Влияние сердечно-сосудистых лекарственных средств на систему мать — плацента — плод, организм новорожденного и при кормлении грудью (5000152788)
Наличие экстрагенитальных заболеваний, а также патологических состояний, связанных с осложненным течением беременности, обусловливает необходимость применения в период беременности лекарственных средств различных фармакологических групп, в том числе и кардиоваскулярных препаратов. 90–97% беременных принимают лекарственные препараты, относящиеся к 48 фармацевтическим группам, приобретенные как по предписанию врача, так и без рецепта (Зайченко А.В. и соавт., 2003). В среднем эмбрион (плод) за время своего развития контактирует с 18 лекарственными препаратами.
Таким образом, среди различных факторов внешней среды, способных влиять на развитие плода, важная роль принадлежит лекарственным веществам. От 2 до 8% врожденных аномалий развития у человека связано с приемом лекарственных средств женщинами в различные периоды беременности. Так, при ретроспективном анализе клинических данных установлено, что у 18% детей с аномалиями полового развития и у 5% детей с другой эндокринной патологией заболевание возникало на фоне экзогенного воздействия стероидных гормонов в перинатальный период (Зайченко А.В. и соавт., 2003).
В конце XX в. значительно расширился и обогатился арсенал лекарственных средств, применяемых в перинатологии и неонатологии, а также у детей 1-го года жизни при грудном вскармливании. Уточняются фармакотерапевтические подходы к их индивидуальному эффективному и безопасному применению. Поэтому врачам различных специальностей, в том числе и кардиологам, при выборе фармакотерапии по соответствующим показаниям пациенткам в период беременности или кормления грудью следует аналитически подходить к выбору кардиоваскулярных и других препаратов, постоянно помня о возможном риске для плода или младенца, которым может сопровождаться фармакотерапия. Вместе с тем изучение последствий фармакологического вмешательства в триединую систему мать — плацента — плод при различных нарушениях процессов гестации, а также экстрагенитальной патологии относится к наиболее сложным и недостаточно изученным разделам клинической фармакологии в перинатологии.
В этой главе представлены основные обобщенные данные о влиянии представителей различных фармакологических групп сердечно-сосудистых лекарственных средств на организм плода и новорожденного, а также о возможных последствиях для организма ребенка их экскреции с грудным молоком (Викторов А.П., Рыбак А.Т., 1989; Катцунг Б.Г., 1998; Медведь В.И. и соавт., 2001; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002; Карпов О.И., Зайцев А.А., 2003; Астахова А.В., Лепахин В.Н., 2004; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Викторов А.П. и соавт., 2007).
Представленные в настоящей главе данные не претендуют на исчерпывающую информацию обо всех многообразных аспектах и факторах влияния лекарственных средств на женщину в период беременности и особенно на развивающийся организм. Они лишь должны сфокусировать внимание врача на необходимости строго учитывать имеющуюся информацию при выборе фармакотерапии.
Влияние сердечно-сосудистых лекарственных средств на организм в период беременности и кормления грудью
| Международное непатентованное название | Разрешение | Разрешение | Риск для плода | Риск для ребенка |
Антиаритмические лекарственные средства | ||||
| Аденозин | Да | Да | В исследованиях на животных не выявили тератогенного эффекта при применении в высоких дозах. Не отмечено снижения АД у новорожденных, чьи матери получали аденозин в период беременности. У плода после внутривенного введения аденозина матери отмечается брадикардия, затем ЧСС нормализуется | Нет данных |
| Аймалин | С осторожностью | Да | Нет данных | Нет данных |
| Амиодарон | Да | Нет | Амиодарон и его метаболит десэтиламиодарон проникают через плаценту. Соотношение концентрации амиодарона в пуповине и в крови матери — 0,28–0,6, концентрация метаболита у плода составляет 1/4 концентрации его у матери. Дети рождаются, как правило, с нормальной функцией щитовидной железы, вместе с тем не исключено зобогенное действие. Амиодарон может вызвать брадикардию, редко — артериальную гипотонию плода, особенно в тех случаях, когда заподозрен порок сердца | В исследованиях на животных установлено, что амиодарон задерживает рост потомства. У человека амиодарон проникает в молоко, накапливается в легких и печени ребенка. М/п* = 2,9–9,1. Кормление грудью противопоказано |
| Дизопирамид | Да | Да | У животных может вызывать нарушение роста плода, снижать выживаемость потомства. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Проникает через плаценту. Концентрация дизопирамида и его активного метаболита в пуповине составляет 26 и 43% концентрации в плазме крови матери соответственно. Оказывает окситоциноподобное действие, которое возникает через 1–2 ч после приема и продолжается в течение 4 ч | Проникает в грудное молоко. Соотношение М/п = 1,06, не выявляют в плазме крови ребенка. Побочные реакции у ребенка неизвестны |
