ТЕГАФУР (TEGAFURUM) Действующее вещество
по химической структуре тегафур близок к природным нуклеозидам. Обладает высокой липофильностью (в 200 раз выше, чем у флуороурацила), оставаясь при этом водорастворимым соединением. Наличие тетрагидрофурановой группы в молекуле тегафура принципиально изменяет его физико-химические, биохимические и фармакологические свойства и определяет своеобразные фармакокинетические особенности по сравнению с флуороурацилом. Тегафур может рассматриваться как транспортная форма флуороурацила. Высокая липофильность тегафура обеспечивает быстрое прохождение через биологические мембраны, распространение в тканях и проникновение через ГЭБ.
Биодоступность тегафура при приеме внутрь практически полная и в 3 раза превышает таковую у флуороурацила. Активация тегафура микросомальными оксидазами печени приводит к образованию целого ряда метаболитов, среди которых основным метаболитом является флуороурацил. Биоактивация тегафура осуществляется не только в печени, но и в ткани опухоли, с повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов. Тканеспецифический путь метаболизма тегафура в какой-то мере определяет избирательность его воздействия на опухолевые клетки, так как в них повышены локальные концентрации активных метаболитов.
Комбинация тегафура с урацилом (1:4) также способствует избирательному накоплению тегафура в опухолевой ткани без повышения системных концентраций освобождающегося флуороурацила. Механизм цитотоксического или противоопухолевого действия тегафура такой же, как и у других фторпиримидинов, и обусловлен нарушением синтеза ДНК и РНК.
ДНК-зависимый механизм включает ингибирование фермента тимидилатсинтетазы. Тогда как нарушение метаболизма РНК обусловлено внедрением в РНК флуороурацила вместо урацила, что влияет на терапевтический эффект тегафура при солидных медленно растущих опухолях с небольшим пролиферирующим пулом (например аденокарциномы пищеварительного тракта).
Клиническая эффективность тегафура сравнима с таковой при применении флуороурацила для лечения диссеминированных форм солидных опухолей.
При применении тегафура объективные признаки улучшения состояния пациента отмечают в 43–44% случаев при раке молочной железы и 26–28% при раке желудка или толстого кишечника. Максимальная эффективность тегафура установлена при раке молочной железы (21% ремиссий). При опухолях пищеварительного тракта ремиссия достигается в 8% случаев, а эффективность терапии тегафуром отличается при первичном, рецидивирующем и метастатическом опухолевом поражении. Лечение рецидива рака желудка более эффективно, чем при первичной неоперабельной опухоли. Метастазы рака желудка в легких, костях и яичниках не поддаются терапии, метастазы в печени, напротив, отличаются чувствительностью к тегафуру.
При лечении нейроэктодермальных опухолей головного мозга, устойчивых к химиотерапии, включение тегафура в схему комбинированной химиотерапии увеличило частоту ремиссий на 22%.
Выявлена эффективность тегафура при длительном пероральном приеме (по 0,6–1,2 г) и ректальном введении (по 1– 2 г). Положительный эффект терапии тегафуром (стабилизация состояния) наблюдался у 40% больных раком молочной железы при пероральном применении и у 25–28% больных раком желудка при пероральном приеме и ректальном введении.
Высокая эффективность и хорошая переносимость тегафура в режиме монохимиотерапии послужили рациональной основой для его включения в схемы комбинированного и сочетанного лечения опухолевых заболеваний.
Имеются клинические данные об эффективности тегафура при диффузном нейродермите и злокачественных заболеваниях кожи.
рак молочной железы, желудка, прямой и толстой кишки; в составе комбинированной терапии применяются при опухолях мозга и метастазах в мозге, опухолях поджелудочной железы, пищевода, печени и метастазах в печени; диффузный нейродермит и базалиомы, лимфомы кожи.
при пероральном приеме суточную дозу 1,2–2 г распределяют на 2–3 приема. Лечение проводят курсами с интервалом в 1–2 мес.
терминальные стадии заболевания; тяжелые нарушения функций печени; выраженная лейкопения (менее 3·109/л) и тромбоцитопения (менее 1·1012/л).
при стандартных схемах применения побочные эффекты тегафура аналогичны осложнениям, вызванным применением флуороурацила, но выражены в меньшей степени. Возможны тошнота и рвота, диарея, стоматит, головокружение, лейкопения и тромбоцитопения.
при лечении тегафуром необходимо регулярно контролировать состав периферической крови.
тегафур используют вместо флуороурацила в таких известных комбинациях, как CMF, Hexa-CAF и FAM, применяющихся при лечении рака молочной железы и органов пищеварительного тракта.