гиперлипидемии к фармакологической терапии чаще всего рассматривают возможность повышения дозы применяемых лекарственных средств или применения их комбинации, чаще всего статина + фибрата ± секвестранта желчных кислот или статина/фибрата + эзетимиба. В то же время истинная рефрактерность, как правило, характеризуется именно невосприимчивостью к проведению какой-либо медикаментозной терапии. Тем не менее, в ряде случаев, особенно при вторичных гиперлипидемиях, изменение тактики фармакотерапии иногда позволяет достичь успеха. Последнее обстоятельство чаще всего связано с применением эзетимиба, ионообменных смол или секвестрантов желчных кислот (Almutairi F. et al., 2004). Повышение ответа на лечение статинами можно достичь при предварительном проведении процедур афереза ЛПНП, селективного плазмафереза с двойной фильтрацией, использованием HELP-системы или других методов иммуносорбции (Agishi T., 2004; Blessing F. et al., 2004). Роль трансплантации печени при лечении рефрактерной тяжелой гомозиготной семейной гиперхолестеринемии обсуждается (Kakaei F. et al., 2009). В то же время благоприятные результаты получены у пациентов с первичным билиарным циррозом или болезнями накопления (Bali D.S., Chen Y.T., 2006). Тем не менее, необходимо отметить, что риск возникновения жизнеугрожающих осложнений при применении статинов у пациентов с заболеваниями печени (рабдомиолиз) существенно выше, чем у пациентов без печеночно-клеточной недостаточности (Dopazo C. et al., 2009). В этой связи следует рассмотреть назначение эзетимиба, ионообменных смол или секвестрантов желчных кислот как препаратов выбора, хотя их гиполипидемическая эффективность может быть ограничена (Almutairi F. et al., 2009).

Применение монотерапии статинами в высоких дозах и комбинаций на их основе

Не во всех случаях использование статинов в средних дозах в комбинации с фибратами сопровождается повышением гиполипидемической эффективности. В табл. 10.1 приведена градация доз статинов, наиболее распространенных в клинической практике. По данным мета-анализа 102 рандомизированных клинических исследований, проведенных M. Sharma и соавторами (2009), оказалось, что применение комбинации двух гиполипидемических лекарственных средств в низких дозах уступает по своей клинической эффективности монотерапии статинами в высоких дозах в отношении редукции общей и кардиоваскулярной смерти, частоты возникновения инфаркта миокарда или инсульта, а также снижения потребности в процедурах реваскуляризации.

Таблица 10.1 Дефиниция низких и высоких доз статинов

В то же время, согласно действующим рекомендациям NICE (2008), наиболее оптимальной комбинацией для лечения тяжелой гиперлипидемии является применение статина и эзетимиба при отсутствии традиционных противопоказаний к ним (см. Приложения).

Сочетание высокоселективного афереза ЛПНП и фармакологических методов лечения гиперлипидемии

В настоящее время аферез ЛПНП часто сочетают с применением статинов (обычно ловастатин 40 мг/сут), что позволяет достичь не только дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП в плазме крови (Bosch T., 1996), но и существенным образом улучшить клинические исходы, особенно в когорте пациентов с документированной ИБС (Beigel R., Beigel Y., 2009). По данным S. Schmaldienst и соавторов (2000) и M. Matsuzaki и соавторов (2002), при сочетанном применении афереза ЛПНП и статинов наблюдается синергичность клинического эффекта в отношении улучшения клинических исходов и реверсии коронарного атеросклероза.