| Лидокаин | С осторожностью | С осторожностью | У животных тератогенное действие не выявлено, однако в ряде случаев препарат повышал АД у плода и изменял ЧСС. У человека быстро проникает через плаценту (через несколько минут после введения матери внутривенно). Соотношение концентрации в пуповине и в плазме крови матери — 0,7. Может вызвать угнетение дыхания новорожденного, разнонаправленные изменения ЧСС плода. Является эффективным средством для лечения желудочковых нарушений ритма у беременных | Проникает в грудное молоко в небольшом количестве и практически не оказывает действия на ребенка |
| Мексилетин | С осторожностью | С осторожностью | Тератогенный эффект при введении животным в высоких дозах отсутствует. Опыт применения мексилетина у человека незначительный, тем не менее, он свидетельствует о невысоком риске для плода | Проникает в грудное молоко в концентрациях, равных таковым в плазме крови. Однако отрицательного действия на ребенка не выявлено |
| Морацизин | Да | Да | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. В эксперименте изредка отмечали замедление развития плода | Проникает в грудное молоко. Данных о влиянии на ребенка нет |
| Прокаинамид | Да | Да | Проникает через плаценту. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Существует потенциальный риск накопления прокаинамида и развития артериальной гипотензии у матери, что может привести к маточно-плацентарной недостаточности | Прокаинамид и его метаболит проникают и аккумулируются в грудном молоке. Действие на ребенка неизвестно |
| Пропафенон | Да | Да | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Однако известно, что он может обладать эмбриотоксичностью в дозах, в 10–40 раз превышающих рекомендуемые | Проникает в грудное молоко в следовых концентрациях, не оказывает влияния на ребенка |
| Хинидин | С осторожностью | Да | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Оказывает токсическое действие на VIII пару черепно-мозговых нервов, обусловленное влияние изомера хинина. Проникает через плаценту, уровень хинидина у плода равен таковому у матери. Используется в комбинации с дигоксином для лечения суправентрикулярной и реципрокной AV-тахикардии плода. Хинидин может повышать тонус матки, что приводит к самопроизвольному аборту | Проникает в грудное молоко, соотношение М/п = 0,71. Не оказывает влияния на ребенка |
| Этацизин | Да | Да | Нет данных | Нет данных |
Лекарственные средства, влияющие на гемостаз | ||||
| Гепарин | С осторожностью | Да | Длительное применение может обусловить остеопороз у матери и новорожденного. Повышается риск возникновения кровотечения у плода. Гепарин не проникает через плаценту и поэтому не вызывает развития врожденных аномалий, однако снижение содержания кальция может отрицательно сказаться на плоде | Не проникает в грудное молоко |
| Кумариновые производные | Нет | Нет | Первый случай кумариновой эмбриопатии был описан в 1966 г. Определены следующие виды отрицательного влияния кумаринов на плод: фетальный варфариновый синдром, дефекты ЦНС, геморрагии, преждевременные роды, мертворождение. Фетальный варфариновый синдром включает гипоплазию носа, обусловленную недоразвитием перегородки носа (такая гипоплазия в дальнейшем обусловливает нарушения при кормлении), уменьшение массы тела (на >10% по сравнению с нормой), нарушения со стороны глаз (слепота, атрофия сетчатки, микрофтальмия), гипоплазию конечностей, сколиоз, глухоту/снижение слуха, сердечно-сосудистую патологию (двухкамерное сердце, недоразвитие ЛА), замедленное развитие. Нарушения со стороны ЦНС возникают в наиболее критический период — 6–9 нед беременности — и характеризуются развитием дорсальной дисплазии с недоразвитием corpus callosum, энцефалоцеле, желудочковой дисплазии и оптической атрофии | Проникают в грудное молоко, но большинство из них не оказывает на ребенка отрицательного действия. Но нужно быть готовым к возможным геморрагиям |
| Пентоксифиллин | Нет | Нет | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата | Проникает в грудное молоко, соотношение М/п = 0,76. На ребенка не оказывает отрицательного действия |
| Стрептокиназа | С осторожностью | Да | Проникает через плаценту в минимальном количестве, однако антитела к стрептокиназе легче проникают через плаценту и вызывают пассивную сенсибилизацию, которая имеет значение при повторном введении стрептокиназы матери | Нет данных |
| Надропарин | Нет | С осторожностью | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Фетоплацентарный транспорт надропарина не установлен, однако известно, что препарат может снижать плацентарный кровоток и приводить к гипоксии плода. В отдельных опытах на животных определялось незначительное повышение частоты возникновения случаев неполного окостенения пяточных и фаланговых ядер задней конечности | Нет данных |
| Эноксапарин | С осторожностью | Да | Не оказывает тератогенного и эмбриотоксического действия. Не проникает через плаценту. Описаны отдельные случаи тромбоцитопении, когда ранее у матери подобная реакция возникала на высокомолекулярные гепарины. Потенциально существует опасность развития остеопении у матери, длительно получающей эноксапарин, однако на организме плода это не отражается | Нет данных |
Гипотензивные лекарственные средства | ||||
| Бендазол | Да | Да | Нет данных | Нет данных |
