фармакодинамика. Механизм действия. Лекарственное средство Триксео Аэросфера содержит будесонид, ГКС и два бронхолитика — гликопироний, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергическое лекарственное средство), и формотерол, β₂-агонист длительного действия.
Будесонид — это ГКС, который в случае ингаляционного применения оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и противовоспалительное действие в дыхательных путях.
Гликопироний — это антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, часто называемый антихолинергическим лекарственным средством. Основными мишенями для антихолинергических лекарственных средств являются рецепторы мускарина, содержащиеся в дыхательных путях. В дыхательных путях гликопироний проявляет фармакологические эффекты за счет угнетения М3-холинорецепторов в гладких мышцах, что приводит к бронходилатации. Антагонизм носит конкурентный и обратимый характер. В исследовании профилактика бронхоконстрикторных эффектов, вызванных метилхолином и ацетилхолином, была дозозависимой и длилась более 12 ч.
Формотерол — это селективный агонист β₂-адренорецепторов, который в случае ингаляционного применения приводит к быстрой и длительной релаксации гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитический эффект зависит от дозы; наступление эффекта происходит в течение 1–3 мин после ингаляции. Продолжительность эффекта после применения одной дозы составляет не менее 12 ч.
Клиническая эффективность. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Триксео Аэросфера оценивали у пациентов с ХОБЛ умеренной, тяжелой или очень тяжелой степени в ETHOS и KRONOS, двух рандомизированных исследованиях с параллельными группами. Оба исследования были многоцентровыми и двойными слепыми. Пациенты имели балл симптомов ≥10 в соответствии с тестом по оценке ХОБЛ (CAT) и ежедневно применяли два или более поддерживающих лекарственных средств в течение по меньшей мере 6 нед до скрининга.
ETHOS представляло собой 52-недельное исследование (N=8588 рандомизированных участников; 60% составили мужчины, средний возраст 65 лет), в котором сравнивали две ингаляции дважды в сутки лекарственного средства Триксео Аэросфера, ДАИ формотерола фумарата дигидрата/гликопирония (ФОРМ/ГЛИ) 5/7,2 мкг и ДАИ формотерола фумарата дигидрата/будесонида (ФОРМ/БУД) 5/160 мкг. Пациенты имели ХОБЛ умеренной, тяжелой или очень тяжелой степени (ОФВ₁ после применения бронхолитика от ≥25% до <65% от прогнозируемого значения); они должны были иметь в анамнезе одно или несколько обострений ХОБЛ умеренной или тяжелой степени в течение предшествующего скринингу года. Часть пациентов с умеренным, тяжелым или очень тяжелым ХОБЛ составила 29%, 61% и 11% соответственно. Средний исходный ОФВ₁ во всех группах был равен 1,021–1,066 мл; к моменту скрининга среднее значение ОФВ₁ после применения бронхолитика составляло 43% от прогнозируемого, а средний балл по тесту CAT равнялся 19,6. Первоначальной конечной точкой исследования ETHOS была частота обострений ХОБЛ умеренной или тяжелой степени на фоне применения лекарственного средства Триксео Аэросфера по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ и ДАИ ФОРМ/БУД.
KRONOS — это 24-недельное исследование (N=1902 рандомизированных участника; 71% составляли мужчины, средний возраст 65 лет), в котором сравнивали две ингаляции дважды в сутки лекарственного средства Триксео Аэросфера, ДАИ ФОРМ/ГЛИ 5/7,2 мкг, ДАИ ФОРМ/БУД 5/160 мкг и в открытом режиме сравнения с турбухалером формотерола фумарата дигидрата/будесонида (ТБХ ФОРМ/БУД) 6/200 мкг. У пациентов была ХОБЛ умеренной, тяжелой или очень тяжелой степени (ОФВ₁ после применения бронхолитика от ≥25% до <80% от прогнозируемого значения). Часть пациентов с умеренной, тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ составила 49%, 43% и 8% соответственно. Средний исходный ОФВ₁ во всех группах составлял 1,050–1,193 мл, а к моменту скрининга среднее значение ОФВ₁ после применения бронхолитика составляло 50% от прогнозируемого; более 26% пациентов сообщили об одном или нескольких обострениях ХОБЛ умеренной или тяжелой степени за последний год и средний балл оценки симптомов по тесту CAT составил 18,3. В подгруппе участников лечение было продлено на 28 нед, то есть до 52 нед. Первичными конечными точками исследования KRONOS были значения ОФВ₁ с момента времени 0 до 4 ч после применения лекарственного средства (согласно площади под фармацевтической кривой концентрация/время AUC_0–4 ОФВ₁) для группы применения лекарственного средства Триксео Аэросфера по сравнению с группой ДАИ ФОРМ/БУД и изменение минимального утреннего ОФВ₁, измеряемого до применения препарата, по сравнению с исходным значением для группы применения лекарственного средства Триксео Аэросфера по сравнению с группой ДАИ ФОРМ/ГЛИ за 24 нед.
