Лирам (Liram)

Лизиноприл - 10 мг

Амлодипин - 5 мг

фармакодинамика. Лирам — это комбинированный препарат с фиксированной комбинацией доз действующих веществ — лизиноприла и амлодипина.
Лизиноприл — ингибитор фермента пептидилдипептидазы. Он ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение последнего может приводить к увеличению содержания калия в плазме крови. Поскольку в основе механизма, благодаря которому лизиноприл снижает артериальное давление, лежит угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл снижает АД даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининазе II — ферменту, что приводит к деградации брадикинина. Играет ли повышенные концентрации брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла еще не выяснена.
Амлодипин — это дигидропиридиновый ингибитор поступления ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует их поступление через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. До сих пор точные причины положительного эффекта амлодипина при стенокардии не определены; однако известно, что снижение общей ишемической нагрузки происходит за счет следующих 2-х механизмов:
– Амлодипин вызывает расширение периферических артериол и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, преодолевающее сердце (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, разгрузка сердца приводит к снижению уровня потребления энергии миокардом и потребности миокарда в кислороде.
– Механизм действия амлодипина также может включать расширение главных коронарных артерий и артериол, как нормальных, так и расположенных в зоне ишемии. Следствием этого является повышение уровня поступления кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
Применение амлодипина 1 раз в сутки ежедневно обеспечивает клинически значимое снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 ч. В результате медленного начала действия быстрый гипотензивный эффект не наступает.
У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина повышает переносимость физической нагрузки, увеличивает продолжительность интервала между приступами стенокардии, задерживает развитие депрессии сегмента ST (на 1 мм), а также снижает частоту приступов стенокардии и частоту приема нитроглицерина. Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ или концентрацию липидов плазмы крови и может применяться больным бронхиальной астмой, сахарным диабетом II типа и подагрой.
Фармакокинетика.
Лизиноприл — ингибитор АПФ для перорального применения, не содержащий сульфгидрильной группы.
Всасывание. После применения внутрь концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 7 ч, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдалась тенденция к небольшой задержке при достижении C_max в плазме крови. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет около 25%, вариабельность у разных пациентов составляет 6 — 60% при применении в исследованном диапазоне доз (5 — 80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16%. Всасывание лизиноприла не зависит от приема пищи.
Распределение. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего АПФ. Исследования на крысах показали, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.
Выведение. Лизиноприл не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном применении эффективный Т_½ лизиноприла составляет 12,6 ч. Почечный клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет около 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови имеет длительный Т_½, что не способствует накоплению действующего вещества в организме. Вероятно, этот терминальный Т_½ представляет насыщенное связывание с АПФ и не носит дозозависимый характер.
Фармакокинетические характеристики у особых групп пациентов.
Печеночная недостаточность. Нарушение функций печени у пациентов с циррозом печени приводит к снижению всасывания лизиноприла (приблизительно на 30% в соответствии с данными по выведению с мочой), однако влияние препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению с таким у здоровых добровольцев из-за снижения клиренса.
Почечная недостаточность. При нарушении функций почек снижается выведение лизиноприла, поскольку лизиноприл выводится почками, но это снижение становится клинически значимым только при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 — 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается только на 13%, тогда как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 5 — 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл может выводиться из организма при гемодиализе. После 4 ч гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60%, а диализный клиренс составляет 40 — 55 мл/мин.
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечается большая концентрация лизиноприла в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125%), но на основании данных о выведении с мочой всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16% по сравнению со здоровыми лицами. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста наблюдается более высокая концентрация лизиноприла в крови и более высокие значения AUC (более примерно на 60%) по сравнению с соответствующими показателями у младших пациентов.
Амлодипин
Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы крови. После применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая C_max в плазме крови через 6–12 ч после применения. Абсолютная биодоступность составляет 64 — 80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Биотрансформация и выведение. Терминальный Т_½ из плазмы крови составляет около 35–50 ч и соответствует применению препарата 1 раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивного метаболита, и только 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.
Фармакокинетические характеристики у особых групп пациентов.
Печеночная недостаточность. Клинические данные о применении амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC примерно на 40–60%.
Пациенты пожилого возраста Время достижения C_max препарата в плазме крови у пациентов пожилого возраста и младших пациентов практически одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_½. Увеличение AUC и Т_½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало ожиданиям этой возрастной группы. Комбинированный препарат с фиксированной дозой Не описаны фармакокинетические взаимодействия между активными компонентами лекарственного средства. Фармакокинетические параметры (AUC, C_max, t_max, Т_½) не отличались от таковых после применения активных компонентов в отдельности. Прием пищи не влияет на всасывание препарата Лирам, таблеток в ЖКТ.

эссенциальная АГ у взрослых. Лекарственное средство Лирам назначают взрослым пациентам, у которых АД адекватно контролируется на фоне одновременного приема лизиноприла и амлодипина в аналогичных дозах.

связанные с лизиноприлом:
• повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору АПФ;
• ангионевротический отек, связанный с применением ингибитора АПФ, в анамнезе;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или период планирования беременности, период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью);
• одновременное применение препарата Лирам с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном; не рекомендуется начинать прием Лирама раньше чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Связанные с амлодипином:
• повышенная чувствительность к амлодипину или к любым другим производным дигидропиридина;
• тяжелая артериальная гипотензия; шок (в т.ч. кардиогенный);
• обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аортального клапана тяжелой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Связанные с препаратом Лирам:
• все указанные выше противопоказания, связанные с применением отдельных компонентов, также относятся к комбинированному препарату Лирам;
• повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ Лирама.

