Фрагмин^® (Fragmin^®)

фармакодинамика. Далтепарин натрия — это низкомолекулярная фракция гепарина (средняя молекулярная масса 4000–6000 Да), полученная из гепарина натрия, выделенного из слизистых оболочек свиньи.
Механизм действия
Далтепарин натрия — это антитромботический препарат, механизм действия которого заключается главным образом в способности усиливать ингибирование Ха-фактора и тромбина вследствие связывания антитромбина. Он имеет относительно более высокую способность усиливать ингибирование Ха-фактора, чем удлинять время свертывания плазмы крови.
Фармакодинамическое действие
По сравнению со стандартом, нефракционированным гепарином, далтепарин натрия оказывает незначительное негативное влияние на функцию и адгезию тромбоцитов и, таким образом, минимально влияет на первичный гемостаз. Считается, что некоторые из антитромботических свойств далтепарина натрия опосредованы его действием на стенки сосудов или фибринолитическую систему.
Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 2500 МЕ/0,2 мл и 5000 МЕ/0,2 мл)
В ходе рандомизированного контролируемого активным препаратом двойного слепого исследования с участием 1500 пациентов, перенесших операцию эндопротезирования тазобедренного сустава (Североамериканское исследование препарата Фрагмин), применение препарата Фрагмин как до, так и после хирургического вмешательства характеризовалось более высокой эффективностью, чем применение варфарина (табл. 1). Эффективность при применении препарата Фрагмин до оперативного вмешательства имела превосходство над таковой препарата Фрагмин при применении после оперативного вмешательства. Таким образом, пациентам, у которых применение препарата Фрагмин до хирургического вмешательства невозможно из-за слишком высокого риска кровотечения, следует прибегнуть к другим средствам для снижения риска тромбоэмболии, например к применению препарата Фрагмин после хирургического вмешательства.
Таблица 1
Частота развития подтвержденной тромбоэмболии в популяции ITT в течение 6±2 дней после хирургического вмешательства

*p<0,001 по сравнению с варфарином (критерий Кохрана — Мантеля — Хенсел, двусторонний); n/N — количество пациентов с явлением/количество пациентов, пригодных для оценки эффективности; после хирургического вмешательства — введение препарата по крайней мере через 4 ч после хирургического вмешательства; до хирургического вмешательства — введение препарата не более чем за 2 ч до хирургического вмешательства; ТГВ — тут и далее — тромбоз глубоких вен.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования (PREVENT) с участием 3700 пациентов с острым терапевтическим заболеванием, которое прогнозируемо требует пребывания в стационаре в течение >4 дней, и недавним (<3 дней) ограничением подвижности (определяются как пациенты, прикованные к постели большую часть периода бодрствования) частота возникновения клинически значимых тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных к получению препарата Фрагмин , была на 45% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений, определялась как первичная конечная точка, составляла 2,77% по сравнению с 4,96% у пациентов, получавших плацебо (разница: −2,19, 95% доверительный интервал (ДИ) −3,57 ÷ −0,81; p=0,0015). Таким образом, в ходе этого исследования отмечено клинически значимое снижение риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ).
В ходе рандомизированного открытого контролируемого многоцентрового исследования CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy For Long Term Anticoagulation in Cancer Patients With Venous Tromboembolism) далтепарин сравнивали со стандартным пероральным антикоагулянтом при длительном применении по поводу ВТЭ у 676 пациентов с активным онкологическим заболеванием и острой симптоматической ВТЭ (ТГВ и/или легочная эмболия) в анамнезе.
Пациенты были рандомизированы в две группы:
- группа получения далтепарина в дозе 200 МЕ/кг/сут в виде п/к инъекций (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 1 мес и в дозе примерно 150 МЕ/кг/сут со 2-го по 6-й месяц;
- группа получения антагониста витамина К в течение 6 мес (целевой показатель международного нормализованного отношения 2–3) с предварительным п/к введением далтепарина в дозе 200 МЕ/кг/сут 1 раз в сутки (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 5–7 дней.
Наиболее распространенными диагнозами были опухоли ЖКТ и поджелудочной железы (23,7%), мочеполовой системы (предстательной железы, яичка, шейки матки, матки, яичника и мочевого пузыря) (21,5%), молочной железы (16, 0%), легкого (13,3%). 10,4% пациентов имели гематологические злокачественные опухоли; у 75,1% пациентов выявлено метастатическую форму рака.
Частота возникновения ВТЭ распределилась следующим образом: ТГВ развился у около 70%, а легочная эмболия с или без ТГВ — у 30% пациентов.
Как первичную конечную точку использовали время до первого рецидива симптоматической ВТЭ (ТГВ и/или легочная эмболия) в течение 6 мес.
Всего у 27 из 338 пациентов (8%) из группы получения далтепарина и 53 из 338 (15,7%) пациентов из группы получения антагониста витамина К возникло по крайней мере одно явление, которое входило в состав композитной конечной точки. Через 6 мес применения далтепарина отмечали значительное (на 52%) снижение риска рецидива ВТЭ (относительный риск = 0,48; 95% ДИ 0,30–0,77; p=0,0016).
По крайней мере один эпизод массивного кровотечения отмечен у 19 (5,6%) пациентов из группы получения далтепарина и у 12 (3,6%) пациентов из группы получения антагониста витамина К. Суммарная вероятность развития массивного кровотечения через 6 мес лечения составила 6,5 и 4,9% соответственно. Частота возникновения любых кровотечений была более высокой в группе получения антагониста витамина К (18,5% при применении антагониста витамина К и 13,6% при применении далтепарина). Сравнение суммарной вероятности возникновения первого эпизода кровотечения при применении 2 препаратов было статистически значимым в пользу далтепарина (р=0,0487).
Показатели смертности через 6 и 12 мес после начала лечения в обеих группах не имели существенных различий (131 и 137; 190 и 194 в группе применения далтепарина и антагониста витамина К соответственно).
Результаты оценки качества жизни пациентов из двух групп лечения не имели существенных различий.
Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 10000 МЕ/мл)
В ходе проспективного рандомизированного исследования с участием 3489 пациентов (FRISC II) с острым коронарным синдромом установлено, что ранняя инвазивная стратегия значительно эффективнее, чем неинвазивная.
Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что длительное применение препарата Фрагмин (в течение периода до 45 дней) приводило к снижению частоты случаев смерти и/или инфаркта миокарда по сравнению с плацебо в группе соблюдения неинвазивной стратегии (реваскуляризацию выполняли только в случае необходимости).
Применение препарата Фрагмин в течение более чем 8 дней не приводило к существенному снижению частоты случаев смерти и/или инфаркта миокарда по сравнению с плацебо у пациентов, которым проведение ранней ангиографии и реваскуляризации было противопоказано.
Дети
Данные о безопасности и эффективности применения далтепарина у детей ограничены. При применении далтепарина у этой категории пациентов следует контролировать уровень анти-Ха.
В рамках самого масштабного проспективного открытого равноцентрового исследования оценивали эффективность, безопасность и связь дозы далтепарина с активностью анти-Ха в плазме крови при применении препарата с целью профилактики и лечения артериального и венозного тромбоза, легочной веноокклюзионной болезни, первичной легочной гипертензии у 48 пациентов детского возраста (от 31 нед до 18 лет; 32 — мужского, 16 — женского пола) (табл. 2).
Таблица 2

В ходе этого исследования у 10 пациентов, получавших далтепарин с целью профилактики, не возникло ни одного тромбоэмболического явления. Среди 23 пациентов, получавших далтепарин как первичную антитромботическую терапию по поводу артериального или венозного тромбоза, полную реканализацию отмечали у 7 (30%), частичную — у 7 (30%) и отсутствие реканализации — у 9 (40%) из 23 лиц. У 8 пациентов, которым далтепарин вводили как вторичную антитромботическую терапию после успешного тромболизиса, реканализация сохранялась или улучшилась. У 5 пациентов, получавших далтепарин как вторичную терапию после неудачного тромболизиса, реканализации не отмечали. Незначительное кровотечение, выявленное у 2 (4%) из 48 детей, прекратилось после снижения дозы. Количество тромбоцитов колебалось от 37 000/мкл до 574 000/мкл. Вероятно, причиной уменьшения количества тромбоцитов ниже уровня нормы (150 000/мкл) было применение иммуносупрессивной терапии. Ни у одного пациента не отмечено уменьшения количества тромбоцитов на ≥50% от первоначального показателя — признака вызванной гепарином тромбоцитопении 2-го типа. И в группе применения препарата с целью профилактики, и в группе применения препарата с целью лечения дозы далтепарина (анти-Ха МЕ/кг), необходимые для достижения целевого уровня анти-Ха (МЕ/мл), характеризовались обратной зависимостью от возраста (r²=0,64, p=0,017; r²=0,13, p=0,013). Предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении препарата в дозах, корригированных на основании массы тела, у детей более низкая, чем у взрослых, вероятно, из-за изменения показателей связывания в плазме крови (см. Фармакокинетика).
Фармакокинетика
Выведение
T_½ после в/в и п/к введения составляет 2 ч и 3,5–4 ч соответственно — вдвое больше, чем T_½ нефракционированного гепарина.
Биодоступность
Биодоступность после п/к введения составляет 87%, а фармакокинетические показатели препарата не зависят от дозы. У пациентов с уремией T_½ более длительный, поскольку далтепарин натрия выделяется почками.
Особые популяции пациентов
Гемодиализ
У пациентов с ХПН, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный T_½ анти-Ха после однократного введения 5000 МЕ далтепарина составил 5,7±2,0 ч, то есть был значительно длиннее, чем T_½, отмеченный у здоровых добровольцев; таким образом, у этой категории пациентов можно ожидать более выраженного накопления далтепарина.
Дети
У детей в возрасте до 2–3 мес или детей с массой тела <5 кг требуются более высокие дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно, из-за большего объема распределения. Необходимость введения более высокой дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у детей младшего возраста можно объяснить измененной фармакокинетикой гепарина и/или снижением антикоагулянтной активности гепарина у детей вследствие снижения концентрации антитромбина в плазме крови.

профилактика тромбообразования в пред- и послеоперационный период.
Профилактика проксимального ТГВ у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима, включая среди прочих застойную сердечную недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), острую дыхательную недостаточность или острые инфекции, при наличии провоцирующего фактора риска ВТЭ (такого как возраст от 75 лет, ожирение, рак или ВТЭ в анамнезе).
Лечение ТГВ, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с ХПН или ОПН.
Лечение ВТЭ с клиническими проявлениями ТГВ, легочной эмболии или обоих этих заболеваний.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ИБС), препарат применяют одновременно с ацетилсалициловой кислотой.

применять у взрослых.
Не вводить препарат в/м. Из-за риска возникновения гематомы следует избегать введения других лекарственных препаратов, если суточная доза далтепарина превышает 5000 МЕ.
Путь введения
Фрагмин в предварительно наполненных шприцах — для п/к введения.
Фрагмин в ампулах — для п/к и в/в введения.
В случае введения препарата Фрагмин п/к, преимущественно в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой зоны брюшной стенки или боковой части бедра, пациент должен находиться в положении лежа на спине; иглу вводят на полную длину вертикально (не под углом) в объемную кожную складку, образованную путем зажима кожи между большим и указательным пальцами; складку кожи следует удерживать до конца инъекции.
Фрагмин р-р для инъекций в ампулах совместим с 0,9% р-ром натрия хлорида (9 мг/мл) или 5% р-ром глюкозы (50 мг/мл) для инфузий в стеклянных бутылках и пластиковых контейнерах в течение 24 ч. Совместимость препарата Фрагмин с другими р-рами не исследовали.
Профилактика тромбообразования в пред- и послеоперационный период
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ за 1–2 ч до хирургического вмешательства, а затем по 2500 МЕ каждое утро в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, — обычно 5–7 дней или более.
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском тромбоза. Вводят 2500 МЕ за 1–2 ч до хирургического вмешательства и еще 2500 МЕ — через 8–12 ч. В дальнейшем вводят по 5000 МЕ каждое утро.
Как альтернативу вводят 5000 МЕ вечером накануне хирургического вмешательства и по 5000 МЕ каждый вечер после хирургического вмешательства.
Препарат применяют в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, — обычно 5–7 дней или более.
Длительная профилактика тромбообразования при эндопротезировании тазобедренного сустава
Вводят 5000 МЕ вечером накануне операции и по 5000 МЕ каждый вечер после операции. Препарат применяют в течение 5 нед после операции.
Если введение препарата Фрагмин перед проведением хирургического вмешательства считается нецелесообразным из-за высокого риска кровотечения во время операции, возможно послеоперационное введение препарата Фрагмин (см. Фармакодинамика).
Профилактика проксимального ТГВ у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима
Рекомендуемая доза далтепарина натрия составляет 5000 МЕ 1 раз в сутки. Применение далтепарина натрия длится до 14 дней.
Лечение ТГВ, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком
Венозные тромбоэмболические процессы
Рекомендуемые дозы:
200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки.
Доза не должна превышать 18 000 МЕ.
Дозы можно корригировать в соответствии с данными, приведенными в табл. 3.
Таблица 3

Для пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения или тех, кто находится в тяжелом состоянии (например в связи с эмболией легочной артерии), рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг антикоагулянтного действия обычно не требуется, однако можно проводить анализ уровня анти-Ха в плазме крови. Забор образцов крови нужно проводить через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах 0,5–1,0 МЕ/мл.
Продолжительность лечения
Обычно продолжительность лечения составляет от 5 до 10 дней. При переходе на лечение пероральными антикоагулянтами введение препарата Фрагмин следует осуществлять и далее до достижения терапевтических значений международного нормализованного отношения и протромбинового времени (проба Квика).
Длительная профилактика рецидивирующих тромбоэмболических процессов у пациентов с онкопатологией
1-й месяц:
в течение первых 30 дней лечения — по 200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.
2–6-й месяцы:
рекомендуемая доза составляет примерно 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, которую вводят, используя предварительно наполненые шприцы. Рекомендуемые суточные дозы приведены в табл. 4.
Таблица 4

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 6 мес (с учетом 1-го месяца лечения). Решение о целесообразности более длительной терапии базируется на оценке соотношения риск/польза, учитывая прогрессирование онкологического заболевания. В исследовании CLOT данные о продолжительности терапии далтепарином >6 мес отсутствуют.
Рекомендовано снижение дозы при тромбоцитопении, обусловленной химиотерапией.
Если количество тромбоцитов составляет <50 000/мм³, лечение препаратом Фрагмин следует приостановить до восстановления показателей до уровня >50 000/мм³.
Если количество тромбоцитов составляет 50 000–100 000/мм³, начальную дозу следует снизить на 17–33% (см. табл. 3) в соответствии с массой тела пациента. После восстановления показателей, то есть когда количество тромбоцитов будет превышать 100 000/мм³, лечение можно возобновить по предыдущей схеме.
Снижение дозы препарата Фрагмин при количестве тромбоцитов 50 000–100 000/мм³
Таблица 5

Профилактика свертывания крови во время гемодиализа или гемофильтрации
Пациенты с ХПН без известного дополнительного риска кровотечения
Длительный гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью >4 ч: применяют в/в болюсно 30–40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в инфузионным введением по 10–15 МЕ/кг/ч.
Короткий гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью <4 ч: применяют, как указано выше, или в виде однократной болюсной инъекции в дозе 5000 МЕ (анти-Xa).
Как в случае длительного, так и в случае короткого гемодиализа и гемофильтрации уровень анти-Ха в плазме крови должен находиться в пределах 0,5–1,0 МЕ (анти-Ха)/мл.
Пациенты с ОПН или ХПН с высоким риском кровотечения
Применяют в/в болюсно 5–10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в инфузионным введением из расчета 4–5 МЕ/кг/ч.
Уровень анти-Ха в плазме крови должен находиться в пределах 0,2–0,4 МЕ (анти-Ха)/мл.
При необходимости рекомендуется контролировать антитромботическое действие препарата Фрагмин путем определения активности анти-Ха, используя определение количественного содержания соответствующего хромогенного субстрата. Проведение этих анализов необходимо ввиду того, что Фрагмин оказывает лишь умеренное воздействие на такие показатели свертывания крови, как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или протромбиновое время.
Лечение ВТЭ с клиническими проявлениями ТГВ, легочной эмболии или обоих этих заболеваний
Фрагмин можно вводить в виде п/к инъекции 1 раз или 2 раза в сутки.
Введение 1 раз в сутки. Вводят 200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Мониторинг антикоагулянтной активности не является необходимым. Одноразовая суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.
Введение 2 раза в сутки. Доза 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки может быть применена у пациентов с повышенным риском кровотечения. Такое лечение обычно не требует мониторинга, однако можно провести функциональный анализ активности анти-фактора Ха. Отбор образцов для анализа следует осуществлять через 3–4 ч после введения препарата, когда достигается максимальный уровень препарата в плазме крови. Рекомендуемые уровни анти-фактора Ха в плазме крови составляют 0,5–1,0 МЕ (анти-Ха)/мл.
Одновременно можно немедленно начинать антикоагулянтную терапию с применением пероральных антагонистов витамина К. Применение препарата Фрагмин продолжают, пока уровни факторов протромбинового комплекса (фактор II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Обычно длительность комбинированной терапии должна составлять не менее 5 дней.
Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильный течение ИБС)
120 МЕ кг массы тела вводят п/к каждые 12 ч в течение 8 дней, если, по мнению врача, такой режим применения оказывает благоприятное терапевтическое действие. Максимальная доза составляет 10 000 МЕ/12 ч.
Пациенты, у которых требуется применение препарата в течение более 8 дней в ожидании ангиографии/реваскуляризации, должны получать фиксированную дозу 5000 МЕ (женщины с массой тела <80 кг и мужчины с массой тела <70 кг) или 7500 МЕ (женщины с массой тела ≥80 кг и мужчины с массой тела ≥70 кг) каждые 12 ч. Препарат рекомендуют применять до дня проведения процедуры реваскуляризации (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или аортокоронарное шунтирование), но не более чем в течение 45 дней.
Почечная недостаточность
В случае тяжелой почечной недостаточности, которая определяется как клиренс креатинина <30 мл/мин, дозу препарата Фрагмин нужно корригировать на основе активности анти-Ха. Если уровень анти-Ха находится за пределами желаемого диапазона, дозу препарата Фрагмин следует соответствующим образом повысить или снизить, а определение уровня анти-Ха повторить после введения 3–4 корригированных доз. Такую коррекцию дозы следует осуществлять до достижения желаемого уровня анти-Ха.
Исходя из данных, полученных в ходе исследования CLOT, наблюдаемые средние уровни (минимум, максимум) через 4 и 6 ч после введения препарата пациентам без тяжелой почечной недостаточности составили 1,11 МЕ/мл (0,6; 1,88) и 1, 03 анти-Ха/мл (0,54; 1,70) соответственно на 1-й и на 4-й неделе применения далтепарина в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в сутки. Определение активности анти-Ха осуществляли с применением хромогенного метода.
Пациентам с повышенным риском кровотечения Фрагмин рекомендуется вводить 2 раза в сутки по режиму, описанному выше в этом разделе (Введение 2 раза в сутки).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Фрагмин у пациентов пожилого возраста не требует коррекции дозы.
Дети. Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе Фармакологические свойства, однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.
Мониторинг уровня анти-Ха у детей. Определение максимального уровня анти-Ха через 4 ч после введения препарата должно быть рассмотрено в определенных особых популяциях пациентов, получающих Фрагмин, например у детей. При терапевтическом применении с введением препарата 1 раз в сутки максимальный уровень анти-Ха, как правило, должен находиться в диапазоне 0,5–1,0 МЕ/мл через 4 ч после введения препарата. У пациентов со сниженной и измененной физиологической функцией почек, например у новорожденных, рекомендуется тщательный мониторинг уровня анти-Ха. При применении препарата с целью профилактики уровень анти-Ха, как правило, должен находиться в диапазоне 0,2–0,4 МЕ/мл.

гиперчувствительность к препарату Фрагмин или другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину, например вызванная гепарином иммунная тромбоцитопения (II типа) в анамнезе (подтвержденная или подозреваемая); аллергия на свинину; острая гастродуоденальная язва; кровоизлияние в мозг; кровоизлияние в стекловидное тело; установленный геморрагический диатез или другое активное кровотечение; тяжелые нарушения свертывания крови, тяжелые заболевания печени, почек, поджелудочной железы; тяжелая тромбоцитопения, гиперменорея; язва кишечника; острый или подострый септический эндокардит; геморрагический перикардит и геморрагический плеврит; травмы или оперативные вмешательства на органах ЦНС, органах зрения и слуха; аневризма сосудов мозга; неконтролируемая тяжелая АГ; ретинопатия; угроза выкидыша; легочное кровотечение или туберкулез в активной стадии.
Пациентам, которые получают Фрагмин с целью лечения, а не профилактики, противопоказана местная и/или регионарная анестезия во время проведения плановых хирургических процедур (это касается высоких доз далтепарина, необходимых для лечения острого ТГВ, легочной эмболии и нестабильного течения ИБС).
Применение эпидуральной анестезии во время родов строго противопоказано беременным, которым проводят лечение антикоагулянтами.
У пациентов с онкологическими заболеваниями и массой тела <40 кг на момент развития ВТЭ не следует применять Фрагмин в виде длительного лечения симптоматической ВТЭ и профилактики ее рецидива из-за отсутствия соответствующих данных.
Далтепарин не следует применять у пациентов, которые недавно (менее 3 мес назад) перенесли инсульт, кроме случаев, когда инсульт развился вследствие системной эмболии.

около 3% пациентов, получавших препарат с профилактической целью, сообщали о возникновении побочных эффектов.
Побочные реакции, о которых сообщалось и которые расценены как возможно связанные с применением далтепарина натрия, указаны в табл. 4 в соответствии с классом систем органов и частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000).
Таблица 6

*Невозможно установить на основании имеющихся данных.
Риск кровотечения зависит от дозы. Большинство кровотечений были низкой интенсивности. Сообщалось о тяжелых кровотечения, в некоторых случаях с летальным исходом.
Препараты гепарина могут вызывать гипоальдостеронизм, что может привести к повышению уровня калия в плазме крови. В редких случаях возможно развитие клинически значимой гиперкалиемии, особенно у пациентов с ХПН и сахарным диабетом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Длительное применение гепарина сопровождалось риском развития остеопороза. Несмотря на то что при применении далтепарина это явление не отмечено, риск развития остеопороза не исключается.
Дети
Ожидается, что частота возникновения, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина не установлена.

не следует применять препарат у пациентов с уретро- и нефролитиазом, хроническим алкоголизмом из-за риска кровотечения.
С осторожностью следует применять у пациентов со злокачественными новообразованиями с тенденцией к кровотечениям; с печеночной или почечной недостаточностью или пептической язвой в анамнезе; пациентов с повышенным риском развития кровотечения, например после операции или травмы, геморрагического инсульта, тромбоцитопении или нарушения функции тромбоцитов, неконтролируемой АГ, гипертонической или диабетической ретинопатии, пациентам, которые получают сопутствующие антикоагулянты/антиагреганты (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Кроме того, следует с осторожностью применять далтепарин в высоких дозах (например в дозах, необходимых для лечения острого ТГВ, легочной эмболии и нестабильного течения ИБС).
Если у пациентов с нестабильными коронарными заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, развивается трансмуральный инфаркт миокарда, необходимо назначить тромболитическую терапию. Нет необходимости в прекращении приема препарата Фрагмин, но повышается риск кровотечений.
Имеются лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности антитромботической терапии для пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга и тромбоэмболиями. При применении антикоагулянтов у этой категории больных существует риск внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом. Таким образом, при применении препарата Фрагмин необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов и регулярно оценивать статус опухолевого процесса в головном мозгу и другие индивидуальные риски. Тромбоцитопения, как правило, развивается в течение 3 нед после начала терапии. Учитывая это, количество тромбоцитов рекомендуется определить перед началом применения препарата Фрагмин, тщательно контролировать в течение первых 3 нед и регулярно проверять на протяжении всего периода лечения. С особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с тромбоцитопенией, которая быстро развивается, тяжелой тромбоцитопенией (<100 000/мкл) и положительными или неизвестными результатами лабораторных исследований с целью выявления образования антитромбоцитарных антител в присутствии препарата Фрагмин или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепарина.
Применение препарата Фрагмин приводит к умеренному удлинению АЧТВ и протромбинового времени. Соответственно, повышение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечению. Таким образом, удлинение АЧТВ следует рассматривать только как показатель передозировки.
Мониторинг уровня анти-Ха
Мониторинг уровня анти-Ха у пациентов, получающих Фрагмин, обычно не требуется, однако возможен для специальных популяций пациентов, например для детей, для пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с массой тела меньше нормы или пациентов с ожирением, у беременных или пациентов с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза.
В случае необходимости мониторинга методом выбора для определения активности анти-Ха являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует проводить анализы для определения АЧТВ и протромбинового времени, поскольку эти анализы относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы далтепарина с целью продления АЧТВ может привести к кровотечению (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Пациенты, которые находятся на постоянном гемодиализе и получают далтепарин, как правило, требуют менее частой коррекции дозы и, как результат, не столь частого контроля уровня анти-Ха. Состояние пациентов, которым требуется кратковременный гемодиализ, может характеризоваться меньшей стабильностью, поэтому мониторинг уровня анти-Ха у таких пациентов должен быть более тщательным (см. Фармакокинетика).
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, значительной почечной недостаточностью или тромбоцитопенией на фоне химиотерапии может требоваться снижение дозы; состояние таких пациентов необходимо контролировать соответствующим образом.
Трансмуральный инфаркт миокарда у пациентов, нуждающихся в тромболитической терапии, не является основанием для отмены препарата Фрагмин, но может повысить риск кровотечения.
Поскольку низкомолекулярные гепарины имеют различные индивидуальные характеристики, следует избегать перехода к применению альтернативного низкомолекулярного гепарина. Следует соблюдать инструкции по применению каждого отдельного препарата, поскольку не исключена возможность необходимости в изменении дозирования.
Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами
Далтепарин не может взаимозаменяться (единица на единицу) с нефракционированным гепарином, другими низкомолекулярными гепаринами или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается от других в плане исходного сырья, производственного процесса, физико-химических, биологических и клинических свойств, что приводит к различиям их биохимических характеристик, особенностей дозирования и, возможно, клинической эффективности и безопасности. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет свою собственную инструкцию по применению.
Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, имеющимся ранее метаболическим ацидозом, а также у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или у тех, кто принимает калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, однако это состояние обычно имеет обратимый характер. У пациентов с риском развития гиперкалиемии уровень калия в плазме крови следует определять до начала терапии гепарином, а затем регулярно контролироваться, особенно если лечение продолжается более 7 дней.
При применении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной) или при выполнении спинномозговой пункции существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения таких явлений повышается при применении постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз, например НПВП, ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Кроме того, риск повышается при травмах или повторных эпидуральных или спинномозговых пункциях. Если антикоагулянтную терапию применяют вместе с эпидуральной/спинальной анестезией, необходимо регулярно обследовать пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений.
Введение и удаление эпидурального или спинального катетера следует отложить на 10–12 ч после введения далтепарина с целью профилактики у пациентов, которые с терапевтической целью получают далтепарин в более высоких дозах (например 100–120 МЕ/кг каждые 12 ч или 200 МЕ/кг 1 раз в сутки), этот интервал должен составлять не менее 24 ч.
Если врач в результате клинической оценки принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной или спинальной анестезии, следует уделять особое внимание и осуществлять постоянный контроль с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или моторные дефекты (онемение и слабость в нижних конечностях) и дисфункция кишечника или мочевого пузыря. Средний медицинский персонал должен быть способен определять такие признаки и симптомы. Пациента следует предупредить о немедленном сообщении врачу о любых из этих признаков и симптомов.
При появлении признаков или симптомов спинальной или эпидуральной гематомы неотложная диагностика и лечение могут включать декомпрессию спинного мозга. Исследований по безопасности и эффективности препарата Фрагмин во избежание тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводили. Профилактических доз препарата Фрагмин недостаточно для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение препарата Фрагмин с этой целью не может быть рекомендовано.
В случае длительного применения препарата при нестабильном течении ИБС, например перед реваскуляризацией, пациентам со сниженной функцией почек (уровень S-креатинина >150 мкмоль/л) следует рассмотреть необходимость снижения дозы.
Дети
Клинический опыт применения препарата у детей ограничен. При применении далтепарина у детей следует контролировать уровень анти-Ха.
Применение препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у недоношенных новорожденных сопровождалось развитием синдрома летальной асфиксии у новорожденных (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте 80 лет и старше) может быть повышен риск кровотечения при применении препарата в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.
Период беременности и кормления грудью
Беременность
Далтепарин не проникает через плацентарный барьер. Значительное количество данных по применению препарата у беременных (результаты применения у более 1000 пациентов) подтверждают отсутствие мальформативного эффекта или фето-/неонатальной токсичности. При наличии клинических показаний Фрагмин можно применять во время беременности.
При применении далтепарина во время беременности возможность нежелательного эмбрионального действия маловероятна. Однако поскольку возможность нежелательного действия на плод нельзя полностью исключить, применять далтепарин во время беременности следует только при наличии четких показаний к применению.
Опубликованы данные о применении далтепарина у более 2000 беременных (исследование, серии случаев и отдельные случаи). При применении этого препарата отмечены более низкая склонность к кровотечениям и более низкий риск остеопоротических переломов, чем при применении нефракционированного гепарина. В ходе масштабного проспективного исследования «Эффективность профилактики тромбозов в виде вмешательства во время беременности» (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity — EThIG) с участием 810 беременных исследовалась специально разработанная для беременных схема стратификации риска (низкий, высокий, очень высокий риск развития ВТЭ) при ежедневном применении далтепарина в дозе 50–150 МЕ/кг массы тела (в редких случаях до максимальной — 200 МЕ/кг массы тела). Однако применение низкомолекулярных гепаринов при беременности изучали в ходе только незначительного количества рандомизированных контролируемых исследований.
Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии у далтепарина тератогенных или фетотоксических свойств.
Применение эпидуральной анестезии во время родов категорически противопоказано женщинам, которые получают высокие дозы антикоагулянтов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Препарат следует с осторожностью применять при лечении больных с повышенным риском кровотечения, например женщин в предродовой, родовой и послеродовой период (см. ООСБЫЕ УКАЗАНИЯ). Установлено, что у беременных в последний триместр беременности T_½ анти-Ха далтепарина составляет 4–5 ч.
Сообщалось об отсутствии реакции на лечение у беременных с искусственными клапанами сердца при получении низкомолекулярных гепаринов в полных дозах. Учитывая отсутствие четкой информации о дозировке, эффективности и безопасности применения препарата в таких условиях не рекомендуется применять Фрагмин у беременных с искусственными клапанами сердца.
Кормление грудью
Существуют ограниченные данные о проникновении далтепарина в грудное молоко женщины. В ходе одного исследования у 15 женщин (в период с 3-го по 5-й день лактации и через 2–3 ч после получения далтепарина с профилактической целью) в грудном молоке был выявлен незначительный уровень анти-Ха, составлявший 2–8% от уровня в плазме крови, который был эквивалентным соотношению концентраций в молоке/плазме крови <0,025–0,224. Антикоагулянтное действие на организм младенцев маловероятно.
Наличие риска для грудного ребенка не исключается. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии препаратом Фрагмин следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии препаратом Фрагмин для женщины.
Фертильность
Исходя из имеющихся клинических данных, нет доказательств того, что далтепарин натрия влияет на фертильность. В ходе исследований далтепарина натрия на животных не выявлено влияния препарата на фертильность, спаривание или пере- и постнатальное развитие.
Дети. Безопасность и эффективность применения дальтепарина натрия у детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.
Фрагмин не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

следует принять во внимание возможность таких взаимодействий с препаратом Фрагмин:
– усиление антикоагулянтного эффекта при применении антикоагулянтов/антиагрегантов, например ацетилсалициловой кислоты/дипиридамола, антагонистов рецепторов IIb/IIIa, антагонистов витамина К, НПВП, например индометацина, цитостатиков, декстрана, тромболитиков, сульфинпиразона, пробенецида и этакриновой кислоты;
– снижение антикоагулянтного эффекта возможно при одновременном применении антигистаминных, сердечных гликозидов, тетрациклина и аскорбиновой кислоты;
– замещение таких веществ из соединений с белками плазмы крови, как фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепин и билирубин;
– связывание с лекарственными средствами, содержащими щелочные соединения, и подавление их действия (хинин и трициклические антидепрессанты).
Поскольку НПВП и ацетилсалициловая кислота, принимаемые как обезболивающие/противовоспалительные средства, снижают выработку сосудорасширяющих простагландинов, что в свою очередь, приводит к снижению почечного кровотока и почечной экскреции, применять далтепарин одновременно с НПВП или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах у пациентов с почечной недостаточностью следует с особой осторожностью.
Однако при отсутствии особых противопоказаний пациенты с нестабильным течением ИБС (нестабильная стенокардия и инфаркт без зубца Q) могут получать ацетилсалициловую кислоту в низких дозах.
Поскольку известно, что гепарин взаимодействует с нитроглицерином для в/в введения, не исключается возможность взаимодействия с далтепарином при применении пенициллина в высоких дозах, хинина и при курении табака.
Дети
Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.
Несовместимость. Для дозировок 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл: данные отсутствуют. Для дозирования 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл: совместимость препарата Фрагмин с препаратами, кроме указанных в разделе Способ применения и дозы, не изучена.

антикоагулянтное действие (то есть удлинение АЧТВ) препарата Фрагмин ингибируется протамином. Поскольку протамин ингибирует первичный гемостаз, его следует применять только в экстренных случаях. Продление времени свертывания крови под действием препарата Фрагмин можно полностью нейтрализовать протамином, однако активность анти-Ха нейтрализуется лишь до 25–50%. 1 мг протамина ингибирует действие 100 МЕ (анти-Xa) препарата Фрагмин .

при температуре не выше 25 °С.