ЦИСПЛАТИН (CISPLATINUM)14 препаратов

противоопухолевое средство, соединение платины. Механизм действия, вероятно, обусловлен связыванием цисплатина с ДНК клеток с образованием внутри- и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру и подавляют синтез ДНК. В меньшей степени цисплатин ингибирует синтез белка и РНК. Цисплатин не обладает фазовой специфичностью.
После в/в введения фармакокинетические параметры цисплатина описываются двухфазной фармакокинетической моделью. Начальная фаза быстрая с T_½ 29–45 мин, за ней следует длительная фаза с T_½ 2–4 дня. Такая длительность фазы выведения, вероятно, обусловлена высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Обычно более 90% цисплатина связано с белками плазмы крови, но при медленном в/в введении этот показатель может быть выше. Выводится преимущественно с мочой. Около 15–25% дозы выводится быстро, главным образом в виде неизмененного вещества в первые 2–4 ч и 20–75% — в первые 24 ч. Оставшееся количество связывается с тканями и белками плазмы крови. Цисплатин, по-видимому, накапливается в почках, печени, тонком кишечнике и яичках. Он не проникает через ГЭБ и не выявляется в СМЖ в значительном количестве. Уровень его в СМЖ низкий, хотя значительное количество можно определить в опухолях мозга.

метастатические несеминомные опухоли яичка; распространенный рак яичника, мочевого пузыря, плоскоклеточный рак головы и шеи, рефрактерные к традиционным методам терапии.
Возможно применение цисплатина как в виде монотерапии, так и в составе комплексных противоопухолевых программ.

при применении в качестве монотерапии у детей и взрослых дозы и схема введения следующие: 50–100 мг/м² поверхности тела в виде однократной инфузии в течение 6–8 ч каждые 3–4 нед; в/в или медленное вливание 15–20 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 3–4 нед.
Дозу следует снизить у больных с угнетенной функцией костного мозга.
Повторные курсы введения цисплатина не следует начинать до тех пор, пока:
а) уровень креатинина в плазме крови не снизится до 140 мкмоль/л; уровень мочевины в плазме крови не снизится до 9 ммоль/л;
б) количество форменных элементов в периферической крови не достигнет приемлемого уровня (тромбоцитов >100 000/мм³, лейкоцитов >4000/мм³).
Следует провести базальную аудиограмму и периодически обследовать больных в целях определения остроты слуха.
Следует проводить адекватную гидратацию больных до и в течение 24 ч после введения цисплатина для обеспечения адекватного диуреза и снижения нефротоксичности. Гидратация может быть достигнута путем в/в вливания 2 л р-ра 5% глюкозы с добавлением ½–¹/₃ объема 0,9% р-ра натрия хлорида в течение 2–4 ч.
Требуемое количество цисплатина для инъекции следует добавить к 1 л 0,9% р-ра натрия хлорида и вливать на протяжении необходимого времени.
Важно поддерживать адекватную гидратацию и диурез в течение 24 ч после вливания цисплатина. Этого можно достичь введением 1–2 л 0,9% р-ра натрия хлорида или смеси глюкозы и 0,9% р-ра натрия хлорида в течение 6–12 ч.
Цисплатин обычно используют в комбинированной терапии со следующими цитотоксическими препаратами: при лечении рака яичка — винбластин, блеомицин, актиномицин; при лечении рака яичника — циклофосфамид, доксорубицин, гексаметилмеламин, флуороурацил; при лечении рака головы и шеи — блеомицин и метотрексат. Дозу устанавливают в соответствии с используемой схемой химиотерапии.

выраженные нарушения функции почек; нарушение слуха; угнетение кроветворения; период беременности и кормления грудью; повышенная чувствительность к цисплатину или другим платиносодержащим препаратам.

