В справочнике «Компендиум» 2017 года по препарату Трость Мирта (Cane Mirta) была представлена следующая информация

ХАРАКТЕРИСТИКА:

иммунологические и биологические свойства

Фармакодинамика. Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.
После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами определенных клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы крови с помощью опосредованного рецепторами эндоцитоза.
Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект можно увидеть через 5–6 нед после инъекций.
Восстановление после в/м инъекции происходит в течение 12 нед, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой. После п/к инъекции, когда мишенью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 ЕД-Аллерган в каждую подмышечную область, эффект после первой инъекции длится от 7,5 мес до 1 года и более. Однако у 27,5% пациентов эффект наблюдался в течение 1 года и больше.
Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после п/к инъекции препарата не изучали. Вследствие внутренней инъекции в детрузор, препарат Ботокс действует на эфферентные пути деятельности детрузора путем сдерживания высвобождения ацетилхолина. Также препарат Ботокс может сдерживать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути.
Данные клинических исследований

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря. Проведены два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых в параллельных группах мультицентровых исследования фазы III у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем с симптомами недержания мочи, ургентного и учащенного мочеиспускания с продолжительностью исследования 24 нед. Были привлечены в общей сложности 1105 пациентов, не имевших достаточного адекватного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства (недостаточная реакция на лечение или неприемлемые побочные эффекты). Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения препарата Ботокс 100 ЕД-Аллерган ( 557 пациентов) или плацебо (548 пациентов).
В обоих исследованиях значительные улучшения (по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности от начального уровня), измеряемые частотой эпизодов недержания мочи в течение 1 нед, отмечали в пользу препарата Ботокс (100 ЕД-Аллерган) в основной промежуток эффективности на 12-й неделе (5,49 в группе Ботокс и 5,39 — в группе плацебо), учитывая процент «сухих» пациентов. С помощью шкалы преимуществ лечения было определено, что в двух исследованиях количество пациентов, продемонстрировавших положительную реакцию на лечение (их состояние было определено как «намного улучшилось» или «улучшилось»), было значительно больше в группе получавших Ботокс по сравнению с группой плацебо. Также по сравнению с группой плацебо выявлено значительное уменьшение выраженности таких симптомов, как частота мочеиспускания, ургентность позывов к мочеиспусканию и ноктурия. Объем мочеиспускания за один акт был также значительно больше. В общем, со 2-й недели отмечено существенное улучшение у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.
Лечение препаратом Ботокс связано со значительным улучшением по сравнению с группой плацебо по показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, измеренным по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое воздействие и социальное смущение, и по результатам анкеты Кинга (KHQ-King’s Health Questionnaire), включая невоздержание, ограничение роли, ограничение социальной активности, физические ограничения, личные взаимоотношения, эмоции, сон/энергию, измерения тяжести психологической адаптации.
Не выявлено существенных различий в эффективности после лечения Ботоксом между пациентами в возрасте ≥65 лет и пациентами <65 лет.
Первичные и вторичные конечные точки в начале исследования и отклонения от исходного уровня в объединенных базовых исследований:

Показатель	Ботокс 100 ЕД-Аллерган (n=557)	Плацебо (n=548)	p
Частота эпизодов недержания мочи в сутки*
Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й неделе	5,49 –2,85 –3,11 –2,80	5,39 –1,21 –1,22 –0,95	<0,001 <0,001 <0,001
Доля положительного ответа на лечение с применением шкалы преимуществ лечения,%: 2-я неделя 6-я неделя 12-я неделя^a	64,4 68,1 61,8	34,7 32,8 28,0	<0,001 <0,001 <0,001
Частота эпизодов мочеиспускания в сутки Количество Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й^b неделе	11,99 –1,53 –2,18 –2,35	11,48 –0,78 –0,97 –0,87	<0,001 <0,001 <0,001
Частота неотложных позывов к мочеиспусканию в сутки Количество Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й^b неделе	8,82 –2,89 –3,56 –3,30	8,31 –1,35 –1,40 –1,23	<0,001 <0,001 <0,001
Показатель качества жизни с использованием анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й^bc неделе	34,1 +22,5	34,7 +6,6	<0,001
Показатель качества жизни с использованием анкеты Кинга (KHQ — King’s Health Questionnaire): ограничение роли Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й^bc неделе	65,4 –25,4	61,2 –3,7	<0,001
Показатель качества жизни с использованием анкеты Кинга (KHQ): ограничение социальной активности Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й^bc неделе	44,8 –16,8	42,2 –2,5	<0,001

*Процент «сухих» пациентов (без недержания) на 12-й неделе составил 27,1% в группе Ботокс и 8,4% — в группе плацебо. Уменьшение количества случаев недержания на 75 и 50% базового уровня выявлено у 46,0 и 60,5% пациентов в группе Ботокс по сравнению с 17,7 и 31,0% в группе плацебо соответственно.
^aПервичная конечная точка.
^bВторичная конечная точка.
^cПредварительно установленная минимальная разница для общего числа (I-QOL) составляла +10 баллов и для KHQ –5 баллов.
Средняя продолжительность ответа после лечения препаратом Ботокс, рассчитанная на основе требования пациентов относительно проведения повторного лечения, составляла 166 дней (≈24 нед).
Хотя исследовали лишь ограниченное количество пациентов в возрасте <40 лет (88,8%), не кавказского типа (n=101; 9,1%), мужчин (n=135; 12,2%) в двух клинических исследованиях III фазы, данные этих подгрупп свидетельствовали в пользу положительного эффекта от лечения. У мужчин, по сравнению с женщинами, чаще отмечали такие побочные эффекты, как задержка мочи, неполное мочеиспускание, поллакиурия.
Результаты по первичным конечным точкам и изменения к базовому уровню у мужчин в исследованиях приведены ниже:

Показатель	Ботокс 100 ЕД-Аллерган (n=61)	Плацебо (n=74)	p
Частота задержки мочеиспускания в сутки Количество Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й неделе	5,61 –1,86	4,33 –1,23	0,612
Доля (%) положительного ответа на лечение с применением шкалы преимуществ лечения (пользы от лекарственного средства (ТВ)) 12-я неделя	40,7	25,4	0,060

В общем 839 пациентов приняли участие в длительном расширенном открытом исследовании (738 женщин и 81 мужчина). Для всех конечных показателей эффективности у пациентов отмечали устойчивое улучшение при повторном лечении. В подгруппе из 345 пациентов (316 женщин и 29 мужчин), дошедших до 12-й недели 3-го цикла лечения, среднее снижение частоты недержания мочи в сутки составило –3,07; –3,49; –3,49 еженедельно после первого, второго и третьего лечения препаратом Ботокс 100 ЕД-Аллерган соответственно. Соответствующая доля пациентов с положительным ответом на лечение по Шкале преимуществ лечения составила 63,6; 76,9 и 77,3% . В основных клинических исследованиях у одного из 615 пациентов не выявлено нейтрализующих антител.
Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора. Проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных мультицентровых клинических исследования фазы III у пациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, у которых отмечали непроизвольное мочеиспускание или пациентам применяли катетеризацию. Были привлечены в общей сложности 691 пациент с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом, у которых не получено достаточного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства. Эти участники исследования были рандомизированы в группы для получения 200 ЕД-Аллерган препарата Ботокс (количество — 227), 300 ЕД-Аллерган препарата Ботокс (количество — 223) или плацебо (количество — 241).
В обоих исследованиях III фазы значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности от начального уровня, который измерялся частотой эпизодов недержания мочи в течение 1 нед, отмечали в пользу препарата Ботокс (200 ЕД-Аллерган и 300 ЕД-Аллерган) в основной промежуток эффективности на 6-й неделе, учитывая долю «сухих» пациентов. Отмечены значительные улучшения в уродинамических параметрах, включая максимальное увеличение цистометрического объема и уменьшение пограничного давления детрузора во время первого непроизвольного сокращения. Также выявлены значительные улучшения по сравнению с плацебо у пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, которые были определены по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое влияние и социальное смущение. Не выявлено дополнительных преимуществ дозировки 300 ЕД-Аллерган по сравнению с 200 ЕД-Аллерган препарата Ботокс, и более благоприятный профиль безопасности продемонстрирован при применении 200 ЕД-Аллерган препарата Ботокс.
Первичные и вторичные конечные точки и изменения к базовому уровню:

Показатель	Ботокс 200 ЕД- Аллерган (n=227)	Плацебо (n=241)	p
Недельная частота эпизодов недержания мочи* Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й неделе	32,4 –17,7 –21,3 –20,6	31,5 –9,0 –10,5 –9,9	p<0,001 p<0,001 p<0,001
Максимальная цистометрическая способность, мл Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й неделе	250,2 +153,6	253,5 +11,9	p<0,001
Максимальное давление детрузора во время первого самопроизвольного сжатия детрузора (cmH₂0) Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й^b неделе	51,5 –32,4	47,3 +1,1	p<0,001
Общий показатель качества ^c,d Средний базовый уровень Среднее изменение на 6-й^b неделе Среднее изменение на 12-й неделе	35,37 +25,89 +28,89	35,32 +11,15 +8,86	p<0,001 p<0,001

*Доля «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6-й недели составила 37% в группе Ботокс 200 ЕД-Аллерган и 9% — в группе плацебо. Доля по меньшей мере 75% уменьшения относительно базового уровня в случаях недержания мочи и составляла 63 и 24% соответственно. Доля 50% уменьшения относительно базового уровня составляла 76 и 39% соответственно.
^aПервичная конечная точка.
^bВторичная конечная точка.
^cПоказатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 (проблематично) до 100 баллов (без проблем).
^dВо время базового исследования предварительно установленная минимальная важная разница (MID) от начального уровня для общего показателя I-QOL составляла 8 баллов на основе оценки (MID) и около 4–11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.
Средняя продолжительность реакции пациентов на препарат в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе требования пациентов по поводу проведения повторного лечения, составляла 256–295 дней (36–42 нед) для группы препарата Ботокс 200 ЕД-Аллерган и 92 дня (13 нед) для группы плацебо. Для всех конечных показателей эффективности у пациентов отмечали устойчивое улучшение при повторном лечении. В базовых исследованиях ни у одного из общего количества 475 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора, не выявлено нейтрализующих антител.
Хроническая мигрень. Препарат Ботокс блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм влияния препарата Ботокс для уменьшения выраженности симптомов хронической мигрени до конца не определен. Соглано результатам доклинических и клинических фармакодинамических исследований, допускают, что Ботокс угнетает периферическую сенсибилизацию, таким образом, возможно, также замедляет основную сенсибилизацию.
Основные результаты, полученные из объединенного анализа эффективности после двух курсов лечения препаратом Ботокс, введенным с интервалом в 12 нед, выявлены в двух клинических исследованиях III фазы у пациентов с хронической мигренью, у которых на протяжении начального 28-дневного периода отмечали как минимум 4 эпизода и ≥15 дней головной боли (не менее 4 ч непрерывной головной боли) и не менее 50% дней головной боли, которые считаются днями мигрени/возможной мигрени, приведены в таблице ниже:

