КВЕРЦЕТИН* (QUERCETIN*) Действующее вещество
фармакодинамика. Кверцетин — один из хорошо изученных вторичных растительных метаболитов, полифенольный флавоноид, широко встречающийся в природе, в частности во фруктах и овощах, и являющийся компонентом питания человека (составляет около 75% от общего количества флавоноидов в рационе). Ежедневно с едой поступает 5–40 мг кверцетина. Кверцетин (C15H10O7) представляет собой агликон, в котором отсутствует присоединенный сахар. Имеет вид блестящих ярко-желтых игольчатых кристаллов с температурой плавления 313–314°С, полностью нерастворим в холодной воде, плохо растворим в горячей воде, но хорошо растворяется в спирте и липидах. Кверцетин нестабилен в органических р-рах с pH >7. Гликозид кверцетина образуется путем присоединения гликозильной группы (сахара, такого как глюкоза, рамноза или рутиноза) в качестве замены одной из групп ОН (обычно в положении 3). Присоединенная гликозильная группа может изменять растворимость, абсорбцию и эффекты молекулы in vivo. Как правило, наличие гликозильной группы приводит к повышению растворимости в воде по сравнению с агликоном кверцетина.
Кверцетин и его производные демонстрируют множественную фармакологическую активность.
Структура молекулы кверцетина (фенольная гидроксильная группа и наличие двойной связи) известна как лучшая конфигурация для удаления свободных радикалов и связывания ионов переходных металлов, поэтому считается, что он обладает мощным антиоксидантным действием, может снижать уровень АФК в клетках при окислительном стрессе. индуцировать синтез восстановленного глутатиона. Важное биологическое значение имеет участие кверцетина в регуляции метаболизма железа. Кверцетин может восстанавливать высоковалентное железо, ингибируя окисление липидов и подавляя катализируемую железом продукцию АФК. Кроме того, кверцетин стимулирует экспрессию и синтез антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, глутатионпероксидаза и супероксиддисмутаза. Молекула кверцетина обладает также прооксидантными свойствами. Считается, что антиоксидантный или прооксидантный эффект в основном зависит от концентрации кверцетина и окислительно-восстановительного статуса клетки. Исследования доказывают, что при более низких концентрациях кверцетин действует как антиоксидант, а в более высоких концентрациях ведет себя как прооксидант. Прооксидантное свойство кверцетина связано с предотвращением роста опухолей.
Противоопухолевые эффекты кверцетина в основном заключаются в регулировании сигнальных путей, ингибировании пролиферации раковых клеток, их инвазии и метастазирования, в индукции апоптоза, аутофагии, повышении чувствительности опухолей к химиотерапии и изменении устойчивости к лекарственным средствам. Экспериментальные исследования показывают, что кверцетин может модулировать несколько связанных с раком микроРНК, тем самым ингибируя инициацию и развитие опухолей.
Продемонстрировано in vitro влияние кверцетина на модулирование иммунной функции путем ингибирования активности тучных клеток и высвобождения гистамина, угнетения эозинофильного воспаления; кверцетин стабилизирует мембраны базофилов и тучных клеток, регулирует соотношение Th1/Th2 и снижает высвобождение антиген-специфических IgE-антител В-клетками. Кверцетин ингибирует сенсибилизацию аллергеном, индуцированную экспрессию MCP-1 и гиперреактивность дыхательных путей in vivo, в дозе 20 мг/кг вызывает бронходилатацию. В исследованиях in vitro кверцетин непосредственно снижал активность фосфолипазы С, синтез инозитолфосфата и внутриклеточные реакции на гистамин или брадикинин. Кверцетин также можно рассматривать как антигиперсекреторное средство, поскольку он эффективно ингибирует секрецию слизи эпителиоцитами дыхательных путей при сохранении нормального движения ресничек.
Кверцетин проявляет различные противовоспалительные свойства, включая угнетение нейтрофильной инфильтрации, процессов ПОЛ, активности ЦОГ, липоксигеназы и фосфолипазы А2, продукции провоспалительных интерлейкинов и TNF-α.
Кверцетин обладает ингибирующей активностью против многих вирусов, включая SARS-CoV, респираторно-синцитиальный вирус человека, ВИЧ, полиовирус (тип 1), вирус простого герпеса (тип 1 и 2), вирус гепатита В и С и вирус парагриппа (тип 3).
Применение 1000 мг/сут кверцетина лицам старше 40 лет, которые оценивали себя как физически здоровые, привело к статистически значимому снижению общего количества дней болезни и тяжести симптомов, связанных с инфекциями верхних дыхательных путей.
Кверцетин ингибирует активность β-лактамазы, подавляет рост таких бактериальных штаммов, как Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, демонстрирует антибактериальное действие в отношении пародонтальных патогенов Actinobacillus actinomycelis и Porphyromonas gingivalis.
Кверцетин эффективно способствует заживлению повреждений кожи. Улучшает функцию митохондрий; дозозависимо снижает активность модификаторов хроматина и метилирование ДНК. Играет немаловажную роль в профилактике возрастных нарушений. В частности ингибирует активацию микроглии, уменьшает окислительное повреждение нейронов и нейровоспаление, оказывает антидеменционное и нейропротекторное действие, уменьшает явления эксайтотоксичности, обладает антидепрессивными и анксиолитическими свойствами, повышает уровень серотонина и влияет на SIRT1. В экспериментах на животных моделях введение кверцетина улучшало пространственное обучение, нейропластичность и общие когнитивные функции у старых особей.