| Гидралазин | Да | Да | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Изредка возникают неонатальная тромбоцитопения, лейкопения, вторичная кровоточивость, гематомы (матери этих детей принимали гидралазин в III триместр беременности). Быстро проникает через плаценту и создает у плода концентрации, равные материнским. Возможно развитие артериальной гипотензии у плода, а также плеврального выпота, сыпи у новорожденного | Проникает в грудное молоко, соотношение М/п = 1,4. Побочные реакции у детей не отмечены |
| Гуанфацин | Нет | Нет | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Проникает через плаценту у животных, данные у человека отсутствуют. Применяют для лечения АГ у беременных, существенно не влияет на гемодинамику плода | Проникает в молоко в концентрациях, равных 75% плазменных. Снижает продукцию пролактина и секрецию молока |
| Диазоксид | С осторожностью | Да | У экспериментальных животных отмечались аномалии скелета и поджелудочной железы. У человека диазоксид быстро проникает через плацентарный барьер и в крови плода создает концентрации, равные материнским. Применяется для лечения гипертонических кризов. Диазоксид может уменьшать перфузию плаценты, требуется внимательное наблюдение за скоростью введения. Диазоксид — потенциальный релаксант маточных мышц, действует дозозависимо. Может вызвать транзиторную гипергликемию у плода | Нет данных |
| Доксазозин | С осторожностью | С осторожностью | Проникает через плаценту у экспериментальных животных, приводя к снижению выживаемости плодов. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. При применении в постнатальный период отмечена задержка в росте | Проникает в грудное молоко в концентрациях, в 20 раз выше, чем таковые в плазме крови |
| Индапамид | Нет | Нет | В опытах на животных, получавших индапамид в дозах, превышающих рекомендуемые в 6250 раз, тератогенного эффекта не выявлено. Но у человека потенциальный риск не исключен | Нет данных |
| Клонидин | С осторожностью | С осторожностью | Не обладает тератогенным действием в эксперименте. У грызунов отмечено эмбриоцидное действие. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Артериальной гипотензии у плода или новорожденных не выявляли | Проникает в грудное молоко. Соотношение М/п = 1,5 |
| Метилдопа | С осторожностью | Нет | Метилдопа проникает через плаценту и достигает концентраций, равных материнским. Проходит через плаценту. Является одним из немногих средств для коррекции повышенного АД во второй половине беременности. Применение в I триместр может приводить к уменьшению интракраниального объема и в дальнейшем — к умственной отсталости. Отмечены редкие случаи гипоспадии, атрезии пищевода, нарушений в строении сердечно-сосудистой системы | Проникает в грудное молоко в низких концентрациях. На ребенка не оказывает влияния |
| Миноксидил | Нет | Нет | В опытах на животных тератогенное действие не выявлено, однако отмечено замедление роста плода. У человека исследования ограничены, отмечены случаи изменения пропорции ушных раковин, гипертрихоза, уменьшения размеров спинки носа. Развитие этих детей в течение последующих 2 лет было нормальным | Проникает в грудное молоко, соотношение М/п = 0,7. Побочного действия на ребенка не выявлено |
| Папаверин | Да | Да | Нет данных | Нет данных |
| Празозин | Нет | Нет | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Однако при введении экспериментальным животным в высоких дозах празозин снижал массу приплода | Проникает в грудное молоко в незначительных количествах |
| Резерпин | Нет | Нет | При применении в I триместр беременности резерпин может оказывать тератогенное действие с частотой около 80%: отмечается микроцефалия, гидронефроз, гидроуретер, паховая грыжа. Проникает через плаценту, у животных оказывает эмбриотоксическое действие. Применение резерпина непосредственно перед родами может приводить к обструкции носовых путей, цианозу, анорексии и летаргии новорожденного | Проникает в грудное молоко. На ребенка не оказывает влияния |
| Фентоламин | С осторожностью | С осторожностью | Проникновение через плаценту неизвестно, однако тератогенного действия не оказывает. Снижение АД у матери может приводить к уменьшению кровоснабжения плаценты и к гипоксии плода | Нет данных |
Блокаторы β-адренорецепторов | ||||
| Атенолол | С осторожностью | С осторожностью | Атенолол быстро проникает через плацентарный барьер, уровень атенолола в плазме крови плода примерно равен таковому у матери. Фармакокинетика у беременных не отличается от таковой у небеременных. Лечение атенололом лучше проводить во II и III триместр беременности. При этом выявлены случаи отставания роста плода. Возможно появление брадикардии и артериальной гипотензии у плода и новорожденного, если мать применяла атенолол | Атенолол проникает в молоко в концентрациях более высоких, чем таковые в плазме крови. Может обусловить брадикардию, гипотермию, цианоз, артериальную гипотензию у ребенка. В кровь ребенка попадает до 90% дозы, полученной матерью |
