Ропивакаин-Виста (Ropivacaine-Vista)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Препарат Китруда^® является гуманизированным моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти клеток-1 (PD-1) и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Связывание лиганда PD-1 (PD-L1 и PD-L2) с рецептором PD-1, который содержится в T-клетках, ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. В некоторых опухолях происходит активизация лиганда PD-1, и передача сигналов по этому пути может способствовать торможению активного контроля опухолей Т-лимфоцитами. Пембролизумаб является моноклональным антителом, которое связывает рецепторы PD-1 и блокирует их взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, запуская ингибирование иммунного ответа, опосредованного PD-1, включая противоопухолевый иммунный ответ. У моделей опухолей на сингенных мышах блокирование активности PD-1 привело к уменьшению роста опухолей.
Фармакокинетику пембролизумаба анализировали с использованием популяционного фармакокинетического анализа по данным концентрации, собранным от 2993 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг/кг 1 раз в 2 нед, от 2 до 10 мг/кг 1 раз в 3 нед или 200 мг 1 раз в 3 нед.
Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое — 195 мл/сут (40%)) при равновесном состоянии, чем после введения первой дозы (252 мл/сут (37%)); такое снижение клиренса со временем не рассматривается как клинически важное. Средний геометрический показатель (CV%) объема распределения в равновесном состоянии составляет 6,0 л (20%), а Т_½ — 22 дня (32%).
Равновесные концентрации пембролизумаба достигаются на 16-ю неделю при применении повторных доз каждые 3 нед, а системная кумуляция повышается в 2,1 раза.
C_max, C_min и AUC по сравнению с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии (AUC_ss) пембролизумаба повышаются пропорционально дозе при диапазоне 2–10 мг/кг 1 раз в 3 нед.
Отдельные группы пациентов. Не имеют клинически важного влияния на клиренс пембролизумаба следующие факторы: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса (89% — представители европеоидной расы), нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≥15 мл/мин/1,73 м²), нарушение функции печени средней степени тяжести (уровень общего билирубина равен или ниже верхней границы нормы (ВГН) и АСТ выше ВГН или уровень общего билирубина в 1–1,5 раза выше ВГН и любые значения АСТ), опухолевая нагрузка. Не имеется достаточно информации для определения клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Концентрации пембролизумаба при дозе, рассчитанной по массе тела, 2 мг/кг 1 раз в 3 нед у детей (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при применении такой же дозы.
Данные доклинических исследований. Исследований возможной канцерогенности или генотоксичности пембролизумаба не проводили.
Исследования влияния пембролизумаба на фертильность не проводили. В 1- и 6-месячном исследованиях токсичности повторных доз, которые проводились на обезьянах, не отмечалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самок и самцов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.
В исследованиях на животных ингибирование сигнального пути PD-1 приводило к усилению воспалительного ответа. У мышей, инфицированных туберкулезом, с нокаутированным PD-1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживаемости по сравнению с группой контроля, что коррелирует с усилением бактериальной пролиферации и реакции воспаления у этих животных. У мышей с нокаутированным PD-1 также отмечалось снижение показателя выживаемости при инфицировании вирусом лимфатического хориоменингита. Применение пембролизумаба у шимпанзе с инфекцией естественного гепатита В у двух из четырех животных привело к значимому повышению уровня АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови, которое сохранялось в течение как минимум 1 месяца после отмены пембролизумаба.

ПОКАЗАНИЯ:

препарат Китруда^® показан:

• для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой;
• в качестве монотерапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в случае высокой экспрессии PD-L1 клетками опухоли (tumor proportion score (TPS) ≥50%), что подтверждено валидированным тестом, при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);
• в качестве монотерапии метастатического НМРЛ в случае, когда ≥1% опухолевых клеток экспрессируют PD-L1 (TPS ≥1%), что подтверждено валидированным тестом, при прогрессировании заболевания во время/после химиотерапии препаратами платины. Пациенты с геномными аберрациями EGFR или ALK также могут получать лечение препаратом Китруда^® после прогрессирования на фоне таргетной терапии в соответствии со стандартами лечения указанных аберраций;
• в комбинации с пеметрекседом и карбоплатином показан как препарат первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ;
• для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, который прогрессирует при проведении или после проведения химиотерапии с препаратами платины;
• для лечения взрослых и детей с устойчивой к лечению классической лимфомой Ходжкина или при возникновении рецидива после ≥3 линий терапии;
• для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, которым не показана химиотерапия с цисплатином;
• для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, у которых заболевание прогрессировало при проведении или после завершения химиотерапии с цисплатином, или в течение 12 мес неоадъювантной или адъювантной химиотерапии с препаратом платины;
• для лечения взрослых и детей с нерезектабельным или метастатическим раком при высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефиците механизмов репарации: солидные опухоли, прогрессировавшие при предыдущем лечении, а также при отсутствии выбора альтернативного лечения, или колоректальный рак, прогрессировавший после лечения фторпиримидинами, оксалиплатином и иринотеканом;
• для лечения пациентов с рецидивирующей местно прогрессирующей или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, когда опухоль экспрессирует PD-L1 (combined positive score (CPS) ≥1), что подтверждено валидированным тестом, а заболевание прогрессирует во время/после проведения ≥2 курсов химиотерапии, включающих фторпиримидин или платину, и терапии, направленной на белок HER2/neu.