Таким образом, в настоящее время эффективное лечение рефрактерной гиперлипидемии в основном связывается с экстракорпоральными методами эксфузии ЛПНП (плазмаферез, аферез, имунносорбция и т.п.) или выполнением ортотопической трансплантации печени. Генная терапия рассматривается как перспективный метод лечения, однако о внедрении ее в клиническую практику говорить пока рано. Фармакологические подходы, направленные на преодоление резистентности к гиполипидемическому лечению, могут быть эффективными в основном у пациентов с вторичными формами нарушений липидного обмена. При семейной гомозиготной гиперхолестеринемии подобный подход обычно малоэффективен, тогда как гетерозиготные формы семейной гиперхолестеринемии и полигенные гиперлипидемии часто удается контролировать фармакологическими методами. Среди последних необходимо обязательно рассматривать статины, иногда фибраты и их комбинацию с эзетимибом/секвестрантами желчных кислот.

Литература

1. Aengevaeren W.R., Kroon A.A., Stalenhoef A.F. et al. (1996) Low density lipoprotein apheresis improves regional myocardial perfusion in patients with hypercholesterolemia and extensive coronary artery disease. LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression Study (LAARS). J. Am. Coll. Cardiol., 28: 1696–1704.
2. Agishi T. (2004) Plasma purification (characteristics, indication and recent development). Nippon Rinsho, 62: 307–312.
3. Agishi T., Sato Y., Nakasato S. et al. (1996) A variety of clinical applicabilities of immobilized dextran sulphate as lipoprotein adsorbent and avoidance of anaphylactoid (anion-blood contact) reaction in its use. Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol., 24: 11–17.
4. Ahualli L., Stewart-Harris A., Bastianelli G. et al. (2007) Combined cardiohepatic transplantation due to severe heterozygous familiar hypercholesteremia type II: first case in Argentina — a case report. Transplant Proc., 39: 2449–2453.
5. Almutairi F., Peterson T.C., Molinari M. et al. (2009) Safety and effectiveness of ezetimibe in liver transplant recipients with hypercholesterolemia. Liver Transpl., 15: 504–508.
6. Bali D.S., Chen Y.T. (2006) Glycogen storage disease Type I. In: R.A. Pagon, T.C. Bird, C.R. Dolan, K. Stephens (Eds.). Gene Reviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993–2006.
7. Bambauer R., Schiel R., Latza R. (2001) Current topics on low-density lipoprotein apheresis. Ther. Apher., 5: 293–300.
8. Bambauer R., Schiel R., Latza R. (2000) Low density lipoprotein apheresis in treatment of hyperlipidemia: experience with four different technologies. Ther. Apher., 4: 213–217.
9. Bambauer R., Schiel R., Latza R. (2003) Low-density lipoprotein apheresis: an overview. Ther. Apher. Dial., 7: 382–390.
10. Bayrakci U.S., Besbas N., Ozcebe O. et al. (2005) Direct adsorption of lipoproteins from whole blood by direct adsorption of lipoprotein apheresis: first experience in two hypercholesterolemic children. Ther. Apher. Dial., 9: 469–472.
11. Beigel R., Beigel Y. (2009) Homozygous familial hypercholesterolemia: long term clinical course and plasma exchange therapy for two individual patients and review of the literature. J. Clin. Apher., 24: 219–224.
12. Birraux J., Wildhaber B.E., Jond C. et al. (2010) Ex vivo hepatocyte gene therapy: increased biosafety protocol for transduction in suspension with lentiviral vectors and immediate transplantation (SLIT). Transplantation, 89: 127–129.
13. Bláha M. (2003) Extracorporeal LDL-cholesterol elimination in the treatment of severe familial hypercholesterolemia. Acta Medica (Hradec Kralove), 46: 3–7.
14. Bláha M., Cermanová M., Bláha V. et al. (2007) Safety and tolerability of long lasting LDL-apheresis in familial hyperlipoproteinemia. Ther. Apher Dial., 11: 9–15.
15. Blessing F., Wang Y., Walli A.K. (2004) Heparin-mediated extracorporeal low-density lipoprotein precipitation: rationale for a specific adjuvant therapy in cardiovascular disease. Transfus. Apher. Sci., 30: 255–266.
16. Borberg H. (2006) Quo vadis haemapheresis. Current developments in haemapheresis. Transfus. Apher. Sci., 34: 51–73.
17. Bosch T. (1992) Adsorption treatment in hyperlipidemia. Biomater. Artif. Cells Immobilization., Biotechnol., 20: 1165–1169.
18. Bosch T. (1996) Lipid apheresis: from a heroic treatment to routine clinical practice. Artif. Organs., 20: 414–419.
19. Bosch T. (2003) Recent advances in therapeutic apheresis. J. Artif. Organs., 6: 1–8.
20. Bosch T. (1996) State of the art of lipid apheresis. Artif. Organs., 20: 292–295.
21. Bosch T., Gurland H.J. (1991) Overview: techniques and indications of LDL-apheresis. Biomater. Artif. Cells Immobilization Biotechnol., 19: 1–18.
22. Bosch T., Keller C. (2003) Clinical effects of direct adsorption of lipoprotein apheresis: beyond cholesterol reduction. Ther. Apher. Dial., 7: 341–344.
23. Bosch T., Lennertz A., Schenzle D. et al. (2002) Direct adsorption of lipoproteins (DALI) study group. Direct adsorption of low-density lipoprotein and lipoprotein(a) from whole blood: results of the first clinical long-term multicenter study using DALI apheresis. J. Clin. Apher., 17: 161–169.
24. Buchwald H. (1964) Lowering of cholesterol absorption and blood levels by ileal exclusion. Circulation, 29: 713–720.
25. Calmus Y. (2009) Immunosuppression after liver transplantation. Presse Med., 38: 1307–1313.
26. Charlton M. (2009) Obesity, hyperlipidemia, and metabolic syndrome. Liver Transpl., 15: S83–89.
27. Crosignani A., Battezzati P.M., Invernizzi P. et al. (2008) Clinical features and management of primary biliary cirrhosis. World J. Gastroenterol., 14: 3313–3327.
28. Demirag A., Bühler L.H., Majno P. et al. (2003) Medical problems occurring during the long-term follow-up after liver transplantation. Swiss Surg., 9: 237–241.
29. Desai S., Hong J.C., Saab S. (2010) Cardiovascular risk factors following orthotopic liver transplantation: predisposing factors, incidence and management. Liver Int., 30: 948–957.
30. Dittrich E., Schmaldienst S., Langer M. et al. (2002) Immunoadsorption and plasma exchange in pregnancy. Kidney Blood Press Res., 25: 232–239.
31. Dopazo C., Bilbao I., Lázaro J.L. et al. (2009) Severe rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to concomitant use of simvastatin with rapamycin plus tacrolimus in liver transplant patient. Transplant. Proc., 41: 1021–1024.
32. Durst R., Rund D., Schurr D. et al. (2002) One year experience with a low density lipoprotein apheresis system. Isr. Med. Assoc. J., 4: 677–680.
33. Empen K., Otto C., Brödl U.C. et al. (2002) The effects of three different LDL-apheresis methods on the plasma concentrations of E-selectin, VCAM-1, and ICAM-1. J. Clin Apher., 17: 38–43.
34. Ertorer M.E., Guvenc B., Haydardedeoglu B. et al. (2008) A case report of the cascade filtration system: a safe and effective method for low-density lipoprotein apheresis during pregnancy. Ther. Apher. Dial., 12: 396–400.
35. Filì D., Vizzini G., Biondo D. et al. (2009) Clinical burden of screening asymptomatic patients for coronary artery disease prior to liver transplantation. Am. J. Transplant., 9: 1151–1157.
36. Firpi R.J., Tran T.T., Flores P. et al. (2004) Sirolimus-induced hyperlipidaemia in liver transplant recipients is not dose-dependent. Aliment. Pharmacol. Ther., 19: 1033–1039.
37. Forman M.B., Baker S.G., Mieny C.J. et al. (1982) Treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia with portacaval shunt. Atherosclerosis, 41: 349–361.