На момент зачисления в исследование наиболее распространенными видами лечения пациентов с ХОБЛ, о которых сообщалось в исследованиях ETHOS и KRONOS, были ингаляционный ГКС (ИГКС) + агонист β₂-адренорецепторов длительного действия (БАДД) + антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (МХДД 27% соответственно), ИГКС+БАДД (31%, 38% соответственно) и МХДД+БАДД (14%, 20% соответственно).
Воздействие на обострение
Обострение умеренной или тяжелой степени. В 52-недельном исследовании ETHOS у пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значимое снижение годового показателя обострений умеренной/тяжелой степени во время лечения на 24% (95% ДИ: 17; 31; p<0,0001) по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (частота; 1,08 против 1,42 события на пациента в год) и на 13% (95% ДИ: 5; 21; p=0,0027) по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД (частота; 1,08 против 1,24 события на пациента в год).
Наблюдаемая польза по годовому показателю обострений ХОБЛ умеренной/тяжелой степени в течение 24 нед в исследовании KRONOS в целом соответствовала отмеченной в исследовании ETHOS. В группе лекарственного средства Триксео Аэросфера улучшения по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ были статистически значимыми, однако по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД и ТБХ ФОРМ/БУД не достигли статистической значимости.
Тяжелые обострения (приведшие к госпитализации или смерти). В исследовании ETHOS у пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано численное снижение годового показателя тяжелых обострений при лечении на 16% (95% ДИ: −3; 31; p=0,0944) по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (частота; 0,13 против 0,15 события на пациента в год) и значимое снижение годового показателя тяжелых обострений во время лечения на 20% (95% ДИ: 3; 34; p=0,0221) по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД (частота: 0,13 против 0,16 события на пациента в год).
В обоих исследованиях при применении лекарственного средства Триксео Аэросфера польза по влиянию на обострение наблюдалась у пациентов с умеренным, тяжелым или очень тяжелым ХОБЛ.
Воздействие на функцию легких. В исследовании ETHOS и KRONOS у пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано улучшение функции легких (ОФВ₁) при лечении по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ и ДАИ ФОРМ/БУД (см. табл. 1 для ETHOS и табл. 2 для KRONOS). В обоих исследованиях наблюдался стойкий эффект в течение 24-недельного периода лечения и в течение 52 нед в ETHOS.
Таблица 1
Анализ функции легких — ETHOS (спирометрическое подисследование)

Показатель	Триксео Аэросфера (N=747)	ДАИ ФОРМ/ ГЛИ (N=779)	ДАИ ФОРМ/ БУД (N=755)	Средняя разница, 95% ДИ
Показатель	Триксео Аэросфера (N=747)	ДАИ ФОРМ/ ГЛИ (N=779)	ДАИ ФОРМ/ БУД (N=755)	Сравнение Триксео Аэросфера и ДАИ ФОРМ/ГЛИ	Сравнение Триксео Аэросфера и ДАИ ФОРМ/БУД
Минимальный ОФВ₁ (мл) за 24 нед, изменение среднего значения, вычисленного по МНК, в сравнении с исходным уровнем (СП)	129 (6,5)	86 (6,6)	53 (6,5)	43 мл (25; 60) р<0,0001	76 мл (58; 94) р<0,0001#
ОФВ₁ AUC_0–4 за 24 нед; изменение среднего значения, вычисленного по МНК, в сравнении с исходным уровнем (СП)	294 (6,3)	245 (6,3)	194 (6,3)	49 мл (31; 66) р<0,0001#	99 мл (82; 117) р<0,0001

Показатель	Триксео Аэросфера (N=639)	ДАИ ФОРМ/ГЛИ (N=625)	ДАИ ФОРМ/БУД (N=314)	ТБХ ФОРМ/БУД (N=318)	Средняя разница, 95% ДИ
Показатель	Триксео Аэросфера (N=639)	ДАИ ФОРМ/ГЛИ (N=625)	ДАИ ФОРМ/БУД (N=314)	ТБХ ФОРМ/БУД (N=318)	Сравнение Триксео Аэросфера и ДАИ ФОРМ/ГЛИ	Сравнение Триксео Аэросфера и ДАИ ФОРМ/БУД	Сравнение Триксео Аэросфера и ТБХ ФОРМ/БУД
Минимальный ОФВ₁ (мл) за 24 тиж, изменение среднего значения, вычисленного по МНК, в сравнении с исходным уровнем (СП)	147	125	73 (9,2)	88 (9,1)	22 мл	74 мл	59 мл
	(6,5)	(6,6)			(4; 39) р=0,0139	(52; 95) р<0,0001	(38; 80) р<0,0001#
ОФВ₁ AUC_0–4 за 24 нед, изменение среднего значения, вычисленного по МНК, в сравнении с исходным уровнем (СП)	305	288	201	214	16 мл	104 мл	91 мл
	(8,4)	(8,5)	(11,7)	(11,5)	(−6; 38) р=0,1448#	(77; 131) р<0,0001	(64; 117) р<0,0001

^# p-значение не скорректировано с учетом множественности в иерархическом плане тестирования.