| Бетаксолол | Нет | Нет | У крыс в дозах, в 600 раз превышающих рекомендуемые для введения человеку, бетаксолол оказывает тератогенное действие, повышает риск постимплантационной гибели плода, вызывает скелетные и висцеральные аномалии, повышает смертность приплода. Опыт применения у человека ограничен, но тератогенный эффект в ходе немногочисленных исследований не получен. Однако у новорожденных, чьи матери применяли бетаксолол, его действие сохранялось на протяжении нескольких дней после рождения (брадикардия, нарушение AV-проводимости) | Проникает в грудное молоко в количестве, достаточном для появления β-блокирующего эффекта |
| Бизопролол | Нет | Нет | У животных бизопролол не обладает тератогенностью, но оказывает фетотоксическое действие. У человека исследований не проводили | Нет данных |
| Лабеталол | С осторожностью | Да | В опытах на животных лабеталол не оказывал тератогенного эффекта, однако введение на поздних стадиях беременности приводило к снижению выживаемости приплода. У человека препарат проникает через плаценту в концентрации 40–80% таковой у матери. Лабеталол может обусловить транзиторную гипотензию, нарушение тонуса мочевого пузыря, брадикардию у новорожденных в случаях применения у матери лабеталола перед родами | Проникает в грудное молоко в низких концентрациях, максимум — через 2–3 ч после введения |
| Метопролол | Да | Да | У животных тератогенного действия не выявлено. Метопролол применяют в период беременности для устранения тахикардии и лечения АГ. Быстро проникает через плацентарный барьер в концентрациях, составляющих 20–40% концентрации у матери. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. В то же время у плода могут возникать переходящие брадикардия и AV-блокада | Концентрация метопролола в грудном молоке превышает таковую у матери не менее чем в 3 раза. У ребенка могут возникнуть брадикардия и АV-блокада |
| Надолол | Нет | Нет | Может обладать фетотоксическим, эмбриотоксическим, но не тератогенным эффектом. Опыт применения при беременности недостаточен, однако свидетельствует, что препарат может снижать ЧСС плода, угнетать дыхание и понижать температуру тела новорожденного. Надолол имеет большой период полувыведения, поэтому побочные реакции могут проявляться достаточно долго | Проникает в грудное молоко в концентрациях, составляющих 2–7% плазменных |
| Небиволол | С осторожностью | С осторожностью | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата | Проникает в грудное молоко в низких концентрациях. Влияние на грудного ребенка не оказывает |
| Пропранолол | С осторожностью | С осторожностью | Эмбриотоксическое действие выявлено у экспериментальных животных, получавших пропранолол в дозах, в десятки раз превышающих дозы, рекомендованные для введения человеку. Тератогенный эффект не выявлен. У человека пропранолол быстро проникает через плацентарный барьер, концентрация в крови плода идентична концентрации в плазме крови матери. Окситоцическое действие оказывает при внутривенном, внутриамниотическом введении или применении внутрь в высоких дозах. Применяется в период беременности для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, аритмии), тиреотоксикоза у матери и фетальной тахикардии. Однако может задерживать рост, вызывать гипогликемию, брадикардию, депрессию дыхания, гипербилирубинемию, полицитемию, тромбоцитопению, гипокальциемию, судороги у новорожденных, чьи матери применяли пропранолол. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата | Проникает в грудное молоко, соотношение М/п = 0,2. Может вызвать у ребенка депрессию дыхания, брадикардию. Требуется наблюдение ребенка при применении пропранолола в период кормления грудью |
| Соталол | С осторожностью | С осторожностью | Не обладает тератогенным эффектом у экспериментальных животных при введении в дозах в 22–100 раз превышающих дозы, рекомендуемые человеку. Проникает через плаценту, может несколько замедлить ритм сокращений сердца у плода и новорожденного. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата | Концентрация соталола в грудном молоке выше, чем в плазме крови. Однако существенного влияния на ребенка соталол не оказывает |
Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) | ||||
| Амлодипин | С осторожностью | Да | Не обладает тератогенным эффектом у экспериментальных животных в дозах, превышающих дозы, рекомендуемые человеку, в 8–10 раз и более. Иногда приводит к увеличению продолжительности беременности и повышению внутриутробной смертности плода у животных | Нет достаточных данных |
| Верапамил | С осторожностью | С осторожностью | В опытах на экспериментальных животных, когда применяли дозы, в несколько раз превышающие дозы, рекомендуемые человеку, повышалась смертность приплода, снижался темп роста оставшихся в живых животных. Верапамил в незначительной степени проникает через плаценту, способен вызывать гипоперфузию плода из-за снижения АД матери, что может обусловить появление дистресс-синдрома плода. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата | Проникает в грудное молоко в невысоких концентрациях. Данных о влиянии на ребенка нет |
| Дилтиазем | С осторожностью | Нет | При применении в высоких дозах у экспериментальных животных обладает тератогенным эффектом, оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие. В основном поражаются скелетные мышцы, нарушается тонус мочевого пузыря. Опыт применения у человека ограничен, он свидетельствует о том, что дилтиазем не повышает частоту развития врожденных аномалий | Проникает в грудное молоко в концентрациях, примерно равных таковым в плазме крови |