38. Fuchs C., Windisch M., Wieland H. et al. (1983) Selective continuous extraporeal elimination of low density. lipoproteins from plasma by heparin precipitation without cations. In: M.J. Lysaght, H.J. Gurland (Eds.). Plasma separation and plasma fractionation. Karger, Basel, p. 272–280.
39. Hershcovici T., Schechner V., Orlin J. et al. (2004) Effect of different LDL-apheresis methods on parameters involved in atherosclerosis. J. Clin. Apher., 9: 90–97.
40. Hidaka M., Iwasaki S., Matsui T. et al. (2010) Efficacy of bezafibrate for chronic GVHD of the liver after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 45: 912–918.
41. Hoeg J.M. (1991) Pharmacologic and surgical treatment of dyslipidemic children and adolescents. Ann. NY Acad. Sci., 623: 275–284.
42. Homma Y., Mikami Y., Tamachi H. et al. (1987) Comparison of selectivity of LDL removal by double filtration and dextran— sulphate cellulose column plasmapheresis in heterozygous familial hypercholesterolemia. Metabolism, 36: 419–425.
43. Hu J.J., Sun C., Lan L. et al. (2010) Therapeutic effect of transplanting beta(2)m(-)/Thy1(+) bone marrow-derived hepatocyte stem cells transduced with lentiviral-mediated HGF gene into CCl(4)-injured rats. J. Gene Med., 12: 244–254.
44. Igarashi K., Tsuji M., Nishimura M. et al. (2004) Improvement of endothelium-dependent coronary vasodilation after a single LDL apheresis in patients with hypercholesterolemia. J. Clin. Apher., 19: 11–16.
45. Jaeger B.R., Marx P., Pfefferkorn T. et al. (1999) Heparin-induced extracorporeal LDL/fibrinogen precipitation-HELP-in coronary and cerebral ischemia. Acta Neurochir., 73: 81–84.
46. Julius U., Parhofer K.G., Heibges A. et al. (2007) Dextran-sulfate-adsorption of atherosclerotic lipoproteins from whole blood or separated plasma for lipid-apheresis — comparison of performance characteristics with DALI and Lipid filtration. J. Clin. Apher., 22: 215–223.
47. Kakaei F., Nikeghbalian S., Kazemi K. et al. (2009) Liver transplantation for homozygous familial hypercholesterolemia: two case reports. Transplant Proc., 41: 2939–2941.
48. Kasahara M., Egawa H., Uemoto S. (2007) Liver transplantation for familial hypercholesterolemia. Nippon Rinsho., 65: 509–512.
49. Kelly D.A. (2006) Current issues in pediatric transplantation. Pediatr Transplant., 10: 712–720.
50. Kes P., Reiner Z. (1999) Extracorporeal treatment for refractory hyperlipidemia. Acta Med. Croatica, 53: 83–92.
51. Klingel R., Fassbender T., Fassbender C. et al. (2003) From membrane differential filtration to lipidfiltration: technological progress in low-density lipoprotein apheresis. Ther. Apher. Dial., 7: 350–358.
52. Kobashigawa J.A. (2004) Statins in solid organ transplantation: is there an immunosuppressive effect? Am. J. Transplant., 4: 1013–1018.
53. Koivisto P., Miettinen T.A. (1984) Long-term effects of ileal bypass on lipoproteins in patients with familial hypercholesterolemia. Circulation, 70: 290–296.
54. Koll R.A. (1998) LDL-Therasorb immunoadsorption for the treatment of severe hypercholesterolemia refractory to conventional therapy. Ther. Apher., 2: 142–146.
55. Kopprasch S., Julius U., Gromeier S. et al. (2000) Distinct effects of LDL apheresis by hemoperfusion (DALI) and heparin-induced extracorporeal precipitation (HELP) on leukocyte respiratory burst activity of patients with familial hypercholesterolemia. J. Clin. Apher., 15: 249–255.
