ЦЕТУКСИМАБ (CETUXIMABUM) Действующее вещество

цетуксимаб представляет собой химерическое моноклональное антитело IgG_l, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы. Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, которая приблизительно в 5–10 раз превышает характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эфекторные клетки относительно экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность — ЗАКЦ).
В опытах in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые экспрессируют РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей.
Иммуногенность. Появление антихимерических антител у человека (ЧАХА) является результатом действия класса химерических антител. Современные данные с продуцирования ЧАХА ограничены. В целом измеренные титры ЧАХА оказываются у 4,9% обследованных больных с частотами от 0% до 8,5% в опытах с подобными показаниями к лечению. Отсутствуют точные данные о нейтрализирующем действии ЧАХА на цетуксимаб. Появление ЧАХА не корелирует с развитием реакции гиперчувствительности или другими нежелательными эффектами цетуксимаба.
Фармакокинетика цетуксимаба была изучена при назначении препарата в форме монотерапии или в комбинации с сопутствующей химиотерапией, или радиационной терапией в клинических исследованиях. В/в вливания цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при введении препарата 1 раз в неделю в дозах от 5 до 500 мг/м² площади поверхности тела. При назначении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний объем распределения был эквивалентным сосудистому участку (2,9 л/м² в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м²). Среднее значение C_max в плазме крови составляло 185 ± 55 мкг/мл (± стандартное отклонение). Средний клиренс равнялся соответственно 0,022 л/г/м² площади поверхности тела. Цетуксимаб имеет продолжительный T_½ с изменением значений в диапазоне от 70 до 100 ч в указанной дозе. Сывороточные концентрации цетуксимаба достигали стабильных значений через 3 нед монотерапевтического применения цетуксимаба. Среднее значение максимальной концентрации цетуксимаба в плазме крови составляло 155,8 мкг/мл через 3 нед и 151,6 мкг/мл через 8 нед, в тот же время соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследованиях по комбинированному применению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентрации отвечало 50 мкг/мл через 12 нед и 49,4 мкг/мл через 36 нед. Метаболизм антител может проходить несколькими путями. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот.
Фармакокинетика у различных групп пациентов. Объединенный анализ всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния почек и печени пациентов. На данное время в исследованиях принимали участие только больные с нормальным функционированием почек и печени (креатинин сыворотки крови в 1,5 раза меньше, трансаминаза в 5 раз меньше и билирубин в 1,5 раза меньше верхней границы нормы).
Доклинические данные безопасности. Кожная токсичность была основным неблагоприятным явлением, зарегистрированным в экспериментальных исследованиях по изучению токсичности препарата. Цетуксимаб вызывал тяжелые токсические кожные и летальные осложнения при концентрации в 17 раз выше, чем у человека при использовании стандартных режимов. Доклинические данные по генотоксичности и местной переносимости, полученные при случайном введении препарата способами, которые отличались от вливаний, не показывают существования угрозы для человека. Не проводилось экспериментальных исследований относительно канцерогенной и тератогенной активности цетуксимаба. Токсикологические исследования при одновременном назначении цетуксимаба и иринотекана также не проводились. Отсутствуют доклинические данные относительно влияния анти-РЭФР антител на заживление ран. Однако на доклинических моделях заживающих ран было показано, что РЭФР-селективные ингибиторы тирозинкиназы увеличивают продолжительность заживления ран.

цетуксимаб в комбинации с иринотеканом назначают для лечения больных с метастатическим раком прямой и ободочной кишки, экспрессирующим РЭФР, при неэффективности цитотоксической терапии иринотеканом. В комбинации с лучевой терапией при лечении локальных форм плоскоклеточного рака кожи в области головы и шеи.

