ЛЕФЛУНОМИД (LEFLUNOMIDUM) Действующее вещество

базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида — А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G₁. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4–6 нед и может нарастать в дальнейшем в течение 4–6 мес.
Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит — А771726 (первичный метаболизм осуществляется в кишечнике и печени). В плазме, моче или кале определяются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo. При приеме внутрь абсорбция составляет 82–95%. C_max А771726 достигается через 1–24 ч после однократно принятой дозы. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. В дозе 5–25 мг фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость. В дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл. А771726 быстро связывается с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 — 0,2%. Связь с белками А771726 более вариабельна и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или с ХПН.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметилаланин. Выводится А771726 медленно, клиренс составляет 31 мл/ч. T_½ — 2 нед. У больных с ХПН T_½ удлиняется.

ревматоидный артрит (активная форма).

внутрь, начальная доза — 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение — 10–20 мг 1 раз в сутки. Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

гиперчувствительность к лефлуномиду, печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД), нарушение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным артритом), тяжелые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме), период беременности и кормления грудью, женщины репродуктивного возраста (не использующие контрацептивы в период лечения лефлуномидом и пока плазменный уровень активного метаболита выше 0,02 мг/л), возраст до 18 лет.

со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, анорексия, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), абдоминальная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, особенно АлАТ, реже γ-глутаминтрансферазы, ЩФ, гипербилирубинемия, гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, острый некроз печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит; разрыв связок.
Со стороны кожных покровов: усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи.
Аллергические реакции: сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд кожи; крапивница, мультиформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); анафилактические/анафилактоидные реакции.
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты <100 000/мкл), эозинофилия, панцитопения; <0,01% — агранулоцитоз.
Лабораторные показатели: незначительная гиперлипидемия, гипоурикемия, повышение активности ЛДГ и КФК, незначительная гипофосфатемия.
Прочие: обратимое снижение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности; <0,01% — развитие тяжелых инфекций и сепсиса.

препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования специалистами, имеющими необходимый опыт лечения ревматоидного артрита. Режим дозирования препарата при ХПН легкой степени не определен. Активный метаболит лефлуномида — А771726 характеризуется длительным T_½ — 1–4 нед. Могут возникнуть серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции). Поэтому при возникновении подобных случаев токсичности или при переходе на прием другого базисного препарата (например метотрексата) после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания»: колестирамин — 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней; в качестве альтернативы — 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки в течение 11 дней. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом, большинство которых наблюдалось в первые 6 мес лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько факторов риска, необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению пациентов в процессе лечения. Необходим контроль активности АлАТ перед началом терапии, а затем каждый месяц в течение первых 6 мес лечения, с последующим контролем 1 раз каждые 2–3 мес. Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения уровня АлАТ: при подтвержденном превышении верхней границы нормы АлАТ в 2–3 раза — снижение дозы с 20 до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-, 3-кратное превышение верхней границы нормы АлАТ сохраняется или если имеется подъем уровня АлАТ, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен и начата процедура «отмывания». В период лечения рекомендуется воздержаться от приема этанола (повышение риска гепатотоксичности). Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения, а также каждые 2 нед в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после завершения лечения. У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или риском развития таких нарушений возрастает опасность возникновения гематологических нарушений. При возникновении подобного рода явлений следует использовать процедуру «отмывания» для снижения уровня А771726 в плазме крови. При развитии тяжелой гематотоксичности необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, угнетающего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания». В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных и/или слизистых реакций необходимо отменить прием лефлуномида и любого другого связанного с ним препарата и немедленно начать процедуру «отмывания», повторное назначение противопоказано.
Препараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммунодепрессивными свойствами, повышают риск развития различных инфекций. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания необходимо прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания». Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД.
Отсутствуют экспериментальные данные о риске фетотоксичности при приеме лефлуномида мужчинами. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании потомства необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.
Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. В случае, если женщина, принимающая лефлуномид, хочет забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы удостовериться в том, что плод не подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация <0,02 мг/л). Период ожидания: допускается, что концентрация А771726 в плазме крови может быть >0,02 мг/л в течение длительного периода. Предполагается, что концентрация может стать <0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови как минимум через 14 дней. Если величина обоих измерений <0,02 мг/л, риск тератогенного действия отсутствует. Далее следует процедура «отмывания». Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом как минимум в 14 дней. Оплодотворение возможно через 1,5 мес после установления концентрации активного метаболита <0,02 мг/л. Необходимо воздерживаться от зачатия в течение 2 лет после прекращения лечения лефлуномидом. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко.

в настоящее время нет сведений относительно сочетанного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например метотрексатом) нежелательны. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний. Следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся под действием CYP 2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП. Увеличение выраженности побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без периода «отмывания». У больных ревматоидным артритом не выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10–20 мг/сут) и метотрексатом (10–25 мг/нед). Колестирамин или активированный уголь быстро и значительно снижают концентрацию А771726 в плазме крови. Возможно сочетанное применение с НПВП и ГКС. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) C_max А771726 возросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не выяснен. Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при сочетанном применении с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась. Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом (не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами). Следует учитывать длительный T_½ препарата при планировании вакцинации живой вакциной после его отмены.

данных относительно передозировки лефлуномида или вызванной им интоксикации у человека нет. Показано назначение колестирамина или активированного угля. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в сутки в течение 1 дня, снижает содержание А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49–65% через 48 ч. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.