АТОМОКСЕТИН (ATOMOXETINUM)

CAS №: 83015-26-3 C17H21NO

NLM: Benzenepropanamine, N-метил-гамма-(2 метилфенокси)-,(гамма R)-.

Mm = 255,36 Да, Mm = 291,81 Да (hydrochloride).

Форма выпуска: капсулы.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

атомоксетин является высокоселективным и мощным ингибитором пресинаптического переносчика норадреналина, его предполагаемого механизма действия, без прямого влияния на переносчики серотонина и дофамина. Атомоксетин обладает минимальной аффинностью к другим норадренергическим рецепторам или другим переносчикам или рецепторам нейротрансмиттеров. Атомоксетин имеет два главных окислительных метаболита: 4-гидроксиатомоксетин и N-десметилатомоксетин. 4-Гидроксиатомоксетин имеет одинаковую с атомоксетином эффективность как ингибитор переносчика норадреналина, но, в отличие от атомоксетина, этот метаболит также обладает определенной ингибирующей активностью в переносчике серотонина. Однако любое воздействие на этот переносчик обычно является минимальным, поскольку большая часть 4-гидроксиатомоксетина подвергается дальнейшему метаболизму и поэтому циркулирует в плазме крови в значительно более низких концентрациях (1% концентрации атомоксетина в активных метаболизаторах и 0,1% концентрации атомоксетина в медленных метаболизаторах). N-десметилатомоксетин проявляет значительно более низкую фармакологическую активность по сравнению с атомоксетином. Он циркулирует в плазме крови в низких концентрациях в активных метаболизаторах и в концентрациях, сопоставимых с показателями исходного медикамента, в медленных метаболизаторах в устойчивом состоянии.

Атомоксетин не является психостимулятором и производным амфетамина.

После приема внутрь атомоксетин быстро и почти полностью всасывается, достигая Cmax в плазме крови примерно через 1–2 ч. Атомоксетин применяют независимо от приема пищи или во время еды.

Атомоксетин хорошо распределяется в организме. Обладает высоким сродством к белкам плазмы крови (связывается 98%), в первую очередь к альбумину.

Атомоксетин подвергается первичному метаболизму при участии изофермента CYP 2D6. Основной образующийся окисленный метаболит 4-гидроксиатомоксетин быстро глюкуронизируется. По фармакологической активности 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме крови в гораздо более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин первично образуется при участии CYP 2D6, у лиц с недостаточной активностью CYP 2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться некоторыми другими изоферментами цитохрома Р450, но более медленно. Атомоксетин не ингибирует и не усиливает цикл CYP 2D6.

Средний T½ атомоксетина после приема внутрь составляет 3,6 ч у больных с выраженным метаболизмом и 21 ч у больных со сниженным метаболизмом. Атомоксетин в основном выводится с мочой в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида.

ПОКАЗАНИЯ

синдром дефицита внимания с гиперактивностью у детей в возрасте старше 6 лет, а также у подростков и взрослых, как часть комплексной программы лечения.

ПРИМЕНЕНИЕ

лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью.

В случае отсутствия положительного клинического эффекта при приеме препарата 1 раз в сутки пациентам можно рекомендовать прием 2 раза в сутки с разделением дозы на утренний прием и прием поздно днем или рано вечером.

Дозировка для детей/подростков с массой тела до 70 кг. Начинать лечение с общей суточной дозы примерно 0,5 мг/кг массы тела. Эту дозу следует поддерживать в течение не менее 7 дней до повышения дозы, в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет около 1,2 мг/кг/сут (в зависимости от массы пациента и дозы атомоксетина). Дополнительного эффекта от доз, превышающих 1,2 мг/кг/сут, не отмечено. Безопасность отдельных доз >1,8 мг/кг/сут и общих суточных доз >1,8 мг/кг массы тела систематически не оценивали. Срок лечения определяется индивидуально. В некоторых случаях возможно лечение до взрослого возраста.

Дозировка для детей/подростков с массой тела более 70 кг. Начинать лечение с общей суточной дозы 40 мг. Эта доза должна поддерживаться в течение не менее 7 дней до повышения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг. Дополнительного эффекта от доз, превышающих 80 мг, не отмечено. Максимальная рекомендуемая общая суточная доза составляет 100 мг. Безопасность отдельных доз >120 мг и общих суточных доз >150 мг систематически не оценивали. Срок лечения определяется индивидуально. В некоторых случаях может быть целесообразным лечение до взрослого возраста.

Особые группы пациентов. Печеночная недостаточность. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью) первоначальные и конечные дозы должны быть снижены до 50% обычной дозы. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд — Пью) начальная и конечные дозы должны быть снижены до 25% обычной дозы.