рекомендуется проводить анализ экспрессии РЭФР. Цетуксимаб назначать под наблюдением врача. Во время инфузии и на протяжении как минимум 1 ч после нее необходим контроль состояния больного, возможность применения реанимационного оборудования. Перед первым вливанием следует назначать премедикацию антигистаминными препаратами. Премедикация рекомендована также перед последующими вливаниями. Цетуксимаб назначают 1 раз в неделю. Первая доза составляет 400 мг цетуксимаба на м² поверхности тела. В дальнейшем цетуксимаб вводят 1 раз в неделю в дозе 250 мг/м². Для первой дозы рекомендованный период вливания — 120 мин, для последующих вливаний — 60 мин. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин, что эквивалентно 5 мл/мин цетуксимаба 2 мг/мл.
Колоректальный рак. Для лечения метастатического колоректального рака цетуксимаб используют в качестве монотерапии, а также в комбинации с иринотеканом. Как правило, иринотекан используется в той же дозировке, которая назначалась в последних циклах предыдущего курса терапии с иринотеканом. Иринотекан нельзя назначать ранее, через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба. Рекомендуется продолжать лечение цетуксимабом до момента, пока определяется прогрессирование основного заболевания. Цетуксимаб вводится в/в через линию фильтрации с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса. Для первой дозы рекомендованный период вливания — 120 мин, для последующих — 60 мин. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 5 мл/мин.
Плоскоклеточный рак кожи головы и шеи. Цетуксимаб назначается при лечении плоскоклеточного рака кожи головы и шеи в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется назначать цетуксимаб за неделю до начала лучевой терапии и продолжать до ее завершения. Для лечения рецидивирующего и/или метастазирующего плоскоклеточного рака кожи головы цетуксимаб используют в качестве монотерапии. Рекомендуется продолжать лечение цетуксимабом до регистрации прогрессирования основного заболевания.

тяжелая (III или IV степень) гиперчувствительность к цетуксимабу.

нежелательные эффекты, описанные в данном разделе, относятся к цетуксимабу. Данные о том, что иринотекан влияет на профиль безопасности цетуксимаба и наоборот, отсутствуют. При комбинированном применении с иринотеканом нежелательные эффекты дополнялись теми, которые ожидаются при назначении иринотекана (диарея — 72%, тошнота — 55%, рвота — 41%, мукозиты, то есть стоматиты — 26%, лихорадка — 33%, лейкопения — 25%, облысение — 22%). Клинически значимых отличий в зависимости от пола не наблюдалось. В комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно отмечаются нежелательные эффекты, присущие лучевой терапии (стоматит, лучевой дерматит, дисфагия, лейкопения, в основном представленная лимфоцитопенией). В рандомизированных клинических исследованиях у пациентов, получающих комплексную терапию, чаще отмечались мукозиты и лучевые дерматиты, чем у пациентов, которые получали лишь лучевую терапию. Диспноэ может развиться на протяжении короткого времени после введения цетуксимаба как часть реакции гиперчувствительности, но подобные случаи также описывались и после нескольких недель терапии, которая, возможно, была связана с основным заболеванием. Риск возникновения диспноэ, которое может быть тяжелым и продолжительным, существует для больных преклонного возраста со сниженным функциональным статусом и с заболеваниями легких в анамнезе. Если у больного развивается диспноэ во время применения цетуксимаба, рекомендуется обследовать его на предмет выявления признаков прогрессирующих заболеваний легких. Были описаны случаи интерстициальных легочных заболеваний, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением цетуксимаба.
Кожные реакции. Если у больного выявляются тяжелые кожные реакции (III степень), применение цетуксимаба необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае снижения реакции до II степени. Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения дозировки. При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций применения цетуксимаба вновь необходимо прервать. Терапию можно возобновить с назначением более низких доз (200 мг/м² после второго возникновения реакции и 150 мг/м² — после третьего), если реакция снизилась до II степени. Если тяжелые кожные реакции развиваются в 4-й раз или не снижаются до II степени, необходимо окончательно прекратить применение цетуксимаба. На сегодня были исследованы только больные с нормальным уровнем функционирования почек и печени (относительно верхней границы нормы: сывороточный креатинин в 1,5 раза меньше, трансаминазы в 5 раз меньше и билирубин в 1,5 раза меньше). Применение цетуксимаба не изучалось у больных со следующими, одним или больше, параметрами: гемоглобин <9 г/дл; число лейкоцитов <3000/мм³; абсолютное число нейтрофилов <1500/мм³; число тромбоцитов <100 000/ мм³.
Нарушение со стороны иммунной системы. Частые (>1/100, <1/10) — реакции гиперчувствительности (5%); половина этих реакций были тяжелыми. В перечень легких или умеренных реакций (I или II степени) входят такие симптомы, как лихорадка, озноб, тошнота, сыпь или диспноэ. Тяжелые реакции гиперчувствительности (III или IV степени) обычно развиваются во время первой инфузии цетуксимаба или на протяжении 1 ч после нее. Симптомы включают быстрое развитие обструкции дыхательных путей (бронхоспазм, стридорозное дыхание, хрипота, затруднение при разговоре), уртикарная сыпь и/или артериальная гипотензия.
Со стороны органа зрения: часто (>1/10) — конъюнктивит у 5% больных.
Со стороны дыхательной системы: очень часто (>1/10) — диспноэ — у 25% больных на последней стадии рака прямой и ободочной кишки. Повышение частоты возникновения диспноэ (иногда тяжелого) наблюдалось у больных пожилого возраста, у пациентов со снижением функционального статуса или диагнозом легочного заболевания, которое ранее существовало.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто (>1/10) — кожные реакции могут развиваться более чем у 80% пациентов; 15% зарегистрированных реакций — тяжелые (представлены в форме акнеподобной сыпи и/или не так часто в форме нарушений со стороны ногтей — паронихия). Большинство кожных реакций развиваются на протяжении 1-й недели лечения. Cо временем они исчезают без последствий после прекращения лечения, если учитываются изменения в режиме дозирования. Кожные реакции II степени характеризуются сыпью, которая занимают до 50% поверхности тела, в то время как реакции III степени занимают 50% или более площади поверхности тела.