ПРИМЕНЕНИЕ:

только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение.
Отбор пациентов с метастатическим НМРЛ или метастатическим раком желудка для применения препарата Китруда^® в качестве монотерапии основывается на наличии положительной экспрессии PD-L1. Если в архивных образцах рака желудка не выявлено экспрессии PD-L1, следует оценить необходимость проведения биопсии опухоли для тестирования на PD-L1.
Меланома. Рекомендуемая доза препарата Китруда^® составляет 200 мг в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
НМРЛ. Рекомендуемая доза препарата Китруда^® составляет 200 мг в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо в течение 24 мес при отсутствии прогрессирования заболевания.
При комбинированной химиотерапии, если она проводится в один день, препарат Китруда^® следует вводить перед химиотерапией.
Плоскоклеточный рак головы и шеи. Рекомендуемая доза препарата Китруда^® составляет 200 мг в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо в течение 24 мес при отсутствии прогрессирования заболевания.
Классическая лимфома Ходжкина. Рекомендуемая доза Китруда^® для взрослых составляет 200 мг в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо в течение 24 мес при отсутствии прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Китруда^® для детей составляет 2 мг/кг (до 200 мг максимально) в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо в течение 24 мес у пациентов без прогрессирования заболевания.
Уротелиальная карцинома. Рекомендуемая доза препарата Китруда^® составляет 200 мг в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо в течение 24 мес при отсутствии прогрессирования заболевания.
Опухоли с MSI-H. Рекомендуемая доза препарата Китруда^® составляет 200 мг в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо в течение 24 мес при отсутствии прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза Китруда^® для детей составляет 2 мг/кг (до 200 мг максимально) в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо в течение 24 мес при отсутствии прогрессирования заболевания.
Рак желудка. Рекомендуемая доза препарата Китруда^® составляет 200 мг в виде в/в инфузии, проводимой в течение 30 мин 1 раз в 3 нед до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо в течение 24 мес у пациентов без прогрессирования заболевания.
Модификация дозы

Временно прекратить применение препарата Китруда^® в случае:

• пневмонита II степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• колита II или III степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• эндокринопатии III или IV степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• гематологической токсичности IV степени у пациентов с классической лимфомой Ходжкина;
• нефрита II степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• тяжелых кожных реакций III степени или подтверждения синдрома Стивенса — Джонсона либо токсического эпидермального некролиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• повышения уровня АСТ или АЛТ в >3–5 раз ВГН или уровня общего билирубина в >1,5–3 раза ВГН;
• побочной реакции тяжелой формы или III степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Возобновить применение препарата Китруда^® пациентам при ослаблении побочной реакции до 0–I степени.
Окончательно отменить препарат Китруда^® при наличии хотя бы одного из следующих обстоятельств:

• побочная реакция, угрожающая жизни (за исключением эндокринопатий, контролируемых гормонозаместительной терапией, или гематологической токсичности у пациентов с классической лимфомой Ходжкина);
• пневмонит III или IV степени либо рецидив пневмонита II степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• нефрит III или IV степени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• уровень АЛТ или АСТ в >5 раз превышает ВГН или уровень общего билирубина в >3 раза превышает ВГН;
• для пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с повышенным уровнем АЛТ или АСТ II степени, если уровень АЛТ или АСТ повышается на ≥50% по сравнению с исходным показателем и сохраняется в течение как минимум 1 нед;
• побочные реакции, связанные с проведением инфузии, III или IV степени;
• тяжелые кожные реакции IV степени или подтвержденный синдром Стивенса — Джонсона либо токсический эпидермальный некролиз;
• невозможность снизить дозу кортикостероида до ≤10 мг (преднизон или эквивалент) в течение 12 нед;
• стойкая побочная реакция II или III степени (за исключением эндокринопатий, контролируемых гормонозаместительной терапией), которая не улучшается до 0–I степени в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда^®;
• любая побочная реакция, связанная с лечением, тяжелой формы или III степени, возникающая повторно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Опыт применения препарата Китруда^® у детей ограничен. В исследовании 40 детей (16 детей в возрасте 2–12 лет и 24 подростка в возрасте 12–18 лет) с прогрессирующей меланомой, лимфомой или PD-L1-положительной рецидивирующей или рефрактерной солидной опухолью получали препарат Китруда^® в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 нед. Пациенты получили в среднем 3 дозы (диапазон 1–17 доз) препарата Китруда^®, а 34 пациента (85%) — ≥2 дозы. Концентрация пембролизумаба у детей была сопоставимой с таковой у взрослых при одинаковой схеме дозирования 2 мг/кг 1 раз в 3 нед. Профиль безопасности у детей был аналогичен профилю у взрослых, токсичность развивалась чаще (разница ≥15%) у детей по сравнению со взрослыми в возрасте <65 лет: усталость (45%), рвота (38%), боль в животе (28%), гипертрансаминаземия (28%) и гипонатриемия (18%). Эффективность у детей с классической лимфомой Ходжкина или опухолью с MSI-H экстраполируется согласно результатам исследований у взрослых.
Приготовление препарата и способ применения

• Не встряхивать флакон.
• Выдержать флакон с препаратом Китруда^® при комнатной температуре (не выше 25 °C).
• Перед разведением флакон с препаратом может находиться вне холодильника (при температуре не выше 25 °C) до 24 ч.
• Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо визуально проверять на наличие твердых частиц и изменение цвета. При наличии видимых частиц или в случае изменения цвета флакон с препаратом следует утилизировать.
• Набрать необходимый объем до 4 мл (100 мг) препарата Китруда^® и поместить в мешок (или флакон) для в/в инфузий, содержащий 0,9% р-р хлорида натрия или 5% р-р глюкозы (декстрозы), чтобы приготовить р-р с конечной концентрацией 1–10 мг/мл. В каждом флаконе р-ра на 0,25 мл больше (общий объем во флаконе — 4,25 мл) для обеспечения восстановления 4 мл концентрата. Смешать слабый р-р осторожным вращением мешка (или флакона).
• С микробиологической точки зрения разбавленный препарат следует использовать немедленно. Разведенный р-р нельзя замораживать. Если р-р не использован немедленно, химическая и физическая стабильность препарата Китруда^® была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. Такое 24-часовое содержание может включать до 6 ч хранения при комнатной температуре (не выше 25 °C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или мешки для инфузий следует выдержать до достижения препаратом комнатной температуры.
• Вводить р-р для инфузий в/в в течение 30 мин, используя стерильный апирогенный, слабо связывающий белки проходной или расширяемый фильтр на 0,2–5 мк, встроенный или присоединенный к инфузионной системе.
• Не вводить одновременно с другими лекарственными средствами через один в/в катетер.
• Флакон с препаратом Китруда^® предназначен только для одноразового использования.
• Весь неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу (пембролизумаб) или любому вспомогательному веществу препарата (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

поскольку клинические исследования проводились в разных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях невозможно напрямую сравнить с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отражать частоту реакций при применении препарата. Данные раздела ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ включают информацию об экспозиции препарата Китруда^® с участием 2799 пациентов в 3 рандомизированных открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010), из которых 912 пациентов с меланомой и 682 пациента с НМРЛ, а также в исследовании KEYNOTE-001 с участием 655 пациентов с меланомой и 550 пациентов с НМРЛ. Дополнительно эти данные отражают экспозицию препарата Китруда^® в нерандомизированном открытом многокогортном исследовании (KEYNOTE-012) с участием 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи и в двух нерандомизированных открытых исследованиях (KEYNOTE-013 и KEYNOTE-087) с участием 241 пациента с классической лимфомой Ходжкина. Во всех исследованиях препарат Китруда^® назначали в дозе 2 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед, 10 мг/кг в/в 1 раз в 2 нед, 10 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед или 200 мг в/в 1 раз в 3 нед. 41% из 2799 пациентов применяли препарат в течение ≥6 мес, 21% — в течение ≥12 мес.
Данные этого раздела получено в 5 рандомизированных открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-021 и KEYNOTE-045), в которых препарат Китруда^® применяли у 912 пациентов с меланомой, 741 пациента с НМРЛ и 542 пациентов с уротелиальной карциномой, и в 4 нерандомизированных открытых исследованиях (KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-052 и KEYNOTE-059) препарат Китруда^® применяли у 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, 210 пациентов с классической лимфомой Ходжкина, 370 пациентов с уротелиальной карциномой и 259 пациентов с раком желудка. В этих исследованиях препарат Китруда^® назначали в дозах 2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед.
Меланома