Среднее изменение от исходного уровня, 24-я неделя	Ботокс (n=688)	Плацебо (n=696)	p
Количество дней головной боли	–8,4	–6,6	<0,001
Количество дней умеренной/сильной головной боли	–7,7	–5,8	<0,001
Количество дней мигрени/возможной мигрени	–8,2	–6,2	<0,001
Доля пациенов с уменьшением на 50% количества дней головной боли,%	47	35	<0,001
Общее совокупное количество часов головной боли в дни головной боли	–120	–80	<0,001
Частота возникновения случаев головной боли	–5,2	–4,9	0,009
Общие показатели теста на влияние головной боли (HIT-6)	–4,8	–2,4	<0,001

Хотя исследования не были направлены на определение разницы в подгруппах, можно проследить, что эффект от лечения был менее выраженным в подгруппе пациентов мужского пола (количество — 188) и не кавказского типа (количество — 137), чем в общей популяции исследования.
Первичный гипергидроз подмышечных впадин. Двойное слепое клиническое мультицентровое исследование проводили у пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых по данным гравиметрических измерений в каждой подмышечной области в спокойном состоянии непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. Пациенты были рандомизированы на две группы, одна из которых получала 50 ЕД-Аллерган препарата, а вторая — плацебо. Пациенты продемонстрировали снижение подмышечного потоотделения по сравнению с изначальными данными на 50%. Через 4 нед после инъекции в группе препарата этот показатель составлял уже 93,8% по сравнению с группой плацебо — 35,9% (р<0,001). Доля респондентов в группе пациентов, которым вводили Ботокс, продолжала быть значительно больше (р<0,001), чем у пациентов, получивших плацебо, в течение всего периода после лечения, вплоть до 16 нед.
Дальнейшее открытое исследование зарегистрировало пациентов, которые прошли три курса лечения препаратом. Доля клинической реакции на 16-й неделе после 1-; 2- и 3-го курса лечения составляла соответственно 85; 86,2 и 80%. Средняя продолжительность эффекта, установленная на основании комбинированного однодозового и открытого продолжительного исследования, составила 7,5 мес после первого курса, однако для 27,5% пациентов продолжительность эффекта составляла ≥1 год.
Имеется небольшой опыт клинических исследований относительно применения препарата Ботокс у детей с первичным гипергидрозом подмышечных впадин в возрасте 12–18 лет. Проведено однократное одногодичное неконтролируемое с повторяемой дозой исследование безопасности у детей в США в возрасте 12–17 лет (n=144) с выраженным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1%) кавказского типа (82,6%). Участницы получали лечение в дозе 50 ЕД-Аллерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 ЕД-Аллерган за весь период лечения. Однако исследований относительно установления дозы у подростков не проведено, таким образом, никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность препарата Ботокс в данной группе окончательно не установлены.
Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины). У пациентов с вертикальными морщинами между бровями (глабеллярными морщинами от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании, которые были включены в клиническое исследование (количество — 537), инъекции препарата значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин на срок до 4 мес, что определено специальной оценкой выраженности глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании и общей оценкой субъектом изменений внешнего вида его/ее вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин). Никакие клинические показатели не включали объективной оценки психологического влияния. Через 30 дней после инъекции 80% пациентов, которым проведено лечение препаратом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании), по сравнению с 3% пациентов, которые прошли лечение плацебо. Одновременно 89% пациентов, получавших лечение препаратом, ощутили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7% пациентов, принимавших плацебо.
Инъекции препарата Ботокс также значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин в состоянии покоя. 39% пациентов имели от умеренных до значительных глабеллярные морщины в состоянии покоя (15% не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74% пациентов, которые прошли лечение препаратом Ботокс, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность), через 30 дней после инъекции по сравнению с 20% пациентов, принимавших плацебо.
Имеются ограниченные клинические данные III фазы относительно применения препарата Ботокс у пациентов в возрасте >65 лет. Лишь 6% лиц были в возрасте >65 лет, и определяемая эффективность была ниже в этой возрастной группе.
Фокальная спастичность нижних конечностей после перенесенного инсульта. Проведено 3-фазовое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное мультицентровое клиническое исследование у взрослых пациентов после перенесенного инсульта со спастичностью нижних конечностей, поразившей щиколотку. В целом были выборочно отобраны 120 пациентов для введения препарата Ботокс (n=58) (общая доза — 300 ЕД-Аллерган) или плацебо (n=62). Это исследование проведено исключительно с участием японцев с показателем ≥3 по модифицированной шкале Эшворт (MAS), у которых был инсульт за 6,5 года до проведения исследования.
Значительное улучшение состояния мышц лодыжки по шкале MAS по сравнению с плацебо наблюдалось в первичной конечной точке по сравнению с базовым уровнем, что рассчитывалось с использованием AUC. Значительное среднее улучшение состояния мышц лодыжки по шкале MAS по сравнению с плацебо также наблюдалось во время индивидуальных посещений после инъекции через 4; 6 и 8 нед. Доля респондентов (пациенты с улучшением минимум на 1 пункт) также была значительно больше, чем в группе плацебо.
Препарат Ботокс также был связан со значительным улучшением функциональной недееспособности (вторичная конечная точка, без регулирования кратности) по шкале общего клинического впечатления (CGI) по сравнению с плацебо. Клинически достоверное улучшение по функциям и скорости походки не установлено по шкале оценки врача (PRS).
Результаты 3-фазового исследования приведены ниже.
Первичные и вторичные конечные точки исследования эффективности

Показатель	Ботокс (n=58)	Плацебо (n=62)	p
Средние показатели AUC по шкале MAS
AUC (от 0 дня до 12-й недели)	–8,5	–5,1	0,006
Среднее отличие от базового уровня по шкале MAS
Базовый уровень	3,28	3,24
1-я неделя	–0,61	–0,52	0,222
4-я неделя	–0,88	–0,43	<0,001
6-я неделя	–0,91	–0,47	<0,001
8-я неделя	–0,82	–0,43	<0,001
12-я неделя	–0,56	–0,40	0,240
Доля респондентов*
1-я неделя	52,6%	38,7%	0,128
4-я неделя	67,9%	30,6%	<0,001
6-я неделя	68,4%	36,1%	<0,001
8-я неделя	66,7%	32,8%	<0,001
12-я неделя	44,4%	34,4%	0,272

*Пациенты с улучшением по меньшей мере на 1 пункт от базового уровня по шкале MAS.
Наблюдалась устойчивая реакция на повторное введение препарата.
Морщины в форме «гусиных лапок». В исследовании участвовали 1362 пациента с умеренной и тяжелой формой морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (n=445, исследование № 191622-098) или также с умеренной и тяжелой формой глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (n=917, исследование № 191622-099).
Инъекции препарата Ботокс значительно уменьшили выраженность формы тяжести морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке по сравнению с плацебо на всех контрольных точках (р<0,001) на период до 5 мес. Это определено при помощи соотношения пациентов, у которых морщины отсутствовали или были средней тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке при проведении двух базовых исследований до 150-го дня (завершение исследования) в исследовании № 191622-098 и на 120-й день (завершение первого цикла лечения в исследовании № 191622-099). Как при оценке исследователем, так и пациентом, на базовом уровне соотношение пациентов без морщин или морщин средней тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке было в пользу пациентов с умеренной тяжестью морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке, по сравнению с пациентами с тяжелой формой морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке. В таблице ниже приведены результаты на 30-й день, первичная контрольная точка оценки эффективности. В исследовании № 191622-104 (дополнение к исследованию № 191622-099) 101 пациент, предварительно рандомизированный в группу плацебо, был отобран для первой инъекции в 44 ЕД-Аллерган. Пациенты в группе введения Ботокса имели статистически достоверное преимущество в первичной контрольной точке оценки эффективности по сравнению с плацебо на 30-й день после инъекции. Скорость реакции была подобна таковой в группе введения 44 ЕД-Аллерган на 30-й день после первой инъекции в исследовании № 191622-099. Всего 123 пациента прошли 4 курса введения 44 ЕД-Аллерган Ботокс для комбинированного лечения при морщинах в форме «гусиных лапок» и глабеллярных морщинах.
Таблица. 30-й день: оценка исследователем и пациентом морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке — соотношение респондентов (% пациентов без морщин или умеренной тяжести морщин в форме «гусиных лапок»)

Клиническое исследование	Доза	Ботокс	Плацебо	Ботокс	Плацебо
Клиническое исследование	Доза	Оценка исследователем		Оценка пациентом
191622-098	24 ЕД-Аллерган (морщины в форме «гусиных лапок»)	66,7%* (148/222)	6,7% (15/223)	58,1%* (129/222)	5,4% (12/223)
191622-099	24 ЕД-Аллерган (морщины в форме «гусиных лапок»)	54,9%* (168/306)	3,3% (10/306)	45,8%* (140/306)	3,3% (10/306)
191622-099	44 ЕД-Аллерган (24 ЕД, морщины в форме «гусиных лапок»; 20 ЕД-Аллерган, глабеллярные морщины)	59,0%* (180/305)	3,3% (10/306)	48,5%* (148/305)	3,3% (10/306)