| Исрадипин | С осторожностью | Нет | В опытах на экспериментальных животных выявляют значительное уменьшение прибавки в массе тела самок и уменьшение роста плода. Исрадипин не оказывает тератогенного действия у животных даже в дозах, в 150 раз превышающих дозы, рекомендуемые человеку. Опыт применения исрадипина при беременности у человека ограничен | Нет данных |
| Лацидипин | Да | Да | Адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проводили. Однако в эксперименте лацидипин не оказывал тератогенного и эмбриотоксического действия. Лацидипин может вызвать расслабление миометрия во время родов | Выделяется с грудным молоком. Неблагоприятное действие на ребенка не описано |
| Нифедипин | С осторожностью | Нет | Данные о применении препарата в период беременности противоречивы. Так, у экспериментальных животных нифедипин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. При снижении АД у матери уменьшается фетальный и плацентарный кровоток, что приводит к повышению смертности плода. У человека нифедипин обладает дозозависимым токолитическим эффектом. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Вместе с тем, применение нифедипина при беременности возможно с большой осторожностью | Проникает в грудное молоко в концентрации, равной 5% таковой в плазме крови. Нифедипин не оказывает на плод отрицательного действия |
| Риодипин | Нет | Нет | Нет данных | Нет данных |
| Фелодипин | Нет | С осторожностью | В опытах у некоторых видов экспериментальных животных выявили аномалии пальцев, снижение оссификации концевых фаланг. Подобные изменения отмечали при применении фелодипина в дозах, в 4 раза превышающих дозы, рекомендуемые человеку, с частотой до 40% случаев | Нет данных |
Гиполипидемические лекарственные средства | ||||
| Гемфиброзил | Нет | Нет | В эксперименте гемфиброзил дозозависимо увеличивал количество скелетных аномалий и случаев анофтальма. Также выявлены уменьшение прибавки в массе тела у плодов и увеличение количества случаев нарушения органогенеза | Нет данных |
| Клофибрат | Нет | Нет | Проникает через плацентарный барьер у экспериментальных животных. У человека исследований не проводили. Вместе с тем не исключается накопление в плоде метаболитов клофибрата, поэтому препарат не применяют в период беременности | Нет данных |
| Колестипол | Да | Да | Образует неабсорбирующийся комплекс с желчными кислотами, применяется для лечения холестаза у беременных. Колестипол связывает жирорастворимые витамины и на длительный период снижает их уровень как у матери, так и у плода | Нет данных |
| Ловастатин | Нет | Нет | Ловастатин тератогенен у крыс в дозах, превышающих рекомендуемые в 80–500 раз, повышается частота появления пороков скелета. Данных применения у человека нет | Проникает в грудное молоко у животных. Данных у человека нет |
| Правастатин | Нет | Нет | В опытах у лабораторных животных тератогенное действие отсутствовало. Данных у человека нет | Проникает в грудное молоко в следовых количествах |
| Симвастатин | Нет | Нет | В опытах при воздействии доз, в 6 раз превышающих рекомендуемые, тератогенное действие не отмечено. Данных у человека нет | Нет данных |
| Фенофибрат | Нет | Нет | Нет данных | Нет данных |
| Флувастатин | Нет | Нет | Введение препарата беременным самкам крыс в III триместр приводило к повышению смертности во время и сразу после родов. Тератогенного действия не выявлено. Данных у человека нет | Проникает в грудное молоко и создает концентрации, превосходящие таковые в плазме крови |
| Колестирамин | Да | Да | Образует неабсорбирующийся комплекс с желчными кислотами, применяют для лечения холестаза у беременных. Колестирамин связывает жирорастворимые витамины и на длительный период снижает их уровень как у матери, так и у плода. Осложнения при лечении колестирамином в течение 12 нед не зарегистрированы | Нет данных |
| Ципрофибрат | Нет | Нет | Нет данных | Нет данных |
Диуретические лекарственные средства | ||||
| Амилорид | С осторожностью | Да | Не оказывает отрицательного влияния на плод. Комбинация амилорида с ацетазоламидом у мышей приводила к нарушению развития уретры и почек (препараты вводили животным в период закладки органов мочеполовой сферы) | Нет данных |
| Ацетазоламид | Нет — I триместр | Да | В экспериментальных условиях вызывает изменения кислотно-основного состояния (ацидоз), снижения уровня электролитов, дозозависимое увеличение поражения мышц у плода. Сходные результаты получены у детей, матери которых применяли ацетазоламид в I триместр беременности. Описано появление гипербилирубинемии, гиперкальциемии, гипомагниемии и ацидоза у плода | Проникает в молоко М/п = 0,25 |
| Буметанид | Нет — I триместр | Неизвестно | Буметанид не отличается от фуросемида по свойствам, известны те же проблемы при применении в период беременности (см. фуросемид). Обладает тератогенным эффектом у лабораторных животных. В дозах, в 10–3400 раз превышающих лечебные, оказывает повреждающее действие на эмбрион, уменьшает рост плода, повышает частоту нарушений оссификации. У человека частота возникновения врожденных дефектов, связанных с приемом буметанида, составляет 40,5%, в основном это дефекты сердечно-сосудистой системы. | Подавляет лактацию. Используется эпизодически |