Обладает антиатеросклеротическим эффектом: введение кверцетина в течение 1 мес уменьшило площадь атеросклеротического поражения в аорте на животной модели. Кверцетин оказывает положительное влияние на функцию эндотелия у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST. Продемонстрирован антиишемический эффект в/в введения кверцетина пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Кверцетин снижал АД у пациентов с АГ при приеме в течение 28 дней в дозе 1 г/сут. Этот эффект может быть связан с улучшением эндотелиальной функции за счет увеличения высвобождения оксида азота.
В некоторых клинических исследованиях сообщалось о благоприятном влиянии кверцетина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, гиперлипидемией и неалкогольной жировой болезнью печени. Кверцетин снижает экспрессию генов фиброза в активированных фруктозой звездчатых клетках печени человека, обеспечивая тем самым гепатопротекторный эффект, предотвращает накопление липидов в печени; подавляет дифференцировку мезенхимальных клеток-предшественников в жировые клетки.
Кверцетин способствует поддержанию гомеостаза глюкозы, стимулирует секрецию инсулина, снижает резистентность к инсулину и уровень липидов в крови. В экспериментах на животных моделях с сахарным диабетом кверцетин тормозил прогрессирование диабетической нефропатии, оказывал протекторное действие в отношении развития дегенерации сетчатки, улучшал репродуктивную функцию.
Кверцетин имеет хорошо продемонстрированный профиль безопасности и переносимости у людей и получил статус FDA GRAS (общепризнанный безопасным).
Фармакокинетика. Абсорбция. Кверцетин, присутствующий в растениях, преимущественно находится в форме гидрофильных гликозидов, препятствующих его прямому поглощению. После однократного перорального введения всасывается только около 2% кверцетина. Абсорбция кверцетина достигает 65–81% после того, как гликозид гидролизуется до агликоновой формы. Абсорбция гликозидов кверцетина может различаться в зависимости от типа присоединенного сахара. Так, глюкозиды кверцетина усваиваются лучше (абсорбция составляет 3–17% у здоровых людей после приема 100 мг) по сравнению с рутинозидами. Кверцетин преимущественно всасывается в верхнем сегменте тонкой кишки, хотя наблюдается небольшая фракция, которая абсорбируется уже в желудке, и фракция, достигающая толстой кишки. Глюкозиды эффективно гидролизуются в тонкой кишке ферментами щеточной каймы, такими как лактаза флоризингидролаза, бета-глюкозидаза, в форму агликона, большая часть которого затем абсорбируется.
Распределение. Кверцетин циркулирует в крови в виде конъюгатов. Кверцетин-3-O-β-D-глюкуронид, основной метаболит кверцетина, и кверцетин-3´´΄´-O-сульфат распределяются по всему организму, где они могут выполнять полезные функции в тканях-мишенях. Некоторые исследования показали, что длительное или повторное применение кверцетина может повысить его биодоступность.
Молекула кверцетина липофильна, поэтому легко проходит через плазматическую мембрану и может легко преодолевать ГЭБ.
Биотрансформация. После всасывания кверцетин быстро метаболизируется в различных органах, включая тонкую, толстую кишки, печень и почки. Метаболиты, образующиеся в тонкой кишке и печени, включают метилированные, сульфозамещенные и глюкуронированные формы. Кверцетин и его производные трансформируются в различные метаболиты кишечными бактериями (например Eubacterium oxidoreducens, Clostridium orbiscindens и Eubacterium ramulus) и ферментами эпителиоцитов кишечника. Эти метаболиты всасываются, трансформируются или выводятся из организма. Изорамнетин и глюкозид-сульфатированные производные кверцетина составляют 91,5% его метаболитов, другие метаболиты включают глюкуронозид кверцетина и метилированную форму. В очаге воспаления глюкурониды кверцетина могут быть деконъюгированы для более мощного противовоспалительного, антиоксидантного и обезболивающего действия. Кверцетин не синтезируется в организме человека.
Низкая биодоступность, слабая растворимость и нестабильность кверцетина в физиологической среде ЖКТ ограничивает его клиническое применение.
Выведение происходит довольно быстро, средний конечный Т½ составляет 3,5 ч. Почки — важнейший орган выделения кверцетина. Значительное количество абсорбированного кверцетина активно метаболизируется и в итоге выводится легкими. Кверцетин не скапливается в организме.
в ходе клинических исследований не продемонстрировано токсичности и побочных эффектов кверцетина.
одновременный прием кверцетина с витамином С, фолиевой кислотой и дополнительными флавоноидами повышает его биодоступность.
Кверцетин оказывает in vivo ингибирующее действие как на CYP 3A4, так и на CYP 1A2, при этом повышает активность CYP 2A6, ксантиноксидазы и N-ацетилтрансферазы.
Кверцетин in vivo ингибирует также P-гликопротеин, который может играть ключевую роль в кишечном и билиарном транспорте и элиминации многих лекарственных средств и метаболитов.
кверцетин является обычным ингредиентом ежедневного рациона человека. Безопасная доза кверцетина составляет до 1 г/сут.