*p<0,001 (Ботокс по сравнению с плацебо).
Оценка пациентами улучшения вида морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке в группе Ботокс (24 ЕД-Аллерган и 44 ЕД-Аллерган) от базового уровня по сравнению с плацебо отмечалась на 30-й день, а также на всех контрольных точках после каждого курса лечения в обоих базовых исследованиях (p<0,001).
Лечение с помощью препарата Ботокс (24 ЕД-Аллерган) также значительно ослабило степень тяжести морщин в форме «гусиных лапок» в состоянии покоя. Из 528 пациентов у 330 (63%) была умеренная или тяжелая степень морщин в форме «гусиных лапок» в состоянии покоя в начале исследования. Из них (из 330) у 192 (58%) пациентов группы Ботокс наблюдалась положительная реакция на лечение (нет морщин или средней тяжести) через 30 дней после инъекции, по сравнению с 11% (39 из 352) пациентов группы плацебо.
По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) в первой контрольной точке — 30-й день (p<0,001) и всех последующих контрольных точках в обоих базовых исследованиях — улучшение самооценки возраста и привлекательности также наблюдали в группе Ботокс (24 ЕД-Аллерган и 44 ЕД-Аллерган) по сравнению с плацебо.
В базовых исследованиях возраст 3,9% (53 из 1362) пациентов был >65 лет. Реакция на лечение пациентов в этой возрастной группе оценивалась исследователем и наблюдалась у 36% (на 30-й день) пациентов группы Ботокс (24 ЕД-Аллерган и 44 ЕД-Аллерган). При анализе по возрастным группам ≤50 и >50 лет обе группы продемонстрировали статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо. Реакция на лечение в группе Ботокс 24 ЕД-Аллерган, по оценке исследователя, была меньше в группе пациентов >50 лет, чем в группе пациентов ≤50 лет (42,0 и 71,2% соответственно).
В целом реакция на введение Ботокса для лечения при морщинах в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке была меньше (60%), чем наблюдалось при лечении глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (80%).
У 916 пациентов (517 пациентов группы введения 24 ЕД-Аллерган и 399 пациентов группы 44 ЕД-Аллерган), которым был введен Ботокс, были взяты образцы для анализа на образование антител. Ни у одного из пациентов не выявлены нейтрализующие антитела.
Фармакокинетика

а) Общие свойства действующего вещества. Исследования распределения, проведенные на животных, показали медленную диффузию ¹²⁵I-комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выделение с мочой. Количество меченного изотопом материала в мышце уменьшалось с T_½ около 10 ч. В месте инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме крови — малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 ч после введения дозы 60% радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.
Классических исследований абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводили в связи со свойствами этого препарата.
б) Свойства при применении у пациентов. Считается, что происходит незначительное системное распространение препарата Ботокс при применении в терапевтических дозах. Клинические исследования с использованием моноволоконной электромиографической техники показали повышение электрофизиологической нервно-мышечной активности в мышцах, удаленных от места инъекции, без каких-либо клинических признаков или симптомов.

ПОКАЗАНИЯ:

препарат применяют для устранения мышечных спазмов:

глазного века (тонический блефароспазм);
лица (гемифациальный спазм) и сопутствующей фокальной дистонии;
шеи и плеч (цервикальная дистония);
руки и запястья у взрослых, которые перенесли инсульт;
для регулирования деформации стопы по типу конской стопы у педиатрических пациентов с детским церебральным параличом в возрасте ≥2 лет;
щиколотки у взрослых пациентов после перенесенного инсульта;

для лечения при нарушениях функций мочевого пузыря:

идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря с симптомами недержания мочи, ургентного мочеиспускания и повышенной частоты мочеиспусканий у взрослых, недостаточно реагирующих или не переносящих антихолинергических лекарственных средств;
недержание мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора в результате нейрогенного мочевого пузыря является следствием устойчивого повреждения субцервикального (шейного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза;

для лечения при хронической мигрени:

симптоматическое облегчение боли у взрослых пациентов, состояние которых может быть отнесено к хронической мигрени (вследствие выполнения следующих критериев: головная боль ≥15 дней в месяц, из которых не менее 8 дней мигрени), которые недостаточно реагируют или не переносят профилактические лекарственные средства для лечения при мигрени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

для лечения и устранения:

первичного гипергидроза подмышечных впадин, который препятствует работе и не поддается местному лечению;
вертикальных морщин между бровями (от умеренных до значительно выраженных) у взрослых в возрасте <65 лет, когда резкая выраженность этих морщин имеет сильное психологическое воздействие на пациента;
умеренной или тяжелой формы латеральных морщин в углу глаза (морщины в форме «гусиных лапок») при широкой улыбке;
умеренной или тяжелой формы морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке и глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании, при одновременном лечении.

ПРИМЕНЕНИЕ:

единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в ЕД-Аллерган, отличаются от других ботулотоксических препаратов.
Дозы для лиц пожилого возраста такие же, как для взрослых, однако можно вводить минимальную эффективную дозу.
После восстановления препарат Ботокс следует применять только во время одной сессии инъекций на каждого пациента.
Ботокс должен вводить только врач соответствующей квалификации, который имеет соответствующий опыт лечения и использует во время лечения соответствующее оборудование.
В целом доза и количество инъекций на одну мышцу не определены, поэтому индивидуальная терапевтическая доза должна быть определена врачом. Оптимальную дозу определяют методом титрования, но рекомендованная максимальная доза не должна быть превышена.
Рекомендуется разводить содержимое флакона и заполнять шприц над бумажным полотенцем с пластиковой прокладкой, чтобы не пролить ни единой капли. Восстанавливать препарат только стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций. Соответствующее количество растворителя набирают в шприц (см. ниже). Центральную часть резинового колпачка следует протереть спиртом.
Указания по восстановлению препарата Ботокс при идиопатической гиперактивности мочевого пузыря

Для 100 ЕД-Аллерган:

восстановите один флакон препарата Ботокс 100 ЕД-Аллерган с помощью 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте;
перенесите 10 мл из флакона в шприц емкостью 10 мл.

восстановите один флакон препарата Ботокс 200 ЕД-Аллерган с помощью 8 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте;
перенесите 4 мл из флакона в шприц емкостью 10 мл;
закончите восстановление, добавив 6 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов к шприцу емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получен шприц емкостью 10 мл с общим количеством восстановленного препарата Ботокс 100 ЕД-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Этот продукт предназначен для одноразового использования, неиспользованный восстановленный продукт следует утилизировать. Неиспользованный любой р-р требуется уничтожить.
Указания по восстановлению препарата Ботокс при недержании мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора

Для 100 ЕД-Аллерган:

восстановите 2 флакона препарата Ботокс по 100 ЕД-Аллерган, каждый с помощью 6 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте;
перенесите 4 мл с каждого флакона в каждый из 2 шприцев емкостью 10 мл;
остаток по 2 мл из каждого флакона перенесите в третий шприц емкостью 10 мл;
закончите восстановление, добавив 6 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов в каждый из шприцев емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получено 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного препарата Ботокс 200 ЕД-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления. Любой неиспользованный р-р натрия хлорида требуется утилизировать.
Для 200 ЕД-Аллерган:

восстановите 200 ЕД-Аллерган препарата Ботокс с помощью 6 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте;
перенесите 2 мл из флакона в каждый из 3 шприцев емкостью 10 мл;
закончите восстановление, добавив 8 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций без консервантов в каждый из шприцев емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получено 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного препарата Ботокс 200 ЕД-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления. Любой неиспользованный р-р требуется утилизировать.
Таблица восстановления препарата Ботокс для всех других показаний

Полученная доза (ЕД-Аллерган на 0,1 мл)	Количество растворителя (0,9% хлорида натрия), прилагаемого к флакону, мл
Полученная доза (ЕД-Аллерган на 0,1 мл)	100 ЕД-Аллерган	200 ЕД-Аллерган
20 ЕД-Аллерган	0,5	1
10 ЕД-Аллерган	1	2
5 ЕД-Аллерган	2	4
4 ЕД-Аллерган	2,5	5
2,5 ЕД-Аллерган	4	8
1,25 ЕД-Аллерган	8	Не применяется

Если для одной инъекционной процедуры используют различные по объему флаконы препарата Ботокс, следует обратить внимание на то, чтобы было применено необходимое количество растворителя для восстановления соответствующего количества единиц препарата на 0,1 мл. Количество растворителя отличается для препарата Ботокс 100 ЕД-Аллерган и 200 ЕД-Аллерган. Каждый шприц должен быть маркирован соответствующим образом.
Блефароспазм/гемифациальный спазм. Р-р препарата вводят стерильными иглами калибра 27–30/0,40–0,30 мм.
Электромиографического исследования не требуется. Первичную рекомендованную дозу 1,25–2,5 ЕД-Аллерган вводят в среднюю и боковую часть m. orbicularis oculi верхнего века и боковую часть m. orbicularis oculi нижнего века. Можно вводить препарат и в дополнительные зоны — зону бровей, боковую часть круговой мышцы и верхний участок лица, если спазмы в них мешают выполнять зрительные функции. Чтобы снизить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции возле мышцы, которая поднимает верхнее веко. С целью снижения риска такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века.
Первичный эффект от инъекций можно отметить через 3 дня, а максимальный достигается в течение первых 2 нед после процедуры. Эффект от каждой процедуры сохраняется около 3 мес, после чего при необходимости ее можно повторить. При повторных сеансах процедуры дозу можно повысить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточный. Однако доказано, что нет преимуществ при введении более 5 ЕД-Аллерган в одну зону. Первичная доза не должна превышать 25 ЕД-Аллерган на одну глазную зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при применении чаще, чем каждые 3 мес.
При регулировании блефароспазма общая доза не должна превышать 100 ЕД-Аллерган каждые 12 нед.
Пациентов с гемифациальным спазмом или нервными расстройствами VII степени следует лечить, как и больных с односторонним блефароспазмом, при необходимости можно вводить препарат в другие пораженные мышцы.
Спастичность мышц шеи и плеч у взрослых (цервикальная дистония). Дозу определяют индивидуально. Восстановленный препарат Ботокс вводят с помощью иглы соответствующего калибра (обычно 25–30/0,50–0,30 мм).
Лечение следует начинать с наименьшей эффективной дозы. При спазмах шеи и плеч может понадобиться несколько инъекций на один курс терапии. Допускается введение до 50 ЕД-Аллерган в одно место. В грудино-ключично-сосцевидную мышцу следует вводить не больше 100 ЕД. Для минимизации случаев дисфагии грудино-ключично-сосцевидную мышцу не следует обкалывать с двух сторон. Допускается проведение инъекций в несколько участков одной мышцы. При первичном курсе терапии общая доза не должна превышать 200 ЕД-Аллерган, при дальнейших курсах проводят коррекцию в зависимости от первичного результата. Общая доза введения препарата за один сеанс не должна превышать 300 ЕД-Аллерган. Оптимальное количество участков для инъекции зависит от размера мышцы.
После инъекции в шею или плечи улучшение, как правило, наступает через 2 нед и достигает максимума приблизительно через 6 нед после окончания курса терапии. Интервалы в лечении <10 нед не рекомендуются. Эффект каждого курса терапии длится около 12 нед.
Фокальная спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта. Восстановленный препарат Ботокс вводят с помощью стерильной иглы калибра 25; 27 или 30/0,50–0,40–0,30 мм в поверхностные мышцы и с помощью длинной иглы в глубокие мышцы. Для локализации вовлеченной мышцы может быть использована методика нейростимуляции или электромиография. Разные места инъекций позволяют препарату Ботокс оказывать большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для крупных мышц. Точную дозу и количество мест для инъекций необходимо корригировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации вовлеченных мышц, тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуального ответа пациента на предыдущее лечение.
Ниже приведены средние эффективные дозы в зависимости от мышцы, в которую планируется введение инъекции:

Мышца	Общая доза, ЕД-Аллерган/количество зон
Flexor digitorum profundus	15–50/1–2
Flexor digitorum sublimis	15–50/1–2
Flexor carpi radialis	15–60/1–2
Flexor carpi ulnaris	10–50/1–2
Adductor Pollicis	20/1–2
Flexor Pollicis Longus	20/1–2

Средняя суммарная доза на курс лечения должна составлять 200–240 ЕД-Аллерган, распределенных на вовлеченные мышцы. Улучшение мышечного тонуса появляется в течение 2 нед, а максимальный эффект, как правило, отмечают на протяжении 4–6 нед. Степень и характер мышечной спастичности во время повторной инъекции может быть причиной изменения дозы препарата и выбора мышцы для инъекции. Следует применять минимальную эффективную дозу. По усмотрению врача повторную дозу можно назначать, когда эффект предыдущей инъекции снижается. Однако повторные инъекции нежелательно проводить ранее чем через 12 нед.
Детский церебральный паралич. Восстановленный препарат Ботокс вводят стерильными иглами калибра 23–26/0,60–0,45 мм. Применяют в виде разделенной на курс лечения общей дозы, которую вводят отдельными инъекциями в центральную и боковые верхние части пораженной икроножной мышцы. При гемиплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 4 ЕД-Аллерган на 1 кг массы тела в пораженную конечность. При диплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 6 ЕД-Аллерган на 1 кг массы тела, разделенная между пораженными конечностями. Общая доза не должна превышать 200 ЕД-Аллерган.
Клиническое улучшение, как правило, появляется в течение первых 2 нед после инъекции. Повторные дозы следует применять при уменьшении выраженности эффекта предыдущих инъекций, но не чаще чем каждые 3 мес.
Для детей следует подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 мес.
Нарушение функции мочевого пузыря. На момент лечения у пациентов не должно быть инфекции мочевыводящих путей.
С целью профилактики следует применять антибиотики 1–3 дня до начала лечения, в день проведения процедуры и 1–3 дня после лечения.
Пациентам рекомендуется прекратить антитромбоцитарную терапию минимум за 3 дня до проведения процедуры. Больные, получающие антикоагулянтную терапию, должны находиться под должным контролем, чтобы снизить риск появления кровотечения.
Для лечения при недержании мочи Ботокс должен вводить врач, имеющий соответствующий опыт в диагностике и лечении при нарушениях функции мочевого пузыря (например уролог, урогинеколог).
Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря. Перед инъекцией возможно внутрипузырное введение растворенного обезболивающего средства (с седативным средством или без него) в локализации вовлеченного участка. При применении местной анестезии следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного р-ра натрия хлорида перед тем, как продолжать процедуру.
Рекомендуемая доза составляет 100 ЕД-Аллерган препарата Ботокс, по 0,5 мл инъекции (5 ЕД-Аллерган) в 20 участков детрузора.
Восстановленный препарат Ботокс (100 ЕД-Аллерган/10 мл) вводят в мышцу детрузора с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая треугольника и дна мочевого пузыря. В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество р-ра натрия хлорида, чтобы достичь визуализации для инъекций, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря.
Инъекционную иглу следует наполнить (промыть) примерно 1 мл восстановленного продукта Ботокс перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Вводят 20 инъекций, каждая по 0,5 мл (общий объем 10 мл), на расстоянии примерно 1 см друг от друга. Для последней инъекции следует ввести примерно 1 мл стерильного р-ра натрия хлорида, чтобы обеспечить полную дозировку. После введения инъекций р-р натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, не следует дренировать до тех пор, пока у пациента не появится возможность опорожнения перед тем, как покинуть лечебное заведение. Следует наблюдать пациента не менее 30 мин после введения инъекций до тех пор, пока будут отмечать спонтанные опорожнения.
Клиническое улучшение происходит в течение 2 нед. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предыдущей инъекции уменьшился (во время клинических исследований средняя продолжительность эффекта составляла 166 дней), но не ранее чем через 3 мес после предыдущего введения.
Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора. Перед инъекцией возможно внутрипузырное введение растворенного обезболивающего средства (с седативным средством или без него) или применение общей анестезии, местной анестезии по локализации вовлеченного участка. Если применяют местную анестезию по локализации вовлеченного участка, то следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного р-ра натрия хлорида перед тем, как продолжать процедуру введения инъекции. Рекомендуемая доза составляет 200 ЕД-Аллерган препарата Ботокс, по 1 мл инъекции (≈6,7 ЕД-Аллерган) параллельно в 30 участков детрузора.
Восстановленный препарат Ботокс (200 ЕД-Аллерган/30 мл) вводят в мышцу детрузора с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая зоны треугольника мочевого пузыря. В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество р-ра натрия хлорида с целью достаточной визуализации, но необходимо избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря.
Инъекционную иглу требуется наполнить (промыть) примерно 1 мл р-ра до начала проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.
Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Вводят 30 инъекций, каждая по 1 мл (общий объем 30 мл), на расстоянии примерно 1 см друг от друга. Для последней инъекции следует ввести примерно 1 мл стерильного р-ра натрия хлорида, чтобы обеспечить полное дозирование. После введения инъекций р-р натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, требуется дренировать. Необходимо наблюдать пациента не менее 30 мин после введения инъекций.
Клиническое улучшение обычно происходит через 2 нед. Пациентам следует провести повторную процедуру, если выраженность клинического эффекта от предыдущей процедуры уменьшилась, но не раньше чем через 3 мес после предыдущего введения.
Хроническая мигрень. Диагноз хронической мигрени должен быть установлен и препарат Ботокс должен быть введен исключительно под наблюдением врача-невролога, являющегося специалистом в лечении хронической мигрени.
Рекомендуемая доза восстановленного препарата Ботокс для лечения при хронической мигрени составляет 155–195 ЕД-Аллерган, введенных в/м с помощью иглы калибра 30/0,30 мм. Инъекции по 0,1 мл (5 ЕД-Аллерган) вводят в 31–39 участков. Инъекции следует разделить на 7 специфических зон мышц головы и шеи, как указано в таблице ниже. Для шейной зоны у пациентов с очень толстыми шейными мышцами может понадобиться игла калибра 25/0,50 мм. В мышцу гордецов (m. procerus) инъекцию необходимо вводить в один участок (линия середины), во все другие мышцы следует вводить двусторонним способом: половину количества инъекций в участки на левой стороне и половину — на правой стороне головы и шеи. Если имеется участок/участки основной локализации боли, можно ввести дополнительные инъекции в одну или обе стороны в 3 специфические группы мышц: m. occipitalis, m. temporalis и m. trapezius. Максимальная доза на одну мышцу указана в таблице ниже.
Рекомендуемый график лечения составляет каждые 12 нед.
Дозировка препарата Ботокс для лечения при хронической мигрени по виду мышц:

Вид мышцы	Рекомендованная доза
Зона головы/шеи	Общая доза (количество участков^a)
Frontalis^b	20 ЕД-Аллерган (4 участка)
Corrugator^b	10 ЕД-Аллерган (2 участка)
Procerus	5 ЕД-Аллерган (1 участок)
Occipitalis^b	От 30 ЕД-Аллерган (6 участков) до 40 ЕД-Аллерган (до 8 участков)
Temporalis^b	От 40 ЕД-Аллерган (8 участков) до 50 ЕД-Аллерган (до 10 участков)
Trapezius^b	От 30 ЕД-Аллерган (6 участков) до 50 ЕД-Аллерган (до 10 участков)
Cervical Paraspinal Muscle Group^b	20 ЕД-Аллерган (4 участка)
Общая доза	От 155 ЕД-Аллерган до 195 ЕД-Аллерган (от 31 до 39 участков)

^a1 участок для в/м инъекции = 0,1 мл = 5 ЕД-Аллерган препарата Ботокс; ^bдоза, введенная двусторонним способом.
Первичный гипергидроз (чрезмерное потоотделение) подмышечных впадин. Восстановленный препарат Ботокс (100 ЕД-Аллерган/4 мл) вводят с помощью иглы калибра 30/0,30 мм. Вводят 50 ЕД-Аллерган препарата п/к и равномерно, распределяя их по многим точкам участка на расстоянии 1–2 см друг от друга в зоне максимального потоотделения каждой подмышечной впадины. Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, например йодокрахмальный тест. Применение доз <50 ЕД-Аллерган не изучали, поэтому такие дозы не могут быть рекомендованы.
Как правило, улучшение наступает в течение 1-й недели после инъекции. Следующие инъекции вводят при снижении клинического эффекта предыдущих инъекций. Инъекции повторяют не чаще чем через каждые 16 нед. Эффект обычно длится в среднем 7,5 мес после первой инъекции, однако почти у 27,5% пациентов эффект отмечают после 1 года.
Устранение вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины). Только для в/м применения! Относительно восстановления препарата для данного показания см. таблицу восстановления препарата для всех других показаний выше. С осторожностью следует вводить в зону вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин), чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды.
Вводят инъекцию рекомендованного объема 0,1 мл (4 ЕД-Аллерган) препарата Ботокс с помощью стерильной иглы калибра 30/0,30 мм в каждый из 5 участков для инъекций: 2 инъекции в каждую мышцу, которая вызывает сморщивание кожи, и 1 инъекцию в мышцу гордецов, чтобы общая доза составляла 20 ЕД-Аллерган.
Перед введением инъекции следует крепко прижать большой или указательный палец ниже орбитального края, чтобы предотвратить экстравазацию. Иглу следует направлять сверху и посередине. Чтобы снизить риск птоза (опущения), не допускаются инъекции в мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с большим комплексом бровного депрессора (depressor supercilii). Инъекции в мышцу, вызывающую сморщивание кожи, следует вводить в центральную часть мышцы, <1 см выше дуг бровей.
В случае введения неэффективной дозы препарата Ботокс и отсутствия побочных действий после первого введения препарата можно провести повторные введения препарата и повысить общую дозу до 40–50 ЕД-Аллерган, принимая во внимание опыт предыдущих введений препарата.
Уменьшение выраженности морщин между бровями обычно отмечают через 1 нед после лечения, максимальный эффект — через 5–6 нед после инъекции, который длится до 4 мес. Интервалы в применении должны составлять не менее 3 мес.
По усмотрению врача повторные введения препарата могут быть проведены, когда эффект от предыдущих инъекций снизился.
Степень и характер мышечной спастичности на момент повторной серии инъекций могут потребовать изменений в дозировании препарата Ботокс и выборе мышц, в которые вводят инъекции. Применяют минимальную эффективную дозу.
При возникновении дополнительных вопросов относительно применения этого препарата пациенту необходимо обращаться к врачу.
Фокусная спастичность нижних конечностей, связанная с перенесенным инсультом. Рекомендуемый калибр иглы: стерильный шприц с иглой 25, 27 или 30 калибра. Длину иглы выбирают в зависимости от месторасположения мышцы и глубины.
Полезной может быть локализация привлеченной мышцы с использованием методики нейростимуляции или электромиографии. Большее количество мест ввода позволяет препарату Ботокс оказывать большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для больших мышц.
Рекомендуемая доза при спастичности нижних конечностей у взрослых и лодыжки составляет 300 ЕД-Аллерган, разделенных на 3 мышцы.
Дозирование Ботокса при спастичности нижних конечностей у взрослых

Мышца	Общая доза, количество мест для инъекций
Икроножная мышца
Медиальная головка	75 ЕД-Аллерган, 3 места для инъекции
Латеральная головка	75 ЕД-Аллерган, 3 места для инъекции
Камбаловидная мышца	75 ЕД-Аллерган, 3 места для инъекции
Задняя большеберцовая мышца	75 ЕД-Аллерган, 3 места для инъекции

Врач может счесть необходимым проведение повторной инъекции, когда клинический эффект предыдущей инъекции уменьшился, но повторную инъекцию следует осуществлять не ранее чем через 12 нед после предыдущей инъекции.
Лечение морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке. Только для внутримышечного применения! По восстановлению препарата для данного показания смотрите выше таблицу для всех других показаний восстановления препарата Ботокс, комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium botulinum), порошок для приготовления р-ра для инъекций по 100 или 200 ЕД-Аллерган во флаконе № 1. Восстановленный препарат вводят с помощью стерильной иглы 30 калибра. Вводят 0,1 мл (4 ЕД-Аллерган) в каждый из трех участков каждой стороны (всего шесть участков для инъекций) в латеральную круговую мышцу глаза, а общая доза составляет 24 ЕД-Аллерган с общим объемом в 0,6 мл (12 ЕД-Аллерган на каждую сторону).
Для снижения риска птоза века необходимо соблюдать и не превышать максимальную дозу в 4 ЕД-Аллерган, а также количество инъекций на каждый участок. Кроме того, инъекции требуется проводить в височно-орбитальную зону, для обеспечения необходимого удаления от мышцы, контролирующей открытие века.
Инъекцию необходимо проводить, вводя иглу со скосом, направленным вверх и от глаза. Первая инъекция должна быть осуществлена примерно в 1,5–2,0 см от наружного угла глаза в височно-орбитальную зону.
При одновременном лечении глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (доза препарата составляет 20 ЕД-Аллерган) и морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (доза препарата составляет 24 ЕД-Аллерган) общая доза составляет 44 ЕД-Аллерган в общем объеме 1,1 мл (см. Устранение вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины)).
Улучшение степени тяжести морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке, по оценке исследователя, наблюдалось в течение 1 нед после инъекции. Эффект в среднем наблюдался в течение 4 мес после инъекции.
Интервалы между инъекциями не должны составлять менее 3 мес.
Все показания. Если после первого курса лечения в течение 1-го месяца после инъекции не отмечено значительного клинического улучшения по сравнению с исходным состоянием, необходимо принять следующие меры:

провести клиническое обследование, включающее электромиографическое обследование у специалиста для выявления действия токсина на мышцу(-и), в которую(-ые) осуществляли инъекцию;
провести анализ причин неудачи, например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод инъекции, появление устойчивой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление антител, нейтрализующих токсин;
провести повторную оценку целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А.

При отсутствии каких-либо побочных действий после первого курса лечения провести второй курс лечения таким образом:

откорригировать дозу, приняв во внимание анализ предыдущего неэффективного лечения;
применить электромиографию;
выдержать 3-месячный интервал между двумя курсами лечения.

В случае неэффективного лечения или снижения эффекта после следующих повторных инъекций необходимо применять другие методы лечения.
Пациенты пожилого возраста. Адекватных исследований для гериатрического дозирования не проводили, за исключением случаев гиперактивности мочевого пузыря. Рекомендуется самая низкая эффективная доза с как можно большим клиническим интервалом между инъекциями. С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с тяжелыми заболеваниями в анамнезе и тех, кто принимает сопутствующие лекарственные средства (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Иммунологические и биологические свойства).
Дети. Возрастные ограничения в соответствии с показаниями (кроме детей в возрасте от 2 лет с детским церебральным параличом, применяющим Ботокс для регулирования деформации стопы, вызванной спазмами мышц ноги):

безопасность и эффективность препарата Ботокс в терапии при блефароспазме, гемифациальном спазме или цервикальной дистонии у детей (в возрасте до 12 лет) не изучались, поэтому не рекомендуется применять у детей в возрасте до 12 лет;
безопасность и эффективность препарата Ботокс в терапии при спастичности верхних конечностей, связанной с инсультом, у детей и подростков в возрасте до 18 лет не определены, поэтому применение препарата для этой категории пациентов не рекомендуется;
безопасность и эффективность препарата Ботокс для лечения при идиопатическом мочевом пузыре или при недержании мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались, поэтому применение препарата для этой категории пациентов не рекомендуется;
безопасность и эффективность препарата Ботокс для лечения при хронической мигрени у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались, поэтому применение препарата для этой категории пациентов не рекомендуется;
безопасность и эффективность препарата Ботокс в терапии при первичном гипергидрозе подмышечных впадин у детей и подростков в возрасте до 12 лет не исследовались, поэтому применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется. Безопасность и эффективность препарата Ботокс в возрасте 12–17 лет для лечения при сильном подмышечном гипергидрозе окончательно не установлена;
безопасность и эффективность препарата Ботокс при устранении вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин) у лиц в возрасте до 18 лет не изучались, поэтому применение препарата у лиц в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Безопасность и эффективность применения Ботокс для лечения детей в случаях, не описанных в разделе ПОКАЗАНИЯ, не установлены. В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространении токсина далеко от места применения у детей, имеющих сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. В общем в таких случаях применяли дозу, превышавшую рекомендуемую.
Получены редкие спонтанные сообщения о летальных случаях, иногда связанных с возникновением аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича после применения ботулинического токсина, включая применение не по показаниям (например в область шеи). С особой осторожностью следует применять препарат в лечении детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а также у детей, недавно перенесших аспирационную пневмонию или заболевания легких. Лечение ослабленных пациентов можно проводить только в том случае, когда доказано, что преимущества от лечения превышают риски.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

не использовать Ботокс у пациентов:

с гиперчувствительностью к ботулиническому токсину типа А или любому другому компоненту препарата;
с миастенией гравис или синдромом Итона — Ламберта (для устранения вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины) у детей в возрасте до 18 лет и пациентов старше 65 лет);
с имеющимся инфекционным процессом в месте будущей инъекции.

При нарушениях функций мочевого пузыря у пациентов:

с имеющейся на момент лечения инфекцией мочевыводящих путей;
с острой задержкой мочеиспускания на момент лечения, которые не применяют катетеризацию на регулярной основе;
у пациентов, которые не хотят и/или не в состоянии инициировать катетеризацию после лечения, если необходимо;
с наличием камней в мочевом пузыре.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

общие. В контролируемых клинических исследованиях побочные реакции, отмеченные как относившиеся к препарату Ботокс, выявлены у 35% пациентов с блефароспазмом, 28% — с цервикальной дистонией, 17% — с детским церебральным параличом, 16% — с фокальной спастичностью верхних конечностей и 15% — с фокальной спастичностью нижних конечностей, связанных с перенесенным инсультом, 11% — с первичным гипергидрозом подмышечных впадин, 23,5% — с вертикальными морщинами между бровями.
В клинических исследованиях в отношении идиопатического мочевого пузыря частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого лечения и снизилась до 22% во время второго лечения.
В клинических исследованиях касательно недержания мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора частота возникновения побочных реакций составляла 32% во время первого курса лечения и снизилась до 18% во время второго.
В клинических исследованиях относительно хронической мигрени частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого курса лечения и снизилась до 11% во время второго.
В клинических исследованиях по поводу морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке побочные реакции при применении препарата зарегистрированы у 7,6% (24 ЕД-Аллерган только для морщин в форме «гусиных лапок») и 6,2% (44 ЕД-Аллерган: 24 ЕД-Аллерган для морщин в форме «гусиных лапок» одновременно с введением 20 ЕД-Аллерган для глабеллярных морщин) пациентов по сравнению с 4,5% пациентов в группе плацебо. Побочные реакции могут быть связаны с лечением, процедурой инъекции или с тем и другим. Побочные реакции имели умеренную и среднюю тяжесть.
Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и являются, как правило, временными и могут длиться до нескольких месяцев, в редких случаях — дольше.
Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани.
Как и при других инъекциях, с ними могут быть связаны локальная боль, воспаление, парестезия, гипестезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или кровоподтеки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальными реакциями, включая скоротечную симптоматическую гипотензию и потерю сознания. Сообщалось также о высокой температуре тела и появлении гриппоподобного синдрома после инъекций ботулотоксина.
Частота возникновения по показаниям. Ниже для каждого показания приведена частота возникновения побочных реакций, задокументированная при клинических исследованиях. Частота имеет такие категории оценки: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (≤1/10 000).

Блефароспазм/гемифациальный спазм
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто	Головокружение, парез лицевого нерва, поражение лицевого нерва
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто	Птоз верхнего века
Часто	Пятнистый кератит, несмыкание глазной щели, сухость глаз, светобоязнь, раздражение глаз и повышенная слезоточивость
Нечасто	Кератит, выворот века, диплопия, нарушение и расплывчатость зрения
Редко	Отек века
Очень редко	Язвенный кератит, дефект эпителия роговицы, перфорация роговицы
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Экхимоз
Нечасто	Высыпания/дерматит
Общие расстройства и реакции в месте введения
Часто	Раздражение и отек лица
Нечасто	Апатия
Цервикальная дистония
Инфекции и инвазии
Часто	Ринит и инфекция верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головокружение, мышечная гипертония, гипестезия, сонливость и головная боль
Нарушения функции глаза
Нечасто	Диплопия и птоз века
Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения
Нечасто	Диспноэ и дистония
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Дисфагия (см. ниже Дополнительная информация)
Часто	Сухость в ротовой полости и тошнота
Скелетно-мышечные нарушения и соединительной ткани
Очень часто	Мышечная слабость
Часто	Скелетно-мышечное уплотнение и болезненность
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Боль
Часто	Астения, недомогание и гриппоподобное заболевание
Нечасто	Повышение температуры тела
Фокальная спастичность верхних конечностей, связанная с инсультом
Психические расстройства
Нечасто	Депрессия и бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Мышечная гипертония
Нечасто	Гипестезия, головная боль, парестезия, нарушение координации, амнезия
Нарушения слуха и внутреннего уха
Нечасто	Головокружение
Сосудистые нарушения
Нечасто	Ортостатическая гипотензия
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Нечасто	Тошнота и оральная парестезия
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Экхимоз и пурпура
Нечасто	Дерматит, зуд и высыпания
Скелетно-мышечные нарушения
Часто	Боль в конечностях и мышечная слабость
Нечасто	Артралгия и бурсит
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто	Боль в месте инъекции, лихорадка, гриппоподобное заболевание, кровоизлияние и раздражение в месте введения
Нечасто	Астения, боль, гиперчувствительность в месте введения, дискомфорт и периферический отек
Некоторые из нечастых случаев могут относиться к заболеванию
Фокальная спастичность нижних конечностей, связанная с перенесенным инсультом
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Высыпания
Скелетно-мышечные нарушения и нарушения соединительной ткани
Часто	Артралгия, скелетно-мышечное окоченение
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто	Периферический отек

В клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей частота возникновения внезапной слабости составляла 5,9 и 5,3% в группе Ботокс и группе плацебо соответственно. После повторной инъекции общие показатели безопасности оставались неизменными.

Детский церебральный паралич
Инфекции и инвазии
Очень часто	Вирусная и ушная инфекция
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Сонливость, нарушение походки и парестезия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Высыпания
Скелетно-мышечные нарушения и соединительной ткани
Часто	Миалгия, мышечная слабость и боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Часто	Недержание мочи
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто	Слабость
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто	Недомогание, боль в месте инъекции и астения
Идиопатический гиперактивный мочевой пузырь
Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекция мочевыводящих путей
Часто	Бактериурия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто	Дизурия
Часто	Задержка мочеиспускания, неполное опорожнение мочевого пузыря*, полакиурия, лейкоцитурия

*Объем мочи при неполном высвобождении мочевого пузыря, не требующий катетеризации.
Побочными реакциями, связанными с процедурой, с частотой возникновения «часто» были дизурия и гематурия.
У 6,5% пациентов инициировано применение стерильной промежуточной катетеризации после лечения Ботоксом 100 ЕД-Аллерган по сравнению 0,4% пациентов группы плацебо.
Из 1242 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, 41,4% пациентов (количество — 514) были в возрасте ≥65 лет и 14,7% (количество — 182) — в возрасте ≥75 лет. В этих исследованиях не выявлено существенных различий в профиле безопасности после лечения Ботоксом между пациентами ≥65 лет и пациентами <65 лет, за исключением инфекций мочевыводящих путей, чаще отмечавшихся у лиц пожилого возраста в обеих группах, по сравнению с более молодыми участниками исследования.
При повторном применении препарата не выявлено изменений в общем профиле безопасности.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора
Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекция мочевыводящих путей
Психические нарушения
Часто	Бессонница
Желудочно-кишечные нарушения
Часто	Запор
Скелетно-мышечные нарушения и нарушения соединительной ткани
Часто	Мышечная слабость, мышечный спазм
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
Очень часто	Задержка мочеиспускания
Часто	Гематурия*, дивертикул мочевого пузыря
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто	Утомляемость, нарушение походки
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто	Автономная дисрефлексия*, слабость

*Побочные реакции, связанные с процедурой.
В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей отмечена у 49,2% пациентов, проходивших лечение препаратом Ботокс 200 ЕД-Аллерган, и у 35,7% — пациентов группы плацебо (53,0% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом Ботокс 200 ЕД-Аллерган, и 29,3% — группы плацебо; 45,4% пациентов с повреждением спинного мозга, проходивших лечение препаратом Ботокс 200 ЕД-Аллерган, и 41,7% — группы плацебо). Задержка мочеиспускания выявлена у 17,2% пациентов, проходивших лечение препаратом Ботокс 200 ЕД-Аллерган, и у 2,9% — группы плацебо (28,8% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом Ботокс 200 ЕД-Аллерган, и 4,5% — группы плацебо; 5,4% пациентов с повреждением спинного мозга, проходивших лечение препаратом Ботокс 200 ЕД-Аллерган, и 1,4% — группы плацебо).
Изменений в типе побочных реакций при повторном применении не отмечено.
У пациентов с рассеянным склерозом, вовлеченных в пилотные исследования, не выявлено значительных различий в частоте обострений заболевания рассеянного склероза, рассчитанного за год (то есть количество обострений рассеянного склероза на пациента в год: Ботокс — 0,23, плацебо — 0,20).
Среди пациентов, у которых не применяли катетеризации как основы для начала лечения, инициирована катетеризация у 38,9% пациентов после лечения препаратом Ботокс 200 ЕД-Аллерган и 17,3% — плацебо.

Хроническая мигрень
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, мигрень, парез лица
Нарушение функции глаза
Часто	Птоз века
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Зуд, высыпания
Нечасто	Боль кожи
Скелетно-мышечные нарушения и нарушения соединительной ткани
Часто	Боль в шее, миалгия, скелетно-мышечная боль и ригидность, мышечные спазмы, мышечное напряжение, мышечная слабость
Нечасто	Боль в челюсти
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто	Боль в месте введения
Желудочно-кишечные нарушения
Нечасто	Дисфагия

Доля пациентов, прекративших лечение из-за возникновения побочных реакций, в исследованиях составила 3,8% для препарата Ботокс и 1,2% — для плацебо.

Первичный гипергидроз подмышечных впадин
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль и парестезия
Сосудистые нарушения
Часто	Приливы
Желудочно-кишечные нарушения
Нечасто	Тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Гипергидроз (повышенное потоотделение не в подмышечных впадинах), необычный запах кожи, зуд, подкожные узелки и облысение
Скелетно-мышечные нарушения и нарушения соединительной ткани
Часто	Боль в конечностях
Нечасто	Мышечная слабость, миалгия, артропатия
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Боль в месте инъекции
Часто	Боль, отек в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, астения и реакции в месте инъекции

В клинических исследованиях при первичном подмышечном гипергидрозе увеличение неподмышечного потоотделения отмечали в течение 1 мес после инъекции, локализация в конкретных анатомических участках не проявлялась. Это явление прекращалось на протяжении 4 мес.
О слабости рук сообщали редко (0,7%), она была умеренной, временной, не требовала лечения и исчезала без последствий. Этот негативный эффект можно отнести к лечебным процедурам и/или технике выполнения инъекций. В единичных случаях мышечной слабости можно провести неврологическое обследование. Кроме того, перед дальнейшими инъекциями можно посоветовать пересмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию.
В неконтролируемом исследовании по безопасности препарата Ботокс (50 ЕД-Аллерган в каждую подмышечную впадину) у пациентов-подростков в возрасте 12–17 лет (количество — 144) к побочным реакциям, которые возникали более 1 раза (у 2 пациентов — каждая), относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (неподмышечное повышенное потоотделение).

Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины)
Инфекции и инвазии
Нечасто	Инфекция
Психические расстройства
Нечасто	Ощущение тревоги
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, парестезии
Нечасто	Головокружение
Нарушения со стороны органа зрения
Часто	Птоз века
Нечасто	Блефарит, боль в глазах, нарушение зрения (включая расплывчатое зрение)
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто	Тошнота
Нечасто	Сухость в ротовой полости
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	Эритема, уплотнение кожи
Нечасто	Отек (лица, век, периорбитальной зоны), фотосенсибилизация, зуд, сухость кожи
Скелетно-мышечные нарушения
Часто	Локализованная мышечная слабость
Нечасто	Мышечные судороги
Общие нарушения и состояние места введения
Часто	Боль в области лица, отек в месте инъекции, экхимоз, боль в месте инъекции, раздражение в месте инъекции
Нечасто	Гриппоподобный синдром, астения, лихорадка

С момента поступления препарата на рынок для лечения при глабеллярных морщинах сообщалось о таких побочных действиях или существенных с медицинской точки зрения случаях: сыпь, крапивница, денервация/мышечная атрофия, дизартрия, страбизм, периферическая нейропатия, боль в животе, диарея, рвота, анорексия, гипоакузия, шум в ушах, головокружение, лицевой паралич, парез лицевого нерва, плексопатия плечевого сплетения, радикулопатия, обморок, гипоэстезия, недомогание, миалгия, миастения гравис, парестезии, мультиформная эритема, зуд, псориазоподобный дерматит, гипергидроз, анафилактические реакции (ангионевротический (аллергический) отек, бронхоспазм), алопеция и мадароз.
Морщины в форме «гусиных лапок»

Нижеприведенные побочные реакции зарегистрированы при проведении плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований после инъекции 24 ЕД-Аллерган препарата исключительно для лечения при морщинах в форме «гусиных лапок».

Нарушения со стороны органа зрения
Часто	Отек век
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто	Кровоизлияния в месте инъекции, гематома в месте инъекции
Нечасто	Боль в месте инъекции*, парестезии в месте инъекции

*Побочные реакции, связанные с процедурой.
Морщины в форме «гусиных лапок» и глабеллярные морщины

Нижеприведенные побочные реакции зарегистрированы при проведении плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований после инъекции 44 ЕД-Аллерган препарата (одновременное лечение морщин в форме «гусиных лапок» и глабеллярных морщин).

Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто	Гематома в месте инъекции*
Нечасто	Кровоизлияния в месте инъекции, боль в месте инъекции

*Побочные реакции, связанные с процедурой.
После повторной инъекции общие показатели безопасности оставались неизменными.
Дополнительная информация. Также сообщалось о побочных реакциях, приведены ниже, отмеченных после поступления препарата на рынок:

Нарушения со стороны сердца	Аритмия, инфаркт миокарда
Нарушения со стороны органа слуха	Гипоакузия, шум в ушах и головокружение
Нарушения со стороны органа зрения	Закрытоугольная глаукома (при лечении блефароспазма), страбизм, расплывчатое зрение, нарушение зрения
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Боль в животе, диарея, запор, сухость во рту, дисфагия, тошнота и рвота
Общие нарушения и реакции в месте введения	Денервация, недомогание и лихорадка
Нарушения иммунной системы	Анафилаксия, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, крапивница
Метаболизм и желудочно-кишечные нарушения	Анорексия
Скелетно-мышечные нарушения	Мышечная атрофия и миалгия
Нарушения нервной системы	Бронхиальная плексопатия, дистония, дизартрия, парез лицевого нерва, гипестезия, мышечная атрофия, миастения гравис, периферическая нейропатия, парестезии, радикулопатия, пароксизм, обморок, лицевой паралич
Респираторные и медиастинальные нарушения	Аспирационная пневмония (со смертельным исходом в нескольких случаях), одышка, дыхательная недостаточность и остановка дыхания
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция, псориазоподобный дерматит, мультиформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд и сыпь

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

следует придерживаться особых мер безопасности во время приготовления и введения препарата, а также при инактивации и уничтожении остатков неиспользованного р-ра. В случае инцидентов при работе с лекарственным средством, независимо от того, было ли оно в вакуум-высушенном состоянии или восстановленном, следует немедленно применить нижеуказанные соответствующие меры.
Токсин очень чувствителен к действию тепла и к определенным химическим веществам.
Следует вытереть любое разлитое вещество: с помощью адсорбента, пропитанного р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), если рассыпался вакуум-высушенный продукт, или с помощью сухого адсорбента в случае, если разлился р-р.
С помощью адсорбента, пропитанного р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), загрязненные поверхности необходимо очистить, а затем высушить.
Если разбилась ампула, необходимо осторожно собрать обломки стекла и вытереть продукт, как указано выше, осторожно, чтобы не порезаться.
В случае попадания препарата на кожу необходимо промыть ее р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), а затем большим количеством воды.
При попадании препарата в глаза необходимо тщательно промыть их большим количеством воды.
При ранении (порезе, уколе иглой) необходимо провести вышеуказанные действия и получить необходимую медицинскую помощь в зависимости от полученной дозы.
Следует строго соблюдать инструкцию по применению, эксплуатации и утилизации лекарственного средства!
Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства. Поскольку препарат Ботокс денатурируется при образовании пузырей или при другом сильном встряхивании, вводите растворитель во флакон осторожно. Не используйте флакон, если вакуум не подает растворитель в него. Восстановленный препарат Ботокс представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый р-р без посторонних твердых частиц. Перед применением визуально проверьте разведенный р-р на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный во флаконе р-р препарата Ботокс можно хранить до применения в холодильнике (при температуре 2–8 °С) в течение 24 ч. Если препарат Ботокс восстанавливается в шприце для внутрипузырного введения, р-р следует использовать немедленно.
Данные о дате и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Этот препарат предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный р-р требуется уничтожить.
Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливаются небольшим количеством воды, а затем стерилизуются в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, разлитый р-р и т.п. необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки препарата Ботокс могут деактивироваться с помощью разбавленного р-ра гипохлорита (0,5%) в течение 5 мин.
Любой неиспользованный препарат или отходы требуется уничтожить в соответствии с установленными национальными требованиями.
Клинические колебания во время повторного применения препарата Ботокс могут быть результатом:

способа, которым врач проводит терапию;
частоты проведения инъекции или задействованных для инъекции мышц или участков кожи;
незначительного различия активности препарата Ботокс в связи со способом измерения активности каждого флакона;
если инъекции вводят довольно близко одна от другой или доза слишком высокая, у пациента могут появиться антитела, которые будут снижать эффективность препарата Ботокс. Для ограничения такого риска интервалы между двумя курсами лечения должны составлять не менее 3 мес.

Не рекомендуется применение препарата Ботокс у пациентов:

в возрасте до 18 лет, кроме показания для регулирования деформации стопы по типу конской стопы в педиатрической практике больным с детским церебральным параличом;
в возрасте старше 65 лет;
с какими-либо осложнениями после в/м инъекций.

С осторожностью применять при:

воспалении мышц или кожи в зонах, куда планируется делать инъекции;
значительной слабости или истощении мышц, в которые планируется делать инъекции;
наличии дисфагии (нарушение глотания) и затруднении глотания в анамнезе;
доказательствах нервно-мышечных заболеваний (миастения гравис или синдром Итона — Ламберта);
диагностированных боковом амиотрофическом склерозе или периферическом нейромышечном заболевании;
закрытоугольной глаукоме;
наличии у пациента операции или травмы головы, шеи, ног или грудной клетки в анамнезе;
отсутствии значительного улучшения состояния через 1 мес после 1-го курса лечения.