| Спиронолактон | Нет — I триместр | Нет | В опытах на лабораторных животных не получено данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Однако оказывает антиандрогенного эффекта, что может приводить к феминизации мужского потомства. Спиронолактон также снижает перфузию плаценты, что может обусловить недостаточное снабжение плода кислородом. Спиронолактон не предупреждает возникновения явлений токсикоза беременных и не устраняет их | Неизвестно, проникает ли спиронолактон в грудное молоко, однако его метаболит — канренон — проникает. Влияние канренона на ребенка неизвестно |
| Триамтерен | Нет | Нет | Проникает через плаценту у лабораторных животных. Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Триамтерен может снижать перфузию плаценты и тем самым уменьшать снабжение плода кислородом | Проникает в грудное молоко у животных. Данных нет |
| Фуросемид | С осторожностью | Нет | В опытах на кроликах фуросемид вызывал повышение частоты гидронефроза. У человека препарат проникает через плаценту, концентрация в крови пуповины равна концентрации в плазме крови матери. Увеличивает продукцию фетальной мочи (по данным УЗИ), повышает содержание в ней ионов натрия и калия. Фуросемид не уменьшает объем амниотической жидкости | Проникает в грудное молоко. Отрицательного действия на ребенка не оказывает. Подавляет лактацию |
| Хлоротиазид | С осторожностью | Нет — в | Информация, содержащаяся в этой главе, характерна для всех тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Ранее эти препараты назначали во II–III триместр для лечения токсикоза беременных. Отрицательное влияние на плод было достаточно редким. Тиазиды были признаны нетератогенными. Затем, когда их стали применять и в I триместр беременности, оказалось, что они изменяют клиренс эстрадиола и могут приводить к появлению врожденных уродств. При применении хлоротиазида в конце III триместра беременности отмечают более частую индукцию родов, инертность матки, а также повышение перинатальной смертности. Препарат быстро проникает через плаценту и создает в крови плода концентрации, равные таковым у матери. Вызывает гипергликемию, тромбоцитопению у плода, электролитный дисбаланс плазмы крови у матери и в амниотической жидкости. Повышается риск мертворождения, развития внутриутробной брадикардии, геморрагического панкреатита | Проникает в грудное молоко в низких концентрациях. Тиазиды уменьшают лактацию, поэтому их применение в этот период ограничено |
| Хлорталидон | С осторожностью | С осторожностью | См. хлоротиазид | См. хлоротиазид |
| Этакриновая кислота | Нет | Нет | Не оказывает тератогенного действия, однако значительно снижает плацентарную перфузию. При применении в III триместр беременности резко возрастает опасность проявления ототоксичности | Нет данных |
Ингибиторы АПФ | ||||
| Каптоприл | Нет | Нет | Каптоприл поышает частоту мертворождений у лабораторных животных, снижает плацентарный кровоток и оксигенацию плода. Был запрещен к применению в I триместр беременности, хотя в этот период не представляет существенной опасности для плода, в то время как во II–III триместр может обусловить токсическое действие. При лечении злокачественной гипертензии в случае сочетания каптоприла с блокаторами в-адренорецепторов и миноксидилом выявляли различные нарушения у плода — гипертрихоз, омфалоцеле, нарушение строения спинки носа, диспропорцию головы. Каптоприл может вызвать неонатальную анурию, артериальную гипотензию и почечную недостаточность, что приведет к контрактурам мышц, краниоцефальной деформации, пульмональной гипоплазии, замедлению роста плода. Снижается перфузия почек плода, что может приводить к повреждению почек. Поэтому применение каптоприла во II–III триместр беременности может обусловить фатальные последствия. Каптоприл не удаляется при перитонеальном диализе | Проникает в грудное молоко в низких концентрациях. Показатель М/п = 0,012. Не оказывает влияния на ребенка |
| Хинаприл | Нет | Нет | В дозах, в 180 раз превышающих рекомендуемые, хинаприл не оказывает отрицательного действия на плод у животных, однако замедляет рост плода, а в гистологических срезах почек выявили гломерулосклероз | Нет данных |
Лизиноприл | Нет | С осторожностью | Не оказывает тератогенного действия у экспериментальных животных в дозах, в 600 раз превышающих рекомендуемые. Однако в ряде случаев отмечено нарушение костной резорбции. Наиболее опасны развитие почечной недостаточности, замедление внутриутробного роста плода, неонатальная гипотензия, которые может вызвать лизиноприл. При применении препарата во II–III триместр беременности описано развитие пульмональной гипоплазии, олигогидроамниоза, краниоцефальной деформации | Проникает в грудное молоко у животных. Данных у человека нет |
