КАСПОФУНГИН (CASPOFUNGINUM) Действующее вещество

каспофунгин — представитель нового класса противогрибковых средств, эхинокандинов. Являет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана — важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует. In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans и Aspergillus terreus) и Candida spp. (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata,Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis). Стандартизированные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза β-(1,3)-D-глюкана не определены, и данные изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими результатами.
После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с T_½ от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация каспофунгина в плазме крови снижается на порядок. Также имеется дополнительная г-фаза с T_½ 40–50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазматический клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с альбумином (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% каспофунгина выявляют в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозы 70 мг каспофунгина. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.
Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования, также подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (>5 дней после введения разовой дозы каспофунгина) в плазме крови отмечают низкий уровень (<7 пмоль/мг белка или 0,6–1,3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина выявляют только в моче. В фармакокинетических исследованиях с применением разовой дозы с изотопной меткой в течение 27 дней собирали плазму крови, мочу и кал. Восстанавливалось приблизительно 75% радиоактивной метки: 41% в моче и 34% в кале. Концентрация в плазме крови изотопной метки и каспофунгина были одинаковыми в течение первых 24–48 ч после введения дозы, после чего уровень лекарственного средства снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 22,3 нед, тогда как концентрация каспофунгина снижалась ниже уровня количественного определения уже через 6–8 дней после введения дозы. Небольшое количество каспофунгина выводилось в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного соединения был низким (приблизительно 0,15 мл/мин).

инвазивные кандидозы (в том числе кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее; инвазивный аспергиллез (у пациентов, резистентных к другим видам терапии или не переносящих ее); эзофагеальный кандидоз; орофарингеальный кандидоз.

вводят путем медленной (не менее 1 ч) в/в инфузии.
Инвазивный кандидоз. В первый день следует ввести разовую нагрузочную суточную дозу 70 мг. В последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг, кратность введения — 1 раз в сутки. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза должна основываться на клинической эффективности лечения и данных микологических исследований. Общим правилом является продолжение противогрибковой терапии как минимум в течение 14 сут после последнего выделения чувствительной культуры. Пациентам, у которых сохраняется нейтропения, курс лечения может быть продлен до ее исчезновения.
Эзофагеальный и орофарингеальный кандидоз. По 50 мг 1 раз в сутки.
Инвазивный аспергиллез. В первый день следует ввести разовую нагрузочную суточную дозу 70 мг. В последующие дни лечения суточная доза составляет 50 мг, кратность введения — 1 раз в сутки. Продолжительность лечения зависит от тяжести основного заболевания, восстановления после иммуносупрессии и клинической эффективности. Больным при недостаточной эффективности терапии, хорошо переносящих каспофунгин, можно повысить дозу до 70 мг/сут.
Больным пожилого возраста (≥65 лет) коррекции дозы не требуется. Коррекции дозы в зависимости от пола, расы или сниженной функции почек не требуется. При одновременном назначении каспофунгина с индукторами микросомального окисления и/или смешанными индукторами/ингибиторами (эфавиренз, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин) следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы каспофунгина до 70 мг.
Для больных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекции дозы не требуется, однако для больных с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) после начальной нагрузочной дозы 70 мг рекомендуемая доза каспофунгина составляет 35 мг/сут.
Для приготовления р-ра порошок каспофугина растворяют стерильной водой для инъекций до концентрации 7 мг/мл или 5 мг/мл; для приготовления конечного инфузионного р-ра в качестве растворителей можно использовать стерильный изотонический р-р натрия хлорида или р-р Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный р-р для введения больному готовится путем добавления соответствующего количества восстановленного р-ра каспофунгина в пластиковый инфузионный мешок или флакон с инфузионным растворителем емкостью 250 мл. По медицинским показаниям для суточных доз 50 мг или 35 мг можно использовать уменьшенный до 100 мл объем инфузии.

повышенная чувствительность к каспофунгину.

лихорадка, головная боль, боль в животе, озноб; тошнота, диарея, рвота; повышение активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), уровня прямого и непрямого билирубина в крови; повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; анемия (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита); флебит/тромбофлебит; кожная сыпь, зуд. Есть отдельные сообщения о случаях возникновения аллергических реакций — сыпи, отека лица, зуда, чувства жара, бронхоспазма, анафилаксии.
Со стороны лабораторных показателей возможны гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, микрогематурия, лейкоцитурия, незначительная протеинурия, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, снижение концентрации натрия.

клинического опыта по применению препарата в период беременности нет. Каспофунгин проникает через плацентарный барьер, поэтому не следует применять его в период беременности без крайней необходимости.
Нет данных о том, выделяется ли каспофунгин с молоком, поэтому грудное вскармливание в период лечения следует прекратить.
Применение каспофунгина у детей и подростков недостаточно изучено, в связи с этим назначение лицам до 18 лет не рекомендуется.

исследования in vitro показывают, что каспофунгин не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не вызывал изменения метаболизма других препаратов, опосредованного изоферментом CYP 3A4. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и представляет собой плохой субстрат для ферментов цитохрома P450. Каспофунгин не влияет на фармакокинетику итраконазола, амфотерицина В, рифампицина или активных метаболитов микофенолата.
Каспофунгин снижает концентрацию в крови (в течение 12 ч) такролимуса на 26%. У больных, получающих оба вида терапии, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить соответствующую коррекцию его дозы.
Циклоспорин (однократно в дозе 4 мг/кг или 2 раза по 3 мг/кг/сут) увеличивал AUC для каспофунгина приблизительно на 35% (вероятно из-за снижения захвата каспофунгина печенью). Каспофунгин не повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови. При одновременном введении каспофунгина и циклоспорина отмечали транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).
Рифампин может как ускорять, так и замедлять выведение каспофунгина. При сочетанном назначении рифампина и каспофунгина в течение 14 дней отмечали преходящее повышение концентрации каспофунгина в плазме крови в 1-й день (увеличение AUC приблизительно на 60%).
Такой ингибирующий эффект не отмечали, когда каспофунгин назначался на фоне проводившейся предварительно терапии рифампином — при назначении в 14 дней рифампина до достижения устойчивого индукторного эффекта отмечается небольшое уменьшение AUC каспофунгина и снижение его концентрации к концу инфузии (приблизительно на 30% по сравнению с условиями монотерапии).
Результаты популяционного фармакокинетического скрининга показывают, что одновременное применение с каспофунгином индукторов микросомальных ферментов и/или смешанных индукторов/ингибиторов (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентраций каспофунгина.
При одновременном назначении Каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы каспофунгина до 70 мг.
Не рекомендуется одновременное применение каспофунгина с циклоспорином: возможно транзиторное (проходившее после отмены препаратов) повышение активности АлАТ и АсАТ до уровня, превышавшего верхнюю границу нормы в 3 или менее раз. При одновременном введении каспофунгина и циклоспорина отмечали также увеличение AUC каспофунгина приблизительно на 35%; при этом концентрация в крови циклоспорина оставалась без изменений.

разовая доза в 210 мг, назначавшаяся 6 здоровым добровольцам и 100 мг однократно в сутки в течение 21 дней, назначавшаяся 15 здоровым добровольцам, в целом хорошо переносилась. Каспофунгин не выводится при диализе.