МНК — метод наименьших квадратов, СП — стандартная погрешность, ДИ — доверительные интервалы, N — количество человек в выборке «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением» (ITT-популяция).

Облегчение выраженности симптомов. В исследовании ETHOS исходные средние показатели одышки колебались от 5,8 до 5,9 в группах лечения. У пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значимое уменьшение выраженности одышки (измеренное с помощью динамического индекса одышки (TDI) за 24 нед) по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (0,40 единицы; 95% ДИ: 0,24 ;0,55; p<0,0001) и по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД (0,31 единицы; 95% ДИ: 0,15; 0,46; р<0,0001). Улучшение поддерживалось в течение 52 нед. В исследовании KRONOS исходные средние баллы одышки колебались от 6,3 до 6,5 в группах лечения. У пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значительное уменьшение выраженности одышки за 24 нед по сравнению с ТБХ ФОРМ/БУД (0,46 единицы; 95% ДИ: 0,16; 0,77; р=0,0031). Улучшение по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ и ДАИ ФОРМ/БУД не достигло статистической значимости.
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. В исследовании ETHOS у пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значимое улучшение состояния здоровья, связанного с болезнью (в соответствии с общим баллом по опроснику госпиталя Святого Георгия для пациентов с респираторными заболеваниями (SGRQ)) за 24 нед. по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (улучшение −1,62; 95% ДИ: −2,27; −0,97; p<0,0001) и по сравнению с ГАИ ФОРМ/БУД (улучшение −1,38; 95% ДИ: −2,02; −0,73]; р<0,0001). Улучшение поддерживалось в течение 52 нед. В исследовании KRONOS улучшение по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ, ДАИ ФОРМ/БУД и ТБХ ФОРМ/БУД не достигло статистической значимости.
Частота использования лекарственного средства для неотложной помощи. В исследовании ETHOS у пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значительное снижение частоты применения лекарственного средства для неотложной помощи в ходе лечения за 24 нед по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (разница между видами терапии: −0,51 ингаляции/сутки 95% ДИ: −0,68; −0,34; p<0,0001) и ДАИ ФОРМ/БУД (разница между видами терапии: −0,37 ингаляции/сутки; 0,20; р<0,0001). Снижение поддерживалось в течение 52 нед. В исследовании KRONOS различия по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ, ДАИ ФОРМ/БУД и ТБХ ФОРМ/БУД не были статистически значимыми.
Фармакокинетика. После ингаляции комбинации формотерола, гликопирония и будесонида фармакокинетика каждого компонента была похожа на фармакокинетику, которая наблюдается при введении каждого действующего вещества отдельно.
Использование со спейсером. После применения здоровыми добровольцами этого лекарственного средства со спейсером Aerochamber Plus Flow-Vu увеличивалась общая системная экспозиция (измеренная по AUC_0–t) будесонида и гликопирония на 33% и 55% соответственно, тогда как экспозиция формотерола оставалась неизменной.
Всасывание
Будесонид. После ингаляционного применения этого лекарственного средства пациентами с ХОБЛ C_max будесонида наблюдалась в течение 20–40 мин. Равновесное состояние достигается через 1 сут повторного применения этого лекарственного средства, а степень экспозиции примерно в 1,3 раза выше, чем после первой дозы.
Гликопироний. После ингаляционного применения этого лекарственного средства пациентами с ХОБЛ C_max гликопирония наступала через 6 мин. Равновесное состояние достигается за 3 сут повторного применения этого лекарственного средства, а степень экспозиции примерно в 1,8 раза выше, чем после первой дозы.
Формотерол. После ингаляционного применения этого лекарственного средства пациентами с ХОБЛ C_max формотерола наблюдалась в течение 40–60 мин. Равновесное состояние достигается за 2 сут повторного приема этого лекарственного средства, а степень экспозиции примерно в 1,4 раза выше, чем после первой дозы.
Распределение
Будесонид. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу расчетный кажущийся объем распределения будесонида в равновесном состоянии составляет 1200 л. Связывание будесонида с белками плазмы крови составляет примерно 90%.
Гликопироний. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, расчетный кажущийся объем распределения гликопирония в равновесном состоянии составляет 5500 л. В диапазоне концентраций 2–500 нмоль/л связывание гликопирония с белками плазмы крови колебалось в пределах 43–54%.
Формотерол. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу расчетный кажущийся объем распределения формотерола в равновесном состоянии составляет 2400 л. В диапазоне концентраций 10–500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы крови колебалось в пределах 46–58%.
Биотрансформация
Будесонид испытывает значительную (приблизительно до 90%) биотрансформацию во время первого прохождения через печень с образованием метаболитов с низкой глюкокортикостероидной активностью. Глюкокортикостероидная активность основных метаболитов, 6-β-гидрокси-будесонида и 16-α-гидрокси-преднизолона, составляет менее 1% от глюкокортикостероидной активности будесонида.
Гликопироний. Согласно данным научной литературы и исследованиям гепатоцитов человека in vitro метаболизм играет незначительную роль в общем выведении гликопирония. Было обнаружено, что CYP 2D6 является предпочтительным ферментом, участвующим в метаболизме гликопирония.
Формотерол. Основной метаболизм формотерола осуществляется путем прямого глюкуронирования и О-деметилирования с последующей конъюгацией с неактивными метаболитами. Вторичные метаболические пути включают деформирование и конъюгацию с сульфатами. Было установлено, что CYP 2D6 и CYP 2C в первую очередь ответственны за О-деметилирование.
Выведение
Будесонид выводится путем метаболизма, преимущественно под действием катализатора, которым выступает фермент CYP 3A4. Метаболиты будесонида выводятся с мочой в чистом виде или в конъюгированной форме. В моче были обнаружены лишь незначительные количества неизмененного будесонида. Эффективный конечный Т_½ будесонида, определенный с помощью фармакокинетического популяционного анализа, составлял 5 ч.
Гликопироний. После в/в введения 0,2 мг гликопирония, меченного радиоактивным изотопом, 85% дозы выводилось с мочой через 48 ч после введения; определенная часть радиоактивности также выводилась с желчью. Эффективный терминальный Т_½ гликопирония, определенный с помощью популяционного фармакокинетического анализа, составлял 15 ч.
Формотерол. Выведение формотерола изучалось у шести здоровых лиц после одновременного перорального и в/в введения формотерола, меченного радиоактивным изотопом. В этом исследовании 62% радиоактивности выводилось с мочой, а 24% — с калом. Эффективный Т_½ формотерола, определенный с помощью популяционного фармакокинетического анализа, составлял 10 ч.
Особые группы пациентов
Возраст, пол, раса/этническая принадлежность и масса тела. Коррекция дозы не требуется в связи с отсутствием влияния возраста, пола или массы тела пациента на фармакокинетические параметры будесонида, гликопирония и формотерола. Среди здоровых участников японского, китайского и европейского/американского происхождения не было обнаружено значимых отличий в общей системной экспозиции (AUC) всех компонентов препарата. Недостаточно фармакокинетических данных для других этнических групп или рас.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетические исследования этого лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Однако поскольку будесонид и формотерол выводятся преимущественно с участием печеночного метаболизма, то у пациентов с тяжелым циррозом печени можно ожидать роста концентрации лекарственного средства в плазме крови. Гликопироний обычно выводится из системного кровотока путем почечной экскреции, поэтому не ожидается, что печеночная недостаточность повлияет на его системную экспозицию.
Почечная недостаточность. Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику будесонида, гликопирония и формотерола не проводились.
Влияние почечной недостаточности на экспозицию будесонида, гликопирония и формотерола в течение периода до 24 нед оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) колебалась в пределах 31–192 мл/мин, что соответствует диапазону от умеренной почечной недостаточности до полного отсутствия почечной недостаточности. Моделирование системной экспозиции (AUC_0–12) у пациентов с ХОБЛ с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 45 мл/мин) указывает на приблизительное повышение уровня гликопирония на 68% по сравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальной функцией почек (рСКФ >90 мл/мин). Выявлено, что функция почек не влияет на экспозицию будесонида или формотерола. У пациентов с ХОБЛ с низкой массой тела и с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью системная экспозиция гликопирония может быть примерно вдвое больше.

Аналоги Триксео Аеросфера