взаимодействия, связанные с лизиноприлом
Гипотензивные средства. Одновременное применение лизиноприла с другими гипотензивными препаратами (например нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами) может привести к дополнительному снижению артериального давления.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Известно, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецептора ангиотензина II (БРА II) или алискирена ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. ОПН) по сравнению с монотерапией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрил), или тканевым активатором плазминогена или вилдаглиптина может привести к увеличению риска развития ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Диуретики. При добавлении диуретика в терапию лизиноприлом антигипертензивный эффект обычно усиливается. У пациентов, уже получающих диуретики, и особенно у тех, кому лечение диуретиками было назначено недавно, при добавлении к терапии лизиноприла изредка может наблюдаться чрезмерное снижение АД. Риск симптоматической гипотензии при применении лизиноприла можно свести к минимуму, прекратив диуретик до начала лечения лизиноприлом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
Пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови. Несмотря на то, что содержание калия в плазме крови обычно остается в пределах нормальных значений, у некоторых пациентов при лечении лизиноприлом может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении лизиноприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в плазме крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность, поскольку известно, что действие триметоприма подобно действию калийсберегающих диуретиков, таких как амилорид. Таким образом, одновременный прием лизиноприла с вышеперечисленными лекарственными средствами не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения лекарственные средства следует применять с осторожностью и периодическим мониторингом содержания калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и циклоспорина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в плазме крови.
Гепарин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и гепарина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в плазме крови. Если лизиноприл назначают одновременно с калийнесберегающим диуретиком, гипокалиемия, индуцированная диуретиками, может уменьшиться.
Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечалось обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и токсичность. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повышать риск развития литиевой токсичности и усиливать уже повышенную литиевую токсичность на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения такой комбинации следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП, в том числе ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сутки. Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличение содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов с пониженной функцией почек. Эти эффекты обратимы. Следует соблюдать осторожность при применении комбинированной терапии, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости и рекомендуется тщательно контролировать функцию почек как в начале комбинированной терапии, так и в процессе лечения.
Золото. Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ.
Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики. Одновременное применение некоторых анестезирующих средств, трициклических антидепрессантов и антипсихотиков с ингибиторами АПФ может приводить к дальнейшему снижению артериального давления (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Симпатомиметики. Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Гипогликемические препараты. Известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических лекарственных средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может усиливать гипогликемический эффект с риском гипогликемии. Это явление чаще всего возникает в первые недели комбинированной терапии и с диагностированной у пациента почечной недостаточности.
Лекарственные средства, подавляющие функцию костного мозга (иммуносупрессанты, аллопуринол, прокаинамид). Одновременное применение с лизиноприлом увеличивает риск нейтропении и/или агранулоцитоза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, блокаторы β-адренорецепторов, нитраты. Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, блокаторами β-адренорецепторов и/или нитратами.
Алкоголь. потенцирует гипотензивное действие лизиноприла.
Эстрогены. При одновременном назначении возможно снижение гипотензивного эффекта лизиноприла за счет задержки жидкости в организме.
Взаимодействия, связанные с амлодипином.
Воздействие других лекарственных средств на амлодипин
Ингибиторы изофермента CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, рекомендуется медицинское наблюдение за пациентами, а также коррекция дозы амлодипина, если потребуется.
Кларитромицин является ингибитором CYP 3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется строгое медицинское наблюдение за состоянием пациентов.
Индукторы изофермента CYP 3A4. При одновременном применении с известными индукторами изофермента CYP 3A4 концентрация амлодипина в крови может изменяться. Поэтому необходимо контролировать АД и при необходимости корректировать дозу препаратов во время и после комбинированного лечения, особенно при приеме мощных индукторов изофермента CYP 3A4 (таких как рифампицин, Hypericum perforatum). Прием амлодипина с грейпфрутом или соком грейпфрута не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к увеличению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его гипотензивный эффект.
Дантролен (инфузия). В ходе исследований на животных после приема верапамила и в/в введения дантролена наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и последующим летальным исходом. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, подверженным злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.
Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивный эффект амлодипина усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств, обладающих антигипертензивными свойствами.
Такролимус. Одновременное применение такролимуса и амлодипина может привести к повышению концентрации такролимуса в плазме крови; механизм такого взаимодействия до конца не изучен. Чтобы избежать токсического действия такролимуса, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови в ходе терапии амлодипином и в случае необходимости корректировать дозу такролимуса.
Ингибиторы мишеней рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP 3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP 3A. При одновременном применении амлодипина с ингибиторами mTOR может усиливаться влияние последних.
Циклоспорин. До сих пор не были проведены исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдалось повышение концентраций циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0–40%). В этой связи у таких пациентов следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови в ходе терапии амлодипином и в случае необходимости снижать дозу циклоспорина.
Симвастатин. Одновременное применение повторных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к увеличению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с соответствующей концентрацией при монотерапии симвастатином. Дозу симвастатина для пациентов, применяющих амлодипин, следует ограничить 20 мг/сут.
Известно, что в исследованиях клинических взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.