ХЛОРАМБУЦИЛ (CHLORAMBUCILUM)1 препарат
противоопухолевое средство алкилирующего действия. Цитотоксический эффект хлорамбуцила связан с нарушением репликации ДНК. В терапевтической дозе более избирательно действует на лимфоидную ткань.
болезнь Ходжкина, некоторые формы неходжкинских лимфом, хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема, неоперабельная аденокарцинома яичников, рак молочной железы.
внутрь; дозу устанавливают индивидуально. Обычно хлорамбуцил применяют в сочетании с другими антибластомными средствами.
Взрослым при лимфогранулематозе в качестве монотерапии назначают в дозе 0,2 мг/ кг/ сут в течение 4–8 нед; при неходжкинских лимфомах — 0,1–0,2 мг/кг/сут, поддерживающую терапию проводят прерывистыми курсами, назначая хлорамбуцил в сниженной суточной дозе. Хлорамбуцил показан для лечения больных с запущенной диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивами заболевания после проведенной радиотерапии. При лечении больных с неходжкинской лимфомой эффективность монотерапии хлорамбуцилом и полихимиотерапии приблизительно одинакова.
При хроническом лимфолейкозе лечение хлорамбуцилом обычно начинают с дозы 0,15 мг/кг/сут и продолжают до тех пор, пока количество лейкоцитов не снизится до 10 000 в 1 мм3. Через 4 нед после окончания первого курса лечения можно провести повторный курс в дозе 0,1 мг/кг/сут. У некоторых больных после 2 лет лечения количество лейкоцитов уменьшается до нормального уровня, не пальпируются селезенка и лимфатические узлы, а количество лимфоцитов в костном мозгу уменьшается до 20%. Ежедневный прием хлоамбуцила не имеет терапевтических преимуществ перед лечением прерывистыми курсами с назначением в высоких дозах; частота возникновения побочных эффектов при обеих методиках примерно одинакова.
Хлорамбуцил является препаратом выбора при макроглобулинемии Вальденстрема. Рекомендуемые начальные дозы составляют 6–12 мг/сут до появления лейкопении, затем лечение продолжают в течение длительного времени в поддерживающей дозе 2–8 мг/ сут.
При монохимиотерапии карциномы яичников хлорамбуцил обычно назначают в дозе 0,3 мг/ кг/ сут в течение 4–6 нед до появления лейкопении. Для поддержания количества лейкоцитов на уровне ≤4000 в 1 мм3 назначают в дозе 0,2 мг/кг/сут. Обычно проводят курсы поддерживающей терапии продолжительностью 2–4 нед с интервалом 2–6 нед.
При неоперабельном раке молочной железы хлорамбуцил в качестве монотерапии назначают в дозе 0,2 мг/кг/сут в течение 6 нед. Можно назначать с преднизолоном в дозах 14–20 мг/ сут независимо от массы тела на протяжении 4–6 нед пациентам без выраженной миелосупрессии. Хлорамбуцил можно также назначать в комбинации с метотрексатом, флуороурацилом и преднизолоном в дозе 5–7,5 мг/м2/сут.
Схемы дозирования при болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах у детей аналогичны схемам лечения у взрослых.
абсолютных противопоказаний нет (учитывая жизненную важность показаний). Не следует применять в период беременности (особенно в I триместр) и кормления грудью, при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях пищеварительного тракта.
возможны миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), иногда — необратимая аплазия костного мозга, тошнота, рвота, изъязвления слизистой оболочки полости рта, тяжелый интерстициальный легочный фиброз, интерстициальная пневмония, нарушение функции печени, желтуха, лихорадка, периферическая нейропатия, асептический цистит, судорожные припадки у детей с нефротическим синдромом и нарушения мозгового кровообращения (у взрослых), тератогенное действие, аменорея, нарушение сперматогенеза (азооспермия у пациентов, получивших хлорамбуцил в общей дозе не ниже 400 мг).
лечение хлорамбуцилом может проводить только опытный химиотерапевт.
Так как хлорамбуцил способен вызывать необратимую аплазию костного мозга, необходим тщательный контроль состава периферической крови в течение всего периода лечения.
Следует учитывать, что снижение количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови после отмены хлорамбуцила может продолжаться в течение 10 дней и более.
Не назначают больным, недавно прошедшим курс радио- или химиотерапии.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг. Больные с признаками нарушения функции костного мозга должны находиться под тщательным врачебным наблюдением, так как у них может возникать дополнительная миелосупрессия, обусловленная азотемией. Метаболизм хлорамбуцила изучен недостаточно, поэтому больным с серьезным нарушением функции печени его следует назначать в сниженных дозах.
Хлорамбуцил является потенциальным мутагенным, тератогенным и канцерогенным агентом. При назначении хлорамбуцила потенциальный риск развития лейкоза необходимо сопоставлять с ожидаемым эффектом. Не следует назначать хлорамбуцил в период беременности, особенно в I триместр. В каждом случае потенциальную опасность хлорамбуцила для плода следует сопоставлять с его возможным положительным эффектом для здоровья матери. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.
фенилбутазон может повышать токсичность хлорамбуцила.
отмечаются обратимая панцитопения, поражение нервной системы (повышенная возбудимость, атаксия, судорожные припадки). Специфического антидота нет; лечение симптоматическое. Проводят контроль гематологических показателей, при необходимости — гемотрансфузию.