Моэксиприл | Нет | Нет | Использование схем запрета ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности было связано с неонатальной гипотензией, гипоплазией черепа, обратимой и необратимой анурией и риском постнатальной смерти. Так же было отмечено замедление роста плода. Однако описанные эффекты нельзя строго отнести к применению ингибиторов АПФ в I триместр беременности. В нашей стране применение этих препаратов в период беременности и кормления грудью запрещено, хотя за рубежом в исключительных случаях моэксиприл назначают в I триместр. В экспериментальных условиях моэксиприл не оказывал тератогенного эмбриотоксического или фетотоксического действия в дозах, превышавших рекомендуемые в 90 раз | Нет данных |
| Периндоприл | Нет | Нет | Нет данных | Нет данных |
| Рамиприл | Нет | Нет | В опытах на лабораторных животных установлено, что рамиприл в очень высоких дозах вызывает расширение почечных лоханок, замедление роста плода. Однако тератогенное действие не обнаружено | Уровни рамиприла и его активного метаболита в грудном молоке минимальны. Данных у человека нет |
| Фозинприл | Нет | Нет | У экспериментальных животных в дозах, в 250 раз превышающих дозы, рекомендуемые человеку, фозиноприл оказывает эмбриоцидное действие, несколько уменьшает массу плаценты, задерживает окостенение скелета, замедляет рост плода. У животных также отмечены случаи развития транспозиции внутренних органов (situs inversus) | Активный метаболит фозиноприла проникает в грудное молоко. Данных о влиянии на ребенка нет |
| Эналаприл | Нет | Нет | У экспериментальных животных в очень высоких дозах, в 2000 раз превышающих рекомендуемые, отмечено фетотоксическое действие. Применение в период беременности у человека может также приводить к замедлению роста плода, а также нарушению оссификации черепа. Во II–III триместр беременности риск возникновения нарушений функций почек у плода наиболее высок. Этиология этого феномена связана с вызываемой артериальной гипотензией плода со снижением его почечного кровотока. Анурия, которая может возникнуть, приводит к развитию контрактур конечностей, кранио-цефальной деформации, пульмональной гипоплазии | Проникает в грудное молоко в незначительном количестве. Данных о влиянии на ребенка нет |
Антагонисты рецепторов ангиотензина II | ||||
| Вальзартан | Нет | Нет | При применении вальзартана в эксперименте на лабораторных животных омечали олигоамнион, деформацию черепа, артериальную гипотензию плода. Также в некоторых случаях в эксперименте препарат оказывал эмбриотоксическое действие | Нет данных |
| Ирбесартан | Нет | Нет | Ирбесартан проникает через плаценту. В экспериментальных условиях снижал выживаемость плода. В дозах, эквивалентных дозам, применяемым у человека, вызывал развитие отека | Нет данных |
| Кандесартан | Нет | Нет | В дозах, превышающих дозы, рекомендуемые человеку, в 2,8 раза, вызывал у экспериментальных животных увеличение количества случаев гидронефроза и повышал смертность как матери, так и плода | Нет данных |
| Лозартан | Нет | Нет | Применение лозартана во II–III триместр беременности может привести к артериальной гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и повышению постанатальной смертности. Также отмечена недоношенность у большинства новорожденных | Данных у человека нет |
| Тельмизартан | Нет | Нет | В экспериментах на животных не получен тератогенный эффект при применении в широком диапазоне доз. Однако не исключены эмбриотоксические эффекты, отмеченные в эксперименте | Данных у человека нет |
Вазодилататоры | ||||
| Изосорбида динитрат | С осторожностью | С осторожностью | В дозах, в 35 и 150 раз превышающих рекомендуемые, изосорбида динитрат у лабораторных животных оказывал эмбриотоксическое действие, увеличивал продолжительность беременности, повышал частоту затяжных родов, мертворождений и гибели новорожденных животных, понижал выживаемость потомства. См. также нитроглицерин | Нет данных |
| Изосорбида мононитрат | С осторожностью | С осторожностью | У животных в дозах, в 100 раз превышавших рекомендуемые, продлевал беременность, повышал частоту мертворождений и неонатальную смертность. Данных у человека нет. См. также нитроглицерин | Нет данных |
| Нитроглицерин | Да | Да | Внутривенно введение нитроглицерина применяют для контроля АД перед кесаревым сечением. Неблагоприятного воздействия на плод не отмечено. Плановое назначение нитроглицерина в период беременности казуистично, поскольку он предназначен для лечения стенокардии и ХСН, характерных для женщин, относящихся к более старшим возрастным группам, лишенных способности к репродукции | Нет данных |
| Пентаэритритила тетранитрат | Да | Да | См. нитроглицерин | Нет данных |
| Нитропруссид натрия | Да | Да | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Концентрации метаболитов нитропруссида натрия обычно значительно ниже токсических концентраций и в организме матери, и в организме ребенка | Нет данных |
Адреномиметические лекарственные средства | ||||
| Добутамин | С осторожностью | С осторожностью | См. допамин. Короткий период полувыведения не способствует появлению каких-либо побочных эффектов у плода | Нет данных |
| Допамин | С осторожностью | С осторожностью | Опыт применения допамина в период беременности ограничен, препарат применяют только в острых ситуациях. Результаты исследований на животных свидетельствуют о разнонаправленных изменениях плацентарного кровотока, случаях появления катаракты, снижении выживаемости приплода. Допамин можно применять для предупреждения развития почечной недостаточности и восстановления почечной перфузии и диуреза при эклампсии | Нет данных |
| Изопреналин | Да | Да | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Изопреналин применяют в период беременности при возникновении у матери AV-блокады с удлинением интервала Q–T. Одновременно снижает сократимость матки | Нет данных |
| Норэпинефрин | Да | Да | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата | Нет данных |
| Фенилэфрин | Нет | Нет | Может вызвать констрикцию сосудов матки и способствовать тем самым снижению кровотока у плода, обусловливая фетальную гипоксию (брадикардию). Способен повышать АД у матери. Оказывает тератогенный эффект у некоторых видов лабораторных животных, у человека описаны единичные случаи синдактилии, дефектов уха, глаза, дислокация шейки бедра, пупочная грыжа и другие дефекты развития. Однако в большинстве случаев использовали комбинацию с другими препаратами | Нет данных |
| Эпинефрин | С осторожностью | Нет | Быстро проникает через плацентарный барьер. Оказывает тератогенный эффект у некоторых видов лабораторных животных, но не у человека. Описаны случаи уменьшения маточного кровотока, вторичного маточного инсульта, снижение двигательной активности плода | Нет данных |
Средства, влияющие на мозговое кровообращение | ||||
| Нимодипин | С осторожностью | С осторожностью | Нимодипин в опытах на лабораторных животных проявлял тератогенность, вызывал задержку роста плода, снижал выживаемость приплода | Проникает в грудное молоко животных в высоких концентрациях. Данных у человека нет |
| Флунаризин | Нет | Нет | У лабораторных животных тератогенным эффектом не обладает, однако вызывает эмбриоцидное действие | Нет данных |
| Циннаризин | Да | Да | Оказывает тератогенный эффект у ряда видов экспериментальных животных, но, по-видимому, не у человека. В нескольких крупных исследованиях циннаризина не выявили отрицательного действия на плод при применении препарата в период беременности у человека | Нет данных |
Негликозидные кардиотонические лекарственные средства | ||||
| Амринон | Нет | Нет | Амринон оказывает тератогенный эффект, у лабораторных животных отмечают нарушения закладки скелета и выраженные внешние уродства. Описания применения амринона у человека в период беременности чрезвычайно редки и не свидетельствуют о каких-либо нарушениях | Нет достаточных данных |
Сердечные гликозиды | ||||
| Дигитоксин | Да | Да | См. дигоксин | См. дигоксин |
| Дигоксин | Да | С осторожно- стью | Быстро проникает через плацентарный барьер, в концентрациях 50–80% от таковой. Во второй половине беременности дигоксин в высоких концентрациях выявляют в сердце плода. Установлено, что препарат накапливается в амниотической жидкости. Дигоксин с осторожностью применяют при суправентрикулярной тахикардии беременных (существует опасность смерти плода) | Проникает в грудное молоко. Соотношение М/п = 0,6–0,9. Не оказывает отрицательного действия на ребенка |
Прочие лекарственные средства | ||||
| Экстракт гинкго двулопастного+ гептаминол+ троксерутин | Да | Да | Нет данных, свидетельствующих об увеличении количества врожденных аномалий под влиянием препарата. Эффективен при венозной недостаточности у беременных | Нет данных |
| Боярышник | Да | Да | Нет данных | Нет данных |
| Валидол | Да | Да | Нет данных | Нет данных |
| Кофеин | Да | Да | Нет данных | Нет данных |
| Сульфокамфокаин | Да | Да | Нет данных | Нет данных |
| Фосфокреатинин | Да | Да | Нет данных | Нет данных |
*М/п — соотношение концентрации лекарственного вещества в средах молоко/плазма крови младенца.
ЛИТЕРАТУРА
- Астахова А.В., Лепахин В.К. (2004) Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. Руковод. по фармнадзору. Кошто-центр, Москва, 200 с.
- Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия». Литтерра, Москва, 268 с. 8.
- Викторов А.П. и др. (2007) Особенности фармакологического воздействия сердечно-сосудистых лекарственных средств на систему мать — плацента — плод. Рацион. фармакотерапия, 4 (5): 11-13.
- Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б. (ред.) (2007) Безопасность лекарств. Руководство по фармнадзору. МОРИОН, Киев, 240 с.
- Викторов А.П., Рыбак А.Т. (1989) Экскреция лекарств при лактации. Здоровье, Киев, 72 с.
- Зайченко А.В., Шевченко О.И., Викторов А.П., и др. (2003) Основы рационального применения лекарств и фармацевтической опеки в акушерско-гинекологической практике: Монография. Под. ред. И.А. Зупанца, О.В. Грищенко. Золотые страницы, Харьков, 304 с.
- Карпов О.И., Зайцев А.А. (2003) Риск применения лекарственных препаратов при беременности и лактации. Диля, Санкт-Петербург, 352 с.
- Катцунг Б.Г. (1998) Базисная клиническая фармакология. В 2 т. Т. 1. Пер. с англ. Бином-Невский Диалект, Москва — Санкт-Петербург, 608 с.
- Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М.Дж. Клиническая фармакология. Пер. с англ. Медицина, Москва, 680 с.
- Медведь В.И., Викторов А.П., Тутченко Л.И. (2001) Медикаментозная терапия и лактация. Лікування та дiагностика, 2: 54-58.