со стороны мочевыделительной системы: кумулятивная, дозозависимая почечная недостаточность является основным фактором токсичности, ограничивающим дозу цисплатина. Наиболее часто отмечается уменьшение клубочковой фильтрации, проявляющееся повышением уровня креатинина в плазме крови. Адекватная гидратация до и после лечения может уменьшить выраженность проявлений нефротоксичности.
Со стороны системы кроветворения: гематологическая токсичность также является дозозависимой и кумулятивной. Наименьшее количество тромбоцитов и лейкоцитов обычно отмечается между 18-м и 32-м днем и возвращается к исходному уровню у большинства больных через 39 дней. Лейкопения и тромбоцитопения более выражены при применении цисплатина в дозах, превышающих 50 мг/м². Последующие курсы цисплатина не следует начинать, пока уровень тромбоцитов не превысит 100 000/мм³, а уровень лейкоцитов — 4000/мм³.
У значительного числа больных отмечают анемию (снижение гемоглобина на более чем 2 г%) — обычно после нескольких курсов лечения. В тяжелых случаях может потребоваться переливание эритромассы. Терапия цисплатином может вызывать развитие гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса. Последующие курсы лечения цисплатином могут вызвать усиление гемолиза у предрасположенных к этому пациентов.
Со стороны системы пищеварения: тошнота и рвота развиваются почти у всех больных, получающих лечение цисплатином, в отдельных случаях настолько выражены, что возникает необходимость в снижении дозы или прекращении лечения. Отмечалось повышение активности АсАТ и ЩФ с клиническими признаками токсического действия на печень.
Со стороны ЦНС и органов чувств: кумулятивная ототоксичность развивается в основном при применении в высоких дозах. Часто наблюдаемые признаки ототоксичности — ощущение шума в ушах или снижение слуха. Шум в ушах обычно продолжается от нескольких часов до 1 нед после прекращения терапии. Потеря слуха может быть одно- или двусторонней в диапазоне 40 000–8000 Гц (у 10–30% пациентов). Частота и тяжесть такого поражения слуха повышаются при повторных курсах и могут быть необратимыми.
Периферические нейропатии проявляются парестезиями по типу чулок и перчаток, арефлексией и утратой вибрационной чувствительности, особенно в тех случаях, когда цисплатин назначают в высоких дозах или чаще, чем рекомендовано. Эти нейропатии могут быть необратимыми. Сообщалось о развитии неврита зрительного нерва после применения цисплатина.
При длительной терапии возможно также возникновение миастенического синдрома и судорог (при развитии таких явлений следует отменить цисплатин).
Влияние на гомеостаз: гипомагнезиемия и гипокальциемия могут возникать и проявляться мышечной возбудимостью или спазмами, тремором, карпопедальными спазмами и/или тетанией. Может развиваться гиперурикемия, особенно при применении доз, превышающих 50 мг/м². Пик уровня мочевой кислоты отмечается через 3–5 дней после применения цисплатина.
Аллергические реакции — анафилактоидные реакции, проявляющиеся преимущественно отеком лица, головокружением, тахикардией, кожными высыпаниями и артериальной гипотензией. Реакции обычно развиваются в течение нескольких минут после введения цисплатина, для их устранения в/в вводят эпинефрин, ГКС и/или антигистаминные средства.

лечение цисплатином может осуществлять только врач, имеющий опыт проведения химиотерапии.
Для снижения риска нефротоксичности следует проводить гидратацию больных до, во время и после терапии. Перед началом лечения, а затем перед введением последующих доз необходимо контролировать следующие параметры: функцию почек, включая уровень клубочковой фильтрации, азота мочевины, креатинина в крови; водно-электролитный баланс для выявления гипермагнезиемии и гиперкальциемии; функцию слуха; количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов; функцию печени и неврологический статус. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени и почек. Больные, получающие цисплатин, должны находиться под наблюдением с целью своевременного выявления возможных анафилактоидных реакцией; для лечения такого рода реакций всегда должны быть в наличии лекарственные средства и необходимое оборудование. Риск развития анафилактоидных реакций повышен у пациентов с наследственной предрасположенностью к аллергическим заболеваниями.
У детей вероятность развития ототоксичности выше, чем у взрослых.
Цисплатин обладает мутагенным, тератогенным и эмбриотоксическим эффектом.
Цисплатин женщинам репродуктивного возраста следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает риск такой терапии, пациентки в этом случае должны использовать надежные средства контрацепции. Если беременность наступила во время применения цисплатина, пациентку следует проинформировать о возможном вредном воздействии на плод.

потенциально нефро- и ототоксические препараты, такие как аминогликозидные антибиотики или петлевые диуретики, могут усиливать нефро- и ототоксический эффект цисплатина. Цисплатин взаимодействует с алюминием, образуя осадок черного цвета. Иглы, шприцы, катетеры и наборы для в/в введения, содержащие алюминий, не следует использовать для введения цисплатина.