ДУТАСТЕРИД (DUTASTERIDUM)

CAS №: 164656-23-9 C27H30F6N2O2

USPDDN, NLM: (5 альфа,17 бета)-N-(2,5-бис(трифлуорометил)фенил)-3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17-карбоксамид; или
α, α, α, α’,α’,α’-гексафлуоро-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбокси-2′,5′-ксилидид.

Mm = 528,534 Да. Белый или бледно-желтый порошок с точкой плавления 242–250 °С. Растворим в этаноле (44 мг/мл), метаноле (64 мг/мл) и полиэтиленгликоле (3 мг/мл), но нерастворим в воде.

Форма выпуска: капсулы.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1-го и 2-го типа, которые ответственны за превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ). Дигидротестостерон является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций дигидротестостерона является дозозависимым и отмечается через 1–2 нед после начала лечения. Через 1 и 2 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут среднее значение концентрации дигидротестостерона в плазме крови снижается на 85 и 90% соответственно.

Лечение дутастеридом уменьшает размеры предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении.

После однократного приема в дозе 500 мкг Cmax дутастерида в плазме крови достигается в течение 1–3 ч. При 2-часовой в/в инфузии абсолютная биодоступность составляет около 60%. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Связывание с белками плазмы крови высокое — более 99,5%. Объем распределения — 300–500 л.

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в плазме крови достигает 65% концентрации в равновесном состоянии через 1 мес и примерно 90% от этого уровня через 3 мес.

Равновесная концентрация дутастерида в плазме крови, составляющая примерно 40 нг/ мл, достигается через 6 мес ежедневного приема в дозе 500 мкг. В сперме, как и в плазме крови, равновесная концентрация дутастерида тоже достигается через 6 мес. Через 52 нед лечения концентрация дутастерида в сперме составляет в среднем 3,4 нг/мл (0,4–14 нг/ мл). Из крови в сперму поступает примерно 11,5% дутастерида.

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP ЗА2 с образованием двух второстепенных моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 2D6. После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода выявляют неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4′ гидроксидутастерид, 1,2 — дигидродутастерид и 6 — гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита.

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема препарата внутрь в дозе 500 мкг/сут до достижения равновесного состояния 1–15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется с калом в неизмененном виде. Остальная часть дозы выводится в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7% соответственно, и 6 остальных метаболитов (на долю каждого из которых приходится <5%).

С мочой выводятся следовые количества неизмененного дутастерида (<0,1% дозы).

При приеме дутастерида в терапевтических дозах его терминальный T½ составляет 3–5 нед.

Дутастерид опредедяется в плазме крови (в концентрациях более 0,1 нг/мл) до 4–6 мес после прекращения его приема.

Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (то есть зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (то есть не зависящий от концентрации).

При низких концентрациях в плазме крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится за счет обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро выводится из организма и имеет короткий T½, составляющий 3–5 сут.

При концентрациях в плазме крови более 3 нг/мл клиренс дутастерида составляет 0,35–0,58 л/ч, при этом выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса с конечным T½ 3–5 нед. При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного приема в дозе 500 мкг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс имеет линейный и независящий от концентрации характер.

После однократного приема в дозе 5 мг не отмечено значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам дутастерида, как AUC, Cmax и T½ между разными возрастными группами.

Между возрастными группами не отмечено значимых различий в степени снижения уровней ДГТ. В связи с этим коррекции дозы дутастерида у пациентов пожилого возраста не требуется.

ПОКАЗАНИЯ

лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (с целью уменьшения размеров предстательной железы, улучшения тока мочи, снижения риска возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении).

ПРИМЕНЕНИЕ

для взрослых мужчин, включая пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза при приеме внутрь составляет 500 мкг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Эффект наступает довольно быстро, но лечение следует продолжать не менее 6 мес для того, чтобы объективно оценить эффективность терапии.

При нарушениях функции почек снижение дозы не требуется (так как при приеме дутастерида в дозе 500 мкг/сут с мочой выделяется <0,1% принятой дозы).

Необходимо с осторожностью применять дутастерид у пациентов с нарушениями функции печени, так как он подвергается интенсивному метаболизму в печени, а его T½ составляет 3–5 нед.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к дутастериду и другим ингибиторам 5α-редуктазы. Дутастерид противопоказан женщинам и детям.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

cо стороны половой системы: в отдельных случаях — эректильная дисфункция, изменение (снижение) либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия (включает болезненность и увеличение грудных желез).

Аллергические реакции: в отдельных случаях — сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы исследования предстательной железы до начала лечения дутастеридом и периодически повторять эти исследования в процессе лечения для исключения развития рака предстательной железы.

Определение концентраций простатспецифического антигена в сыворотке крови является важным компонентом комплекса исследований, направленных на выявление рака предстательной железы. Обычно дополнительное обследование проводят у пациентов с концентрацией простатспецифического антигена >4 нг/мл; в таких случаях может быть показана биопсия предстательной железы. Исходный уровень простатспецифического антигена <4 нг/мл у пациентов, получающих дутастерид, не исключает диагноза рака предстательной железы.

После терапии дутастеридом в течение 6 мес отмечается снижение сывороточного уровня простатспецифического антигена у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы примерно на 50%, даже при наличии рака предстательной железы. Несмотря на индивидуальную вариабельность, снижение уровня простатспецифического антигена примерно на 50% отмечается во всем диапазоне исходных значений концентраций простатспецифического антигена (от 1,5 до 10 нг/мл). Поэтому при интерпретации уровня простатспецифического антигена у мужчины, который получает дутастерид в течение 6 мес и более, измеренный уровень необходимо умножать на 2, и только затем сравнивать его с нормальными уровнями у мужчин, не получающих дутастерид.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP 3A4, в присутствии ингибиторов CYP 3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP 3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение его клиренса. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида.

При одновременном применении дутастерида и ингибиторов CYP 3A4 уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови не является значимым вследствие его широкого терапевтического диапазона, поэтому нет необходимости снижать его дозу.

In vitro CYP 1А2, CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 2D6 изоферменты не участвуют в метаболизме дутастерида у человека; дутастерид не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450 у человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, ГКС, диуретиками, НПВП, ингибиторами ФДЭ-5 и производными хинолона, какого-либо значимого лекарственного взаимодействия не отмечается.

При применении в течение 2 нед дутастерида одновременно с тамсулозином или теразозином не выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия.

При одновременном применении дутастерида и тамсулозина в течение 9 мес показана хорошая переносимость данной комбинации.

Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Варфарин, дигоксин и колестирамин не взаимодействуют с дутастеридом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

при передозировке (прием дозы в 80 раз выше терапевтической) побочных эффектов не отмечалось.

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Дата добавления: 16.07.2014 г.

Торговые наименования

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой