Фармакодинамика.
Механизм действия. Ивосидениб является ингибитором мутантного фермента изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH-1). Мутантный IDH-1 превращает альфа-кетоглутарат (α-KG) в 2-гидроксиглутарат (2-HG), который блокирует клеточнуюдифференциациюи способствует онкогенезу как в гематологических, так и в негематологических злокачественных опухолях. Механизм действия ивосидениба, кроме его способности снижать уровень 2-HG и восстанавливать клеточную дифференциацию, полностью не изучен по различным показаниям.
Фармакодинамические эффекты. У пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и холангиокарциномой с мутированной IDH-1 применение многократного режима дозирования ивосидениба 500 мг/сут снизило концентрацию 2-HG в плазме крови до уровней, приближенных к наблюдаемым у здоровых лиц. В костном мозге пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и в биопсии опухоли пациентов с холангиокарциномой среднее снижение [% коэффициента вариации (% КВ)] концентрации 2-HG составило 93,1% (11,1%) и 82,2% (32,4%) соответственно. По данным анализа 173 пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получавших 500 мг ивосидениба 1 раз в сутки, при использовании модели концентрации ивосидениба–QTc, было предусмотрено зависимое от концентрации удлинение интервала QTc примерно на 17,2 мсек (90% ДИ) 14,7; 19,7) при равновесном C_max. По данным анализа 101 пациента с холангиокарциномой, получавших ивосидениб в дозе 500 мг/сут, наблюдалось зависимое от концентрации удлинения интервала QTc примерно на 17,2 мсек (90% ДИ: 14,3; 20,2) при равновесном C_max после применения дозы 500 мг/сут (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Клиническая эффективность
Впервые выявленный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) в комбинации с азацитидином
Эффективность и безопасность Тибсова оценивали в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (AG120-C-009) при участии 146 взрослых пациентов с ОМЛ с мутацией IDH-1, которые ранее не получали лечение и интенсивность. из-за наличия по меньшей мере одного из следующих критериев: возраст ≥75 лет, функциональный статус 2 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), сердечное или легочное заболевание тяжелой степени, нарушение функции печени с уровнем билирубина более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы, клиренс креатинина <45 мл/мин или другое сопутствующее заболевание.
Анализ генных мутаций для центрального подтверждения мутации IDH-1 в костном мозге и/или периферической крови выполняли для всех участников анализом Abbott RealTime™ IDH1 Assay. Пациенты были рандомизированы для получения Тибсова в дозе 500 мг или соответствующего плацебо перорально один раз в сутки вместе с азацитидином в дозе 75 мг/м²/сут подкожно или внутривенно в течение 1 недели каждые 4 недели до конца исследования, прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Средний возраст пациентов, получавших Тибсово, составлял 76 лет (от 58 до 84 лет); 58% были мужчинами, 21% — азиаты, 17% — европеоидной расы, 61% — данные о расе отсутствуют, значение функционального статуса по шкале ECOG составляло 0 (19%), 1 (44%) или 2 (36%). 75% пациентов были с впервые выявленным ОМЛ. В целом у пациентов был подтвержден благоприятный (4%), промежуточный (67%) или низкий/другой (26%) цитогенетический риск по оценке исследователей на основе клинического практического руководства в онкологии Национальная общая онкологическая сеть (NCCN) (2017).
Оценка эффективности базировалась на достижении первичной конечной точки выживаемости без событий (ВБП), измеряемой от даты рандомизации до неэффективности лечения, рецидива после ремиссии или смерти по какой-либо причине. Неэффективность лечения определяли как невозможность достижения полной ремиссии (ПР) к 24 неделе. Общая выживаемость (ЗВ), частота ПР, частота ПР+ПР с частичным гематологическим восстановлением (ПР+ПРч) и частота объективного ответа (ЛОО) были ключевыми вторичными конечными точками (Таблица 1).
Таблица 1 — Оценка эффективности у пациентов с впервые выявленным ОМЛ в комбинации с азацитидином

Конечная точка	Ивосидениб (500 мг 1 раз в сутки) + азацитидин (N = 72)	Плацебо + азацитидин (N = 74)
Выживаемость без событий, случаи (%) Неэффективность лечения Рецидив Смерть	46 (63,9) 42 (58,3) 3 (4,2) 1 (1,4)	62 (83,8) 59 (79,7) 2 (2,7) 1 (1,4)
Относительный риск¹ (95% ДИ)	0,33 (0,16; 0,69)
Общая выживаемость (ОВ), случаи (%)	28 (38,9)	46 (62,2)
Медиана ЗВ (95% ДИ), месяцы	24,0 (11,3; 34,1)	7,9 (4,1; 11,3)
Относительный риск¹ (95% ДИ)	0,44 (0,27; 0,73)
ПР, n (%)	34 (47,2)	11 (14,9)
95% ДИ²	(35,3; 59,3)	(7,7; 25,0)
шансов³ (95% ДИ)	4,76 (2,15; 10,50)
ПР + ПРч показатель, n (%)	38 (52,8)	13 (17,6)
Соотношение 95% ДИ²	(40,7; 64,7)	(9,7; 28,2)
Соотношение шансов³ (95% ДИ)	5,01 (2,32; 10,81)
ПР + ПРн показатель, n (%)	39 (54,2)	12 (16,2)
95% ДІ²	(42,0; 66,0)	(8,7; 26,6)
Соотношение шансов³ (95% ДИ)	5,90 (2,69; 12,97)
ДИ — доверительный интервал; ПР — полная ремиссия; ПРч — полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением; ПРн — полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением; ОВ — общая выживаемость; ЧВ — частичный ответ. ¹ Относительный риск оценивают с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по факторам стратификации при рандомизации (статус ОМЛ и географический регион), при этом схема плацебо+азацитидин используется как знаменатель. ² ДИ в процентах рассчитывается по методу Клоппера-Пирсона (точный биномиальный метод). ³ Оценка Кохрана-Мантеля-Генселя для отношения шансов рассчитывается с использованием схемы плацебо+азацитидин в качестве знаменателя.

Результаты обновленного анализа ОВ, проведенного по данным 64,2% (N = 95) случаев, подтвердили преимущество Тибсово в комбинации с азацитидином относительно общей выживаемости по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином и медиана ОВ составила 29,3 месяца по сравнению с 7,9 месяца. соответственно (ОР = 0,42; 95% ДИ: от 0,27 до 0,65).
Предварительно леченая, местнораспространенная или метастатическая холангиокарцинома Эффективность Тибсово оценивалась в ходе рандомизированного (2:1), многоцентрового, двойно слепого, плацебо-контролируемого исследования III фазы (исследовании AG120-C-005) при участии 185 взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией IDH-1 R132 и прогрессией заболевания по крайней мере после 1, но не более 2 предыдущих режимов терапии, включая по меньшей мере 1 схему лечения на основе гемцитабина или 5-ФУ и ожидаемая выживаемость которых составляла ≥3 месяцев.
Пациенты были рандомизированы для получения Тибсово перорально в дозе 500 мг 1 раз в сутки или соответствующего плацебо до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рандомизация была стратифицирована по количеству предыдущих режимов терапии (1 или 2). Пациентам, рандомизированным для получения плацебо, имели возможность перейти на препарат Тибсово после задокументированного рентгенологического прогрессирования заболевания по оценке исследователя. Анализ генных мутаций для центрального подтверждения IDH-1 мутации из биопсии опухолевой ткани выполняли для всех участников с помощью анализа OncomineTM Dx Target Test.
Средний возраст пациентов составлял 62 года (от 33 до 83 лет). Большинство пациентов (63%) были женщинами, 57% — европеоидной расы, значение функционального статуса по шкале ECOG составляло 0 (37%) или 1 (62%). Все пациенты получили по меньшей мере 1 предварительную схему системной терапии, а 47% — две предыдущие схемы. К моменту установления диагноза у большинства пациентов была внутрипеченочная холангиокарцинома (91%), а у 92% были обнаружены метастазы. В обеих группах 70% пациентов имели мутацию R132C, 15% — мутацию R132L, 12% — мутацию R132G, 1,6% — мутацию R132S и 1,1% — мутацию R132H. Первоначальной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), определенная Независимым радиологическим комитетом (IRC) в соответствии с Критериями оценки ответа на солидных опухолях (RECIST) версия 1.1, которую измеряли как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти по какой-либо причине.
Общая выживаемость (ОВ) была вторичной конечной точкой. Согласно протоколу, значительная часть пациентов (70,5%) группы плацебо перешла на препарат Тибсово после рентгенологически подтвержденного прогрессирования заболевания по оценке исследователя.
Оценка эффективности приведена в таблице 2.
Таблица 2. Оценка эффективности у пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой

Конечная точка	Ивосидениб (500 мг 1 раз в сутки)	Плацебо
Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) по оценке IRC	N = 124	N = 61
Случаи, n (%) Прогрессирование заболевания Смерть	76 (61) 64 (52) 12 (10)	50 (82) 44 (72) 6 (10)
Медиана ВБПЗ, месяцы (95% ДИ)	2,7 (1,6; 4,2)	1,4 (1,4; 1,6)
Относительный риск (95% ДИ)1 P-значение²	0,37 (0,25; 0,54) <0,0001
Показатель ВБПЗ (%)³ 6 месяцев 12 месяцев	32,0 21,9	НО НО
	Ивосидениб (500 мг 1 раз в сутки)	Плацебо
Общая выживаемость4	N = 126	N = 61
Смерти, n (%)	100 (79)	50 (82)
Медиана ОВ (месяцы, 95% ДИ)	10,3 (7,8; 12,4)	7,5 (4,8; 11,1)
Относительный риск (95% ДИ)¹ P-значение²	0,79 (0,56; 1,12) 0,093

IRC — Независимый радиологический комитет, ДИ — доверительный интервал, НО — не подлежит оценке.
¹ Относительный риск рассчитывается на основе стратифицированной регрессионной модели Кокса. Коэффициент стратификации — это количество предварительных линий терапии во время рандомизации.
² P-значения рассчитывают с использованием одностороннего стратифицированного логрангового теста без корректировки на перекрестный дизайн. Коэффициент стратификации — это количество предварительных линий терапии во время рандомизации.
³ На основании оценки по методу Каплана-Мейера. Ни один пациент, рандомизированный для получения плацебо, не достиг ОПС в течение 6 месяцев или дольше.
⁴ Показатели ОВ базируются на данных итогового анализа ОВ (на основе 150 случаев смерти; дата прекращения сбора данных: 30 мая 2020 г.), выполненного через 16 месяцев после итогового анализа ВБПЗ (дата прекращения сбора данных: 31 января 2019 г.).
Фармакокинетика.
Клиническая фармакология ивосидениба основывается на результатах 10 клинических исследований. Было проведено 5 исследований с участием здоровых добровольцев и 3 исследования с участием пациентов со злокачественными новообразованиями на поздней стадии, включая 2 исследования с участием пациентов с холангиокарциномой. Были проведены два исследования с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином. Фармакокинетические конечные точки оценивали в плазме и моче. Фармакодинамические конечные точки оценивались в плазме, моче, биопсии опухоли и костном мозге (только для исследований с участием пациентов со злокачественными новообразованиями на поздней стадии).
У пациентов с впервые выявленным ОМЛ и холангиокарциномой параметры фармакокинетики ивосидениба в дозе 500 мг в равновесном состоянии были сопоставимыми.
Абсорбция. После перорального применения однократной дозы 500 мг у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином, и у пациентов с холангиокарциномой медиана времени до достижения C_max (T_max) приблизительно 2 ч. У пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб (в суточной дозе 500 мг) в комбинации с азацитидином, средняя равновесная C_max составляла 6 145 нг/мл (КВ %: 34), а средняя равновесная AUC — 106 326 (КВ %: 41). У пациентов с холангиокарциномой среднее C_max составило 4060 нг/мл (КВ %: 45) после однократной дозы 500 мг и 4799 нг/мл (КВ %: 33) в равновесном состоянии после применения дозы 500 мг/сут. Значение AUC составляло 86382 нг·ч/мл (КВ %: 34).