со стороны иммунной системы. Если у больного развивается реакция гиперчувствительности легкой или умеренной степени (I или II степень; Национальный институт рака в США — Общие критерии токсичности), можно снизить скорость инфузии. Рекомендуется поддерживать низкую скорость вливания во всех последующих инфузиях. У больных, которые получали цетуксимаб, были описаны тяжелые реакции гиперчувствительности (III или IV степени). Обычно симптомы проявляются во время первой инфузии и на протяжении 1 ч после ее окончания, но могли проявляться и через несколько часов. Рекомендуется предупреждать больных о возможности подобной поздней манифестации симптомов и о необходимости контактирования со своим врачом в случае возникновения симптомов гиперчувствительности. Развитие тяжелых реакций гиперчувствительности требует немедленного и окончательного прекращения лечения цетуксимабом и может повлечь за собой необходимость предоставления неотложной медпомощи. На сегодня применение препарата было изучено только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени. Цетуксимаб не исследовали у больных с ранее диагностированными гематологическими нарушениями.
Пациентам пожилого возраста изменение дозы не требуется, но опыт применения препарата ограничен в группе лиц в возрасте 75 лет и старше. Специальное внимание следует уделять больным со сниженным функциональным статусом и известными сердечно-легочными заболеваниями. Не были изучены безопасность и эффективность цетуксимаба у детей. Существуют ограниченные данные о применении цетуксимаба в комбинации с радиационной терапией при заболевании раком прямой и ободочной кишки.
Период беременности и кормления грудью. РЭФР участвует в развитии плода, а относительно других антител IgG_l было установлено, что они способны проходить через плацентарный барьер. Данные относительно применения препарата у беременных или у женщин в период кормления грудью отсутствуют. Рекомендуется назначать цетуксимаб в период беременности только в случае, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск для плода. Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения цетуксимабом и на протяжении 1 мес после применения последней дозы, поскольку неизвестно, экскретируется ли цетуксимаб в грудное молоко.
Влияние на способность управлять автомобилем и техникой: исследования не проводились. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, которые затрагивают его способность к концентрации и реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и техникой до исчезновения выявленных эффектов.

данные о том, что иринотекан влияет на профиль безопасности цетуксимаба и наоборот, отсутствуют. Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не изменяются при одновременном назначении единичных доз иринотекана (350 мг/м² площади поверхности тела). Также не изменялась фармакокинетика иринотекана при одновременном применении цетуксимаба. Других исследований взаимодействий цетуксимаба не проводилось. При отсутствии данных исследований о совместимости не рекомендуется одновременное применение цетуксимаба с другими лекарственными препаратами. Необходимо использовать отдельные линии для вливаний.

случаи не описаны. Опыт применения доз, превышающих 500 мг/м² поверхности тела, отсутствует.