56. Kostner K.M. (1994) Radical therapy of refractory hyperlipidemia: extracorporeal cholesterol elimination. Wien Med. Wochenschr., 144: 333–335.
57. Krebs A., Krebs K., Keller F. (2004) Retrospective comparison of 5 different methods for long-term LDL-apheresis in 20 patients between 1986 and 2001. Int. J. Artif. Organs., 27: 137–148.
58. Li J., Tao R., Wu W. et al. (2010) Transcriptional profiling and hepatogenic potential of acute hepatic failure-derived bone marrow mesenchymal stem cells. Differentiation, 80: 166–174.
59. Lupien P.H., Moorjani S., Award J. (1976) A new approach to the management of familial hypercholesterolaemia: removal of plasma cholesterol based on the principle of affinity chromatography. Lancet, i: 1261–1265.
60. Mabuchi H., Michishita I., Takeda M. et al. (1987) A new low density lipoprotein apheresis system using two dextran-sulphate cellulose columns in an automated column regenerating unit (LDL continuous apheresis). Atherosclerosis, 68: 19–26.
61. Marais A.D., Firth J.C., Blom D.J. (2004) Homozygous familial hypercholesterolemia and its management. Semin. Vasc. Med., 4: 43–50.
62. Matsuzaki M., Hiramori K., Imaizumi T. et al. (2002) Intravascular ultrasound evaluation of coronary plaque regression by low density lipoprotein-apheresis in familial hypercholesterolemia: the low density lipoprotein-apheresis coronary morphology and reserve trial (LACMART). J. Am. Coll. Cardiol., 40: 220–227.
63. Mells G., Neuberger J. (2007) Reducing the risks of cardiovascular disease in liver allograft recipients. Transplantation., 83: 1141–1150.
64. Miettinen T.A., Lempinen M. (1977) Cholestyramine and ileal bypass in the treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur. J. Clin. Invest., 7: 509–514.
65. Morelli F., Carlier P., Giannini G. et al. (2005) Hypercholesterolemia and LDL apheresis. Int. J. Artif. Organs., 28: 1025–1031.
66. Naoumova R.P., Thompson G.R., Soutar A.K. (2004) Current management of severe homozygous hypercholesterolaemias. Curr. Opin. Lipidol., 15: 413–422.
67. Oda O., Nagaya T., Ogawa H. (2004) Analysis of protein absorbed by LDL column (Liposorber) with special reference to complement component factor D. Clin Chim Acta., 342: 155–160.
68. Palcoux J.B., Atassi-Dumont M., Lefevre P. et al. (2008) Low-density lipoprotein apheresis in children with familial hypercholesterolemia: follow-up to 21 years. Ther. Apher. Dial., 12: 195–201.
69. Parhofer K.G., Geiss H.C., Schwandt P. (2000) Efficacy of different low-density lipoprotein apheresis methods. Ther. Apher., 4: 382–385.
70. Perera M.T., Mirza D.F., Elias E. (2009) Liver transplantation: issues for the next 20 years. J. Gastroenterol. Hepatol., 24: S124–131.
71. Ramunni A., Giancipoli G., Guerriero S. et al. (2005) LDL-apheresis accelerates the recovery of nonarteritic acute anterior ischemic optic neuropathy. Ther. Apher. Dial., 9: 53–58.
72. Richter W.O., Brehm G., Schwandt P. (1987) Type V lipoproteinemia and plasmapheresis. Ann. Intern. Med., 106: 779.
73. Ruiz-Rebollo M.L., Sánchez-Antolín G., García-Pajares F. et al. (2010) Risk of development of the metabolic syndrome after orthotopic liver transplantation. Transplant. Proc., 42: 663–665.