В течение 1 месяца коэффициенты накопления составляли примерно 1,6 для AUC и 1,2 для C_max у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином, и примерно 1,5 для AUC и 1,2 для C_max у пациентов с холангиокарциномой, получавших ивосидениб в дозе 500 мг в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигалась в течение 14 дней применения 1 раз в сутки.
После применения однократной дозы здоровыми добровольцами, которое сопровождалось потреблением пищи богатой жирами (приблизительно 900–1 000 калорий, содержание жиров 56–60%), наблюдалось значительное повышение значения C_max ивосидениба (приблизительно на 98%; 90% ДИ: 79%, 119%) и AUC_inf (приблизительно на 25%) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. По данным популяционного фармакокинетического анализа средний теоретический объем распределения ивосидениба в равновесном состоянии (Vc/F) составляет 3,20 л/кг (КВ %: 47,8) у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитами. и 2,97 л/кг (КВ %: 25,9) у пациентов с холангиокарциномой, получавших ивосиденибом в монотерапии.
Биотрансформация. Ивосидениб был преобладающим компонентом (>92%) общей радиоактивности в плазме здоровых добровольцев. Он в основном метаболизируется окислительными путями, преимущественно с участием CYP 3A4 и с незначительным участиемN-деалкилирования и гидролитических путей.
Ивосидениб индуцирует CYP 3A4 (в том числе собственный метаболизм), CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9 и может индуцировать CYP 2C19 и UGT. Поэтому может уменьшиться системная концентрация субстратов этих ферментов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
В условиях in vitro ивосидениб ингибирует P-gp и имеет потенциал индуцировать P-gp. Поэтому может измениться системная концентрация активных веществ, преимущественно транспортируемых P-gp (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
По данным исследования in vitro, ивосидениб в клинически значимых концентрациях способен ингибировать OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, и, следовательно, может увеличиваться системная концентрация субстратов OAT3, OATP1B1 или OATP1B3 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Выведение. У пациентов с впервые выявленным ОМЛ, получавших ивосидениб в комбинации с азацитидином, средний теоретический клиренс ивосидениба в равновесном состоянии составлял 4,6 л/ч (35%) со средним конечным периодом полувведения 98 ч (42%).
У пациентов с холангиокарциномой средний теоретический клиренс ивосидениба в равновесном состоянии составлял 6,1 л/ч (31%) со средним конечным Т_½ 129 ч (102%).
У здоровых добровольцев, 77% однократной пероральной дозы ивосидениба было обнаружено в кале, при этом 67% в неизмененном виде. Приблизительно 17% однократной пероральной дозы было обнаружено в моче, из которых 10% в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. При применении доз от 200 мг до 1 200 мг/сут (в 0,4–2,4 раза выше рекомендуемой дозы) AUC и C_max ивосидениба возрастают менее чем пропорционально дозе.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста. У пациентов до 84 лет не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику ивосидениба. Параметры фармакокинетики ивосидениба у пациентов в возрасте ≥85 лет неизвестны (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м²) не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику ивосидениба. Параметры фармакокинетики ивосидениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с нарушением функции почек, требующей диализа, неизвестны (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. Согласно классификации Национального института рака [NCI], у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику ивосидениба. У пациентов с впервые выявленным ОМЛ и холангиокарциномой параметры фармакокинетики ивосидениба при нарушении функции печени умеренной и тяжелой степени неизвестны (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Фармакокинетические данные для пациентов с нарушением функции печени, стратифицированных по классификации Чайлда-Пью, отсутствуют.
Другое. Не было выявлено клинически значимого влияния на фармакокинетику ивосидениба в зависимости от пола, расы, массы тела или функционального статуса по ECOG.

Аналоги Тибсово