Если перед проведением терапии препаратом Ботокс пациент вел пассивный образ жизни, то после инъекций необходимо постепенно повышать активность.
Уменьшение выраженности вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин), как правило, происходит на протяжении 1 нед после завершения курса лечения. Эффект сохраняется до 4 мес после инъекции.
Интервалы между курсами лечения должны составлять не менее 3 мес. В случае отсутствия эффективности лечения или снижения эффекта после повторных инъекций следует применить альтернативные методы лечения.
Этот препарат содержит <1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается, что «не содержит натрия».
Сравнительную анатомию пациента и любые изменения в ней из-за предыдущих хирургических вмешательства необходимо понять до применения препарата Ботокс и избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры.
Серьезные побочные реакции, в том числе летальные случаи, зафиксированы у пациентов, которым вводили инъекции препарата Ботокс не по показаниям: непосредственно в слюнные железы, орально-язычный-глоточной участок, пищевод и желудок. У некоторых пациентов предварительно установлена дисфагия и значительная слабость.
Не превышать рекомендованные дозы и частоту применения.
Очень редко могут возникать анафилактические реакции после введения ботулинического токсина. В таких случаях следует применить эпинефрин (адреналин) или другие средства противошоковой терапии.
Сообщают об единичных случаях тяжелых реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ. О некоторых из этих реакций сообщалось после применения препарата Ботокс при монотерапии или в комбинации с другими препаратами, имеющими аналогичные побочные реакции. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции препарата Ботокс следует отменить и немедленно провести соответствующую лекарственную терапию, например эпинефрином. Зафиксирован летальный исход вследствие анафилактического шока в результате нарушения инструкции по восстановлению препарата Ботокс при применении в качестве растворителя 5 мл 1% р-ра лидокаина.
Отмечали также побочные действия, касающиеся распространения токсина далеко от места введения, что иногда приводило к летальному исходу, а в некоторых случаях сопровождалось дисфагией, пневмонией и/или заметным обессиливанием.
Пациенты, применявшие препарат в терапевтических дозах, могут ощущать повышенную слабость мышц.
Пациенты с перенесенными неврологическими нарушениями, включая затруднение глотания, подвержены повышенному риску развития этих побочных действий. У этих больных токсин ботулина необходимо применять под наблюдением специалиста и только тогда, когда польза от лечения значительно превышает риск. У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе следует проводить лечение особенно осторожно.
Пациенты или лица, ухаживающие за ними, должны знать, что в случае возникновения нарушения глотания, функции речи или дыхания необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
О дисфагии также сообщают после инъекций не в цервикальные мышцы.
Клинические отклонения во время повторного применения препарата Ботокс (как и всех токсинов ботулина) могут быть результатом разных процедур при растворении содержимого флакона, интервалов между инъекциями, разных мышц, в которые вводят препарат, и несколько другой активности, которую продемонстрировал использованный метод биологического тестирования.
Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа А, может снизить эффективность лечения препаратом Ботокс в связи с инактивированием биологической активности токсина. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что инъекции препарата Ботокс с меньшими интервалами введения или в более высоких дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. При необходимости возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения минимальной эффективной дозы при соблюдении максимально больших клинически показанных интервалов между инъекциями.
Как и при любом лечении, позволяющем восстановить активность малоподвижных пациентов, такое восстановление у пациентов этой категории должно происходить постепенно.
Следует с осторожностью применять препарат Ботокс при наличии воспаления в месте инъекций, слабости или атрофии намеченной для инъекции мышцы, при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (например с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатией) и под строгим наблюдением у пациентов с субклиническими и клиническими признаками нарушенной нервно-мышечной проводимости, например с миастенией гравис или синдромом Итона — Ламберта. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к таким агентам, как Ботокс, что может привести к чрезмерной слабости мышц. Пациенты с нервно-мышечными нарушениями подвержены повышенному риску клинически выраженных системных влияний, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность в результате применения препарата Ботокс в обычных дозах.
Препарат Ботокс содержит человеческий альбумин. При применении лекарственных препаратов, которые содержат компоненты, полученные из человеческой крови или плазмы крови, возможность передачи возбудителя инфекции не может быть полностью исключена. Для снижения риска передачи возбудителя инфекции выбор доноров и донорского материала строго контролируется. Кроме того, в процесс производства препаратов включены процедуры инактивации вирусов.
Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, связанные непосредственно с самой процедурой. Инъекция может привести к локальному инфицированию, боли, воспалению, парестезии, гипестезии, болезненности, припухлости, эритеме и/или кровотечению/кровоподтекам. Боль, вызванная инъекцией, и/или страх могут привести к вазовагальным реакциям, например потере сознания, артериальной гипотензии и т.п. Следует с осторожностью проводить инъекции около чувствительных анатомических структур.
Сообщалось о пневмотораксе, связанном с процедурой инъекции, после введения препарата Ботокс в область торакального отдела. С осторожностью применять препарат вблизи легких, особенно верхней части легких.
Введение препарата не рекомендуется пациентам с дисфагией и аспирацией в анамнезе.
При лечении глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании или морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке следует с осторожностью применять препарат во избежание его введения в кровеносный сосуд.
Блефароспазм. Уменьшение количества миганий после инъекции токсина ботулина в круговую мышцу глаза около глазницы может привести к влиянию на роговицу, стойкому эпителиальному дефекту и язве роговицы, особенно у пациентов с VII степенью нервных расстройств. Необходимо внимательно проверить чувствительность роговицы глаза, который был оперирован, не проводить инъекций в зону нижнего века, чтобы предотвратить выворот века (эктропион), и хорошо обработать любой дефект эпителия. Это может вызвать необходимость применения защитных капель, мазей, терапевтических мягких контактных линз или закрытия глаз повязкой.
Экхимоз очень легко возникает в мягких тканях века. Его можно минимизировать, слегка прижав место инъекции сразу же после проведения процедуры.
В связи с антихолинергическим действием токсина ботулина следует с большой осторожностью проводить лечение пациентов с имеющимся риском возникновения закрытоугольной глаукомы, включая пациентов с анатомически узким углом.
Цервикальная дистония. Пациенты с цервикальной дистонией должны быть проинформированы о возможности развития дисфагии, которая может быть умеренной или выраженной и длиться в течение 2–3 нед после инъекции. Однако имеются сообщения о ее продолжительности в течение 5 мес после инъекции. В результате дисфагии могут отмечать аспирацию, диспноэ и необходимость зондового питания. В единичных случаях сообщалось о возникновении после дисфагии аспирационной пневмонии с летальным исходом.
Ограничение дозы до 100 ЕД-Аллерган при введении в грудино-ключично-сосцевидную мышцу может снизить риск возникновения дисфагии. У пациентов с небольшой массой шейной мышцы или больных, получавших инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу с обеих сторон, риск возникновения дисфагии повышается. Дисфагия объясняется распространением токсина на мышцы пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском возникновения инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии.
Дисфагия может вызвать уменьшение поступления пищи и воды и как следствие — уменьшение массы тела и обезвоживание. У пациентов с субклинической дисфагией отмечают повышенный риск возникновения более выраженной дисфагии после инъекций препарата Ботокс.
Фокальная спастичность, связанная с детским церебральным параличом, спастичность руки и запястья, а также щиколотки у взрослых пациентов после инсульта. Лечение при фокальной спастичности находится на стадии изучения в обычных стандартных схемах лечения и не предназначено для замены существующих способов терапии и, вероятно, не будет эффективно для расширения границы подвижности в суставах, пораженных контрактурой.
В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространении токсина у пациентов педиатрического профиля, имеющих сопутствующие заболевания, преимущественно у лиц с церебральным параличом. В основном в таких случаях применяемая доза превышала рекомендуемую.
Были редкие спонтанные сообщения о летальных случаях, иногда связанных с возникновением аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича после применения ботулинического токсина. Особенно осторожно следует применять препарат в лечении у детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а также у детей с аспирационной пневмонией или заболеванием легких в анамнезе.
Ботокс следует применять с осторожностью для лечения при фокальной спастичности щиколотки у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а лечение следует начинать только если польза от него превышает потенциальный риск.
Ботокс следует применять для лечения при спастичности нижних конечностей после перенесенного инсульта только после оценки медицинскими работниками с опытом ухода и реабилитации больных, перенесших инсульт.
Препарат не следует применять для лечения при спастичности щиколотки у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт, если снижение мышечного тонуса не приведет к улучшению функции (например улучшению походки), или к улучшению симптомов (например уменьшению выраженности боли). Кроме того, улучшение активной функции может быть ограниченным, если лечение препаратом началось позже чем через 2 года после инсульта у пациентов с более низкой степенью спастичности лодыжки.
Нарушение функций мочевого пузыря. Необходимо провести соответствующие меры предосторожности при проведении цистоскопии.
У больных, которым не применяют катетеризацию, следует определить остаточный объем мочи после мочеиспускания в течение 2 нед после лечения и периодически, если необходимо с медицинской точки зрения, в течение 12 нед. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу, если они испытывают затруднения при мочеиспускании, поскольку в этом случае может быть необходима катетеризация.
Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря. Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырем и признаками или симптомами непроходимости мочевыводящих каналов не следует применять препарат Ботокс для лечения.
Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора. Возможно возникновение автономной дисрефлексии, связанной с процедурой. Может потребоваться неотложная медицинская помощь.
Хроническая мигрень. Безопасность и эффективность препарата Ботокс не изучали для профилактики головной боли у пациентов с эпизодическими проявлениями мигрени (головная боль <15 дней в месяц) или хронической головной болью напряжения.
Безопасность и эффективность препарата Ботокс у пациентов с головной болью, вызванной чрезмерным применением лекарственных средств (расстройство вторичной головной боли), не изучали.
Первичный гипергидроз подмышечных впадин. Изучение анамнеза, обследование и специальные дополнительные исследования — все это необходимо, чтобы исключить потенциальные причины вторичного гипергидроза (например гипертиреоза, феохромоцитомы). Это позволит предотвратить симптоматическое лечение при гипергидрозе без диагностирования и/или лечения вызвавшей его болезни.
Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины). Отдельную упаковку можно применять для лечения только одного пациента в течение одного курса. Остатки неиспользованного продукта требуется утилизировать.
Необходимо придерживаться особых указанных мер при подготовке и введении лекарственного средства, а также при деактивации и утилизации неиспользованного р-ра.
Инъекция препарата Ботокс для устранения глабеллярных морщин не рекомендуется пациентам с дисфагией и аспирацией в анамнезе.
Применение препарата не рекомендуется у пациентов в возрасте до 18 лет и старше 65 лет.
Период беременности и кормления грудью. Препарат Ботокс не применяют в период беременности и у женщин, планирующих беременность и не применяющих контрацептивы, за исключением случаев особой необходимости. Нет достаточных данных относительно использования ботулинического токсина типа А у беременных. Нет информации относительно попадания препарата Ботокс в грудное молоко. Не рекомендуется применять в период кормления грудью. Если во время лечения препаратом Ботокс у пациентки диагностирована беременность, его прием следует немедленно прекратить. Нет достаточных данных о влиянии ботулинического токсина типа А на фертильность женщин.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (доза >4 ЕД-Аллерган/кг массы тела у животных мужского пола и доза >8 ЕД-Аллерган/кг у животных женского пола). Отмечали случаи задержки фертильности пропорционально повышению доз. Хотя были случаи наступления оплодотворения без негативного влияния на количество или живучесть эмбрионов. Дополнительные доклинические исследования не выявили значительной угрозы для человека при применении в соответствующих клинических дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Исследований относительно влияния препарата Ботокс на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами не проводили.
Следует обращать внимание водителей автомашин и операторов механизмов на потенциальный риск развития астении, слабости мышц, головокружения и нарушения зрения, связанных с применением этого препарата, что может сделать управление транспортными средствами или эксплуатацию механизмов опасными.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

не применять сочетанно с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицином, или другими лекарственными препаратами, нарушающими нервно-мышечную передачу (например нервно-мышечными блокаторами).
Эффект применения разных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Чрезмерная нервно-мышечная слабость может быть усилена применением другого токсина ботулина до исчезновения действия предварительно примененного ботулотоксина.
Взаимодействий не изучали. О клинически значимых взаимодействиях не сообщалось.
Несовместимость. Поскольку изучение совместимости не проводили, этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка препарата Ботокс является относительным понятием и зависит от дозы, зоны инъекции и основных свойств тканей. Сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции препарата Ботокс не получено. Превышение дозы может стать причиной локализованного или распространенного, частичного или полного нервно-мышечного паралича.
Случаи проглатывания препарата Ботокс неизвестны.
Признаки и симптомы передозировки не проявляются сразу же после инъекции. При случайной инъекции, проглатывании или возникновении подозрения на передозировку пациент должен находиться под наблюдением несколько недель — для выявления прогрессирующих признаков и симптомов мышечной слабости, которые могут возникнуть в месте инъекции или в отдаленном от инъекции месте, включая птоз, диплопию, дисфагию, дизартрию, общую слабость или респираторные нарушения. Эти пациенты должны пройти дальнейшее медицинское обследование и немедленно получить необходимую медицинскую помощь, которая может включать госпитализацию.
При поражении мышц ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. Если развились чрезмерная мышечная слабость или паралич дыхательных мышц, необходимо провести интубацию трахеи и ИВЛ до восстановления нормальной функции дыхания. Дополнительно к мерам общей поддерживающей терапии могут потребоваться применение трахеостомии и длительной ИВЛ.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C) или в морозильной камере (при температуре –5 °C и ниже).
После приготовления р-ра использовать немедленно! Приготовленный р-р можно хранить до 24 ч в холодильнике (при температуре 2–8 °C).

Аналоги Трость