74. Sánchez Pérez B., Aranda Narváez J.M., Suárez Muñoz M.A. et al. (2009) Adverse effects on the lipid profile of immunosuppressive regimens: tacrolimus versus cyclosporin measured using C2 levels. Transplant. Proc., 41: 1028–1029.
75. Schenck I., Keller C.H., Hailer S. et al. (1988) Reduction of LP(a) by different methods of plasma exchange. Klin. Wochenschr., 66: 1197–1201.
76. Schettler V., Wieland E., Armstrong V.W. et al. (2002) First steps toward the establishment of a German low-density lipoprotein-apheresis registry: recommendations for the indication and for the quality management. Ther. Apher., 6: 381–383.
77. Schmaldienst S., Banyai S., Stulnig T.M. et al. (2000) Prospective randomised cross-over comparison of three LDL-apheresis systems in statin pretreated patients with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis, 151: 493–499.
78. Schmidt H.H., Tietge U.J., Buettner J. et al. (2008) Liver transplantation in a subject with familial hypercholesterolemia carrying the homozygous p.W577R LDL-receptor gene mutation. Clin. Transplant., 22: 180–184.
79. Schuff-Werner P., Holdt B. (2002) Selective hemapheresis, an effective new approach in the therapeutic management of disorders associated with rheological impairment: mode of action and possible clinical indications. Artif. Organs., 26: 117–123.
80. Sharma M., Ansari M.Т., Abou-Setta A.M. et al. (2009) Systematic review: comparative effectiveness and harms of combination therapy and monotherapy for dyslipidemia. Ann. Intern. Med., 151: 622–630.
81. Spengel F.A., Jadhav A., Duffield R.G.M. et al. (1981) Cholesterol reduction in familial hypercholesterolaemia: superiority of partial ileal bypass over cholesterolamine. Lancet, ii: 768–770.
82. Starzl T.E., Bilheimer D.W., Bahnson H.T. et al. (1984) Heart-liver transplantation in a patient with familial hypercholesterolaemia. Lancet, i: 1382–1383.
83. Stoffel W., Borberg H., Greve V. (1981) Application of soecific extracorporeal removal of low density lipoprotein in familial hypercholesterolaemia. Lancet, 11: 1005–1007.
84. Tamai O., Matsuoka H., Itabe H. et al. (1997) Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans. Circulation, 95: 76–82.
85. Thompson G.R., Ford J., Jenkinson M. et al. (1986) Efficacy of mevinolin as adjuvant therapy for reflectory familial hypercholesterolaemia. Q. J. Med., 60: 801–809.
86. Thompson G.R., Lowenthal R., Myant N.B. (1975) Plasma exchange in the management of homozygous familial hypercholesterolaemia. Lancet, 1: 1208–1211.
87. Touboul T., Hannan N.R., Corbineau S. et al. (2010) Generation of functional hepatocytes from human embryonic stem cells under chemically defined conditions that recapitulate liver development. Hepatology, 51: 1754–1765.
88. Turnberg L.A., Mahoney M.P., Gleeson M.H. et al. (1972) Plasma-feresis and plasma exchange in the treatment of hyperlilidaemia and xanthomatous neuropathy in patients with primary biliary cirrhosis. Gut., 13: 976–981.
89. Vandendriessche T., Chuah M.K. (2010) Xenogeneic liver models for gene therapy. Hum. Gene Ther., 21: 1–4.
90. Wendler T., Schilling R., Lennertz A. et al. (2003) Efficacy and safety of DALI LDL-apheresis at high blood flow rates: a prospective multicenter study. J. Clin. Apher., 18: 157–166.
91. Yokoyama S., Hayashi R., Satani M. et al. (1985) Selective removal of low density lipoprotein by plasmapheresis in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 5: 613–622.
92. Zhao Y.H., Zou Y.G., Sun Q.J. et al. (2007) Treatment of hyperlipidemia with a modified low density lipoprotein apheresis system with dextran sulfate. Ther. Apher. Dial., 11: 249–254.