ВОРТИОКСЕТИН (VORTIOXETINE)1 препарат
механизм действия вортиоксетина связан с его мультимодальной активностью, которая является сочетанием двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования транспортера серотонина (5-HT). Доклинические данные свидетельствуют, что вортиоксетин является антагонистом 5-HT3, 5-HT7 и 5-HT1D, частичным агонистом 5-HT1B, агонистом 5-HT1A рецепторов и ингибитором 5-HT транспортера, вызывает модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, в том числе серотонина, норадреналина, дофамина, гистамина, ацетилхолина, ГАМК и глутамата. Такая мультимодальная активность, как полагают, обеспечивает антидепрессивный и анксиолитический эффекты, а также способствует улучшению когнитивной функции, обучения и памяти в условиях доклинических исследований вортиоксетина. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что вортиоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Вортиоксетин клинически демонстрировал антидепрессивное действие при захвате транспортера 5-НТ на 50%.
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность вортиоксетина возрастает с повышением дозы. Кроме того, вортиоксетин в пределах доз 5–20 мг/сут продемонстрировал эффективность в широком диапазоне депрессивных (по шкале MADRS) и тревожных (по шкале HAM-A) симптомов депрессии.
Профилактика рецидивов. Продолжительность антидепрессивного эффекта продемонстрирована в исследовании профилактики рецидивов, в котором в группе плацебо определено двухкратное повышение риска рецидива по сравнению с группой вортиоксетина.
Переносимость и безопасность. Безопасность и переносимость вортиоксетина оценивали в кратко- и долгосрочных исследованиях для доз препарата 5–20 мг/сут.
Вортиоксетин не повышал частоты развития бессонницы или сонливости по сравнению с плацебо.
Во время систематической оценки потенциальных симптомов отмены не выявлено клинически значимой разницы между вортиоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6–12 нед), ни после долгосрочного (24–64 нед) периода лечения.
лечение большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов.
вортиоксетин применяют перорально вне зависимости от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы составляют 10 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно повысить до максимальной, составляющей 20 мг/сут, или снизить минимально до 5 мг/сут. После устранения симптомов депрессии рекомендуется продолжать лечение ≥6 мес для закрепления антидепрессивного эффекта.
Прекращение лечения. Лечение вортиоксетином можно прекратить резко. Отсутствует необходимость в постепенном снижении дозы.
гиперчувствительность к вортиоксетину. Одновременное применение с неселективными ингибиторами МАО или селективными ингибиторами МАО-А.
изменение питания и метаболизма: часто - анорексия; со стороны психики: часто - патологические сновидения, нечасто - бруксизм; со стороны нервной системы: часто - головокружение; со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - румянец; со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, запор, рвота; со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - генерализованный зуд, нечасто - повышенное ночное потовыделение.
вортиоксетин метаболизируется в печени путем окисления и дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. In vitro в метаболизме вортиоксетина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP 2D6, CYP 3A4/5, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2A6, CYP 2C8 и CYP 2B6.
Влияние других лекарственных средств на действие вортиоксетина:
Необратимые неселективные ингибиторы МАО. В связи с риском СС вортиоксетин противопоказан в любой комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Лечение вортиоксетином не следует начинать ранее чем через 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Применение вортиоксетина следует прекратить не ранее чем за 14 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО.
Комбинация вортиоксетина с обратимым селективным ингибитором МАО-А (моклобемид) или со слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО (линезолид) противопоказана. При одновременном применении вортиоксетина с указанными препаратами необходим тщательный мониторинг СС.
Несмотря на более низкий (по сравнению с ингибиторами МАО-А) ожидаемый риск СС, сочетание вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО-В, такими как селегилин или разагилин, необходимо осуществлять с осторожностью и с тщательным мониторингом возможного СС.
Серотонинергические лекарственные средства. Одновременное назначение с серотонинергическими лекарственными средствами может привести к развитию СС.
Зверобой. Одновременное применение антидепрессантов серотонинергического действия и растительных средств, содержащих зверобой продырявленный, может привести к повышению частоты развития побочных реакций, включая СС.
Лекарственные средства, снижающие судорожный порог. Антидепрессанты серотонинергического действия могут снизить порог судорожной готовности. Рекомендуется осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, способных снизить порог судорожной готовности (таких как антидепрессанты (трициклические антидепресанты, СИОЗС, СИОЗН), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол).
Ингибиторы цитохрома Р450. При введении вместе с 150 мг бупропиона (сильный ингибитор CYP 2D6) 2 раза в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев эффективность вортиоксетина повышалась в 2,3 раза (AUC). При добавлении бупропиона к терапии вортиоксетином отмечали более частое развитие побочных эффектов по сравнению с включением вортиоксетина в терапию бупропионом. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента при добавлении к терапии сильных ингибиторов CYP 2D6 (напр., бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) можно рассмотреть применение вортиоксетина в низких дозах.
Индукторы цитохрома Р450. При однократном введении 20 мг вортиоксетина сочетанно после 10 дней приема рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор CYP-изоферментов) у здоровых добровольцев отмечено снижение AUC вортиоксетина на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы, если к лечению вортиоксетином добавляется индуктор цитохрома Р450 (напр., рифампицин, карбамазепин, фенитоин).
Ацетилсалициловая кислота. Влияния повторного приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут на фармакокинетику вортиоксетина у здоровых добровольцев не отмечено.
Влияние вортиоксетина на действие других лекарственных средств: антикоагулянты и антиагреганты. Существенных эффектов влияния на показатели международного нормализованного отношения, протромбина или R-/S-варфарина в плазме крови по сравнению с плацебо при сочетанном введении вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых добровольцев не отмечалось, как и существенного ингибирующего воздействия по сравнению с плацебо на агрегацию тромбоцитов при сочетанном введении ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут после приема вортиоксетина у здоровых добровольцев. Однако, как и при применении других серотонинергических средств, следует проявлять осторожность при применении вортиоксетина в сочетании с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения из-за фармакодинамического взаимодействия.
Алкоголь. Применять вортиоксетин в сочетании с алкоголем не рекомендуется.
Субстраты цитохрома P450. In vitro вортиоксетин не показал потенциала угнетения или индукции изоферментов цитохрома P450. Ингибирующего действия вортиоксетина на изоферменты цитохрома Р450 CYP 2C19 (омепразол, диазепам), CYP 3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP 2B6 (бупропион), CYP 2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP 1A2 (кофеин) или CYP 2D6 (декстрометорфан) у здоровых добровольцев не выявлено, как и значительного нарушения когнитивных функций по сравнению с плацебо после применения вортиоксетина одновременно с 10 мг диазепама.
Существенного влияния на уровни половых гормонов по сравнению с плацебо после одновременного применения вортиоксетина с комбинированными оральными контрацептивами (этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг) не выявлено.
Литий, триптофан. Клинически значимого эффекта влияния стабильных концентраций лития после одновременного применения с вортиоксетином у здоровых добровольцев не отмечалось. Однако сообщалось об усилении эффектов при применении антидепрессантов серотонинергического действия вместе с литием или триптофаном, поэтому одновременное применение вортиоксетина с этими лекарственными средствами следует проводить с осторожностью.
применение вортиоксетина в диапазоне доз 40–75 мг вызывало обострение тошноты, постурального головокружения, диареи, абдоминального дискомфорта, генерализованного зуда, сонливости и румянца.
Лечение должно быть симптоматическим и включать соответствующий мониторинг. Рекомендуется медицинское наблюдение в специализированных условиях.