Меланома, при которой не применялась терапия ипилимумабом

Безопасность применения препарата Китруда^® у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших терапию ипилимумабом и не более 1 курса системной терапии, изучали в исследовании KEYNOTE-006. Это многоцентровое открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты были рандомизированы (1:1:1) и получали препарат Китруда^® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед (n=278) или в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 нед (n=277) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 3 нед до 4 доз, если препарат не был отменен ранее по причине прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (n=256). В исследование включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, с активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.
Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда^® составляла 5,6 мес (диапазон от 1 дня до 11 мес) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51 и 46% пациентов получали препарат Китруда^® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед соответственно в течение ≥6 мес. Ни один из пациентов не получал лечения >1 года.
Характеристики пациентов: средний возраст — 62 года (18–89 лет), 60% — мужчины, 98% — представители европеоидной расы, у 32% — повышенный исходный уровень ЛДГ, 65% — в стадии заболевания M1c, 9% — с метастазами в головном мозге в анамнезе, примерно 36% пациентов ранее получали системную терапию, включавшую ингибитор BRAF (15%), химиотерапию (13%) и иммунотерапию (6%).
В исследовании KEYNOTE-006 профиль побочных реакций был подобным при применении каждые 2 нед и каждые 3 нед, поэтому выводы о безопасности представлены в объединенном анализе (n=555) обеих групп применения препарата Китруда^®. Побочные реакции, которые привели к окончательной отмене препарата Китруда^®, возникли у 9% пациентов. Побочными реакциями, обусловившими окончательную отмену препарата Китруда^® у >1 пациента, были колит (1,4%), аутоиммунный гепатит (0,7%), аллергическая реакция (0,4%), полинейропатия (0,4%) и сердечная недостаточность (0,4%). Побочные реакции, которые привели к перерыву в приеме препарата Китруда^®, отмечались у 21% пациентов; частой реакцией (≥1%) была диарея (2,5%). Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось (у как минимум 20% пациентов), были усталость и диарея. В табл. 1 и 2 указана частота отдельных побочных реакций и изменений лабораторных показателей, наблюдавшихся у пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 1. Отдельные^# побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-006

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба.
*Степени по NCI CTCAE v4.0.
**Включает сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эксфолиативную сыпь.
***Включает гипопигментацию кожи.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^®: диарея (26%), тошнота (21%) и зуд (17%).
Таблица 2. Отдельные^# изменения лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-006

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба.
*Частота основывается на количестве пациентов, у которых имеются исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда^® (520–546 пациентов) и ипилимумаб (237–247 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда^® n=429 и ипилимумаб n=183; гиперхолестеринемия: Китруда^® n=484 и ипилимумаб n=205.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшихся у ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда^®: усиление гипоальбуминемии (27% всех степеней; 2,4% III–IV степени), повышение уровня АЛТ (23% всех степеней; 3,1% III–IV степени) и повышение уровня ЩФ (21% всех степеней; 2,0% III–IV степени).
Меланома с рефрактерностью к ипилимумабу

Безопасность применения препарата Китруда^® у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитором BRAF, оценивали в исследовании KEYNOTE-002. Это многоцентровое частично слепое (по дозе препарата Китруда^®) рандомизированное (1:1:1) исследование с активным контролем с участием 528 пациентов, получавших препарат Китруда^® в дозе 2 мг/кг (n=178) или 10 мг/кг (n=179) 1 раз в 3 нед или химиотерапию по выбору исследователя (n=171), включающую дакарбазин (26%), темозоломид (25%), паклитаксел и карбоплатин (25%), паклитаксел (16%), карбоплатин (8%). Из исследования исключались пациенты с аутоиммунным заболеванием, тяжелой иммуноопосредованной токсичностью, связанной с применением ипилимумаба, определенной как токсичность IV степени или токсичность III степени, требующая применения кортикостероидов (>10 мг/сут преднизона или эквивалентная доза) в течение >12 нед; с медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.
Средняя продолжительность действия препарата Китруда^® в дозе 2 мг/кг каждые 3 нед составила 3,7 мес (диапазон 1–16,6 мес), а в дозе 10 мг/кг каждые 3 нед — 4,8 мес (диапазон 1–16,8 мес). Приведенные ниже данные отражают экспозицию препарата Китруда^® в дозе 2 