Почечная недостаточность. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности подвергались более высокому системному влиянию атомоксетина, чем здоровые субъекты (повышение примерно на 65%), но разницы не выявлено, если влияние корректировали с учетом дозы в расчете на единицу массы тела. Атомоксетин может обострять АГ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста. Препарат не применяют у этих пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к атомоксетину или любому из вспомогательных веществ. Атомоксетин нельзя применять: в комбинации с ингибиторами МАО; в течение по крайней мере 2 нед после прекращения терапии с применением MAO; пациентам с узкоугольной глаукомой из-за повышенной частоты случаев мидриаза; пациентам с феохромоцитомой или с этой патологией в анамнезе.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

у детей

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>10%) — боль в животе (18%; включая дискомфорт в животе, боль и дискомфорт в эпигастрии, дискомфорт в области желудка), снижение аппетита (16%), рвота (11%); часто (1–10%) — запор, диспепсия, тошнота (9%), анорексия. Эти побочные реакции носят временный характер и, как правило, не требуют отмены препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда (0,1–1%) — ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия.

Со стороны ЦНС: очень часто (>10%) — сонливость; часто (1–10%) — раздражительность, колебания настроения, головокружение; иногда (0,1–1%) — раннее утреннее пробуждение.

Со стороны органа зрения: часто (1–10%) — мидриаз.

Дерматологические реакции: часто (1–10%) — дерматит, сыпь; иногда (0,1–1%) — зуд.

Другие: часто (1–10%) — грипп, повышенная утомляемость, уменьшение массы тела; иногда (0,1–1%) — слабость.

У взрослых наиболее частые побочные действия, связанные с приемом атомоксетина, отмечались со стороны ЖКТ и урогенитального тракта.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>10%) — снижение аппетита, сухость во рту, тошнота; часто (1–10%) — боль в животе (включая дискомфорт в животе, боль и дискомфорт в эпигастрии, дискомфорт в области желудка), запор, диспепсия, метеоризм.

Со стороны ЦНС: очень часто (>10%) — бессонница (включает затруднение засыпания и нарушения сна среди ночи); часто (1–10%) — снижение либидо, головокружение, нарушение качества сна, синусная головная боль; иногда (0,1–1%) — раннее утреннее пробуждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (1–10%) — приливы крови к лицу, ощущение сердцебиения, тахикардия; иногда (0,1–1%) — ощущение холода в нижних конечностях; очень редко (<0,01%) по данным спонтанных (постмаркетинговых) сообщений — периферические сосудистые реакции и/или синдром Рейно и риск рецидива синдрома Рейно.

Со стороны мочевыделительной системы: часто (1–10%) — дизурия, затрудненное мочеиспускание.

Со стороны половой системы: часто (1–10%) — дисменорея, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции, нарушение эрекции, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, нарушение оргазма; очень редко (<0,01%), по данным спонтанных (постмаркетинговых) сообщений — болезненная или продолжительная эрекция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто (1–10%) — дерматит, повышенное потоотделение.

Прочие: часто (1–10%) — слабость, сонливость, озноб, уменьшение массы тела.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

возможные аллергические явления не являются распространенными. У пациентов, которые принимали атомоксетин, отмечали аллергические реакции, включая анафилактические реакции, сыпь, ангионевротический отек и крапивницу.

Сообщалось о случаях внезапной смерти пациентов со структурными пороками сердца. Препарат следует применять с осторожностью у детей и подростков со структурными пороками сердца после консультации с кардиологом.

У многих пациентов, принимающих атомоксетин, отмечают умеренное повышение ЧСС (в среднем <10 уд./мин) и/или повышение АД (в среднем <5 мм рт. ст.). Для большинства пациентов эти изменения не имеют клинического значения. Атомоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с АГ, тахикардией или сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями. Пульс и АД следует измерять периодически в ходе терапии. Также отмечена ортостатическая гипотензия. Следует с осторожностью применять при любом состоянии, когда может возникнуть склонность пациентов к гипотензии или при состояниях, связанных с внезапными изменениями сердечного ритма или АД.

Атомоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала Q–T или удлинением интервала Q–T в семейном анамнезе.

Применение атомоксетина необходимо отменить пациентам с желтухой или лабораторно подтвержденным поражением печени. Очень редко выявляют повреждение печени, которое проявляется в виде повышения уровня печеночных ферментов, билирубина и развития желтухи.

Рост и развитие при лечении атомоксетином следует регулярно контролировать. Пациентов, требующих длительной терапии, следует наблюдать, может быть целесообразным снижение дозы или прекращение терапии для пациентов, у которых выявлено нарушение роста или массы тела.

Необходимо контролировать состояние пациентов в отношении возникновения или увеличения выраженности симптомов беспокойства, угнетения настроения и депрессии или тика.

Клинические данные не указывают на негативное воздействие атомоксетина на познавательную способность или половое созревание, хотя количество имеющихся данных долговременных исследований ограничено. Таким образом, за состоянием пациентов, которые нуждаются в длительной терапии, необходимо осуществлять внимательное наблюдение.

У пациентов, которые принимали атомоксетин, отмечали суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальное мышление).

Во время лечения возможно возникновение психических симптомов и маний, например галлюцинаций, бреда, маний и возбуждения у пациентов, не имевших их в анамнезе. Не исключена возможность обострения существующих психических расстройств и маний, которые связаны с лечением атомоксетином.

Агрессивность (противодействие и гнев) и эмоциональную лабильностью чаще выявляли в ходе клинических исследований среди детей и подростков, применявших атомоксетин, по сравнению с получавшими плацебо.

Пациенты должны находиться под наблюдением относительно возникновения или увеличения выраженности суицидального поведения, агрессии и эмоциональной лабильности. Как и для других психотропных препаратов, не исключена возможность отдельных серьезных случаев негативного воздействия на психику больного.

Атомоксетин связан с потенциальным риском развития эпилептических припадков. Атомоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с приступами в анамнезе. Прекращение применения атомоксетина целесообразно для любого пациента, у которого развивается приступ, или если повышается частота приступов, когда не определена другая причина.

Атомоксетин не предназначен для лечения случаев глубокой депрессии и/или мании.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние других лекарств на атомоксетин

Ингибиторы MAO: атомоксетин не следует применять с ингибиторами MAO.

Ингибиторы CYP 2D6 (SSRI, например флуоксетин, пароксетин, хинидин, тербинафин): атомоксетин в основном метаболизируется путем CYP 2D6 до 4-гидроксиатомоксетина. У пациентов с активным метаболизмом CYP 2D6 мощные ингибиторы CYP 2D6 повышают концентрацию атомоксетина в плазме крови с последующим воздействием, подобным у пациентов с медленным метаболизмом CYP 2D6. У лиц с активным метаболизмом CYP 2D6, получавших пароксетин или флуоксетин, AUC атомоксетина приблизительно в 6–8 раз выше, а Cmax примерно в 3–4 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у лиц, принимавших только атомоксетин. Коррекция дозы и медленное повышение дозы атомоксетина могут быть необходимы для пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся ингибиторами CYP 2D6.

Рекомендуется с осторожностью комбинировать атомоксетин с мощными ингибиторами ферментов цитохрома P450, пациентам с медленным метаболизмом CYP 2D6, поскольку риск клинически значимого повышения влияния атомоксетина не исследовали.

Сальбутамол: атомоксетин с осторожностью следует назначать пациентам, получающим высокую дозу сальбутамола (или других β2-агонистов) в аэрозольной форме или путем системного введения (перорально или в/в), поскольку действие сальбутамола на сердечно-сосудистую систему может усиливаться.

Существует вероятность повышенного риска удлинения интервала Q–T, если атомоксетин вводится с другими препаратами, удлиняющими интервал Q–T (такими как нейролептики, антиаритмические средства класса IA и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, трициклические антидепрессанты, литий или цизаприд), препаратами, которые вызывают электролитный дисбаланс (тиазидные диуретики), и препаратами, ингибирующими CYP 2D6.

Атомоксетин связан с потенциальным риском эпилептических припадков. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, снижающих порог приступа (антидепрессанты, нейролептики, мефлохин, бупроприон или трамадол).

Гипотензивные средства: из-за возможного влияния на АД атомоксетин с осторожностью следует применять с гипотензивными средствами.

Препараты, влияющие на норадреналин, следует применять с осторожностью при одновременном применении с атомоксетином из-за возможного дополнительного или синергического воздействия (например антидепрессанты, такие как имипрамин, венлафаксин и миртазапин, псевдоэфедрин или фенилэфрин).

Препараты, влияющие на уровень pH желудка (гидроксид магния/гидроксид алюминия, омепразол), не влияют на биодоступность атомоксетина.

Препараты, которые имеют высокую связь с белками плазмы крови. Варфарин, ацетилсалициловая кислота, фенитоин или диазепам не влияли на связывание атомоксетина с альбумином в плазме крови. Подобным образом атомоксетин не влиял на связывание этих препаратов с альбумином.

Влияние атомоксетина на другие препараты

Цитохромные ферменты P450: атомоксетин не вызывал клинически значимого ингибирования или индукции цитохромных ферментов P450, включая CYP 1A2, CYP 3A, CYP 2D6 и CYP 2C9. In vitro исследования показывают, что атомоксетин не вызывает клинически значимого индуцирования CYP 1A2 и CYP 3A.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы. Самыми распространенными симптомами, сопровождающими острую и хроническую передозировку, были желудочно-кишечные расстройства, сонливость, головокружение, тремор, беспокойство, гиперактивность и патологическое поведение. Большинство случаев были легкой и средней степени. Также отмечали признаки и симптомы, которые соответствовали легкой или умеренной активизации симпатической нервной системы (например тахикардия, повышение АД, мидриаз, сухость во рту), поступали сообщения о зуде и сыпи. В некоторых случаях передозировки, связанной с атомоксетином, сообщалось об эпилептиформных припадках и очень редко — об удлинении интервала Q–T. Также сообщалось о летальных случаях в результате острой передозировки, связанной со смешанным приемом атомоксетина и по крайней мере одного из препаратов.

Лечение. Необходимо обеспечить вентиляцию легких. В течение 1 ч после передозировки можно применять активированный уголь для ограничения всасывания. Рекомендуется контроль ЧСС, АД, а также проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Пациента необходимо наблюдать в течение не менее 6 ч. Поскольку атомоксетин характеризуется высоким связыванием с белками в плазме крови, эффективность диализа маловероятна.

Дата добавления: 16.07.2014 г.

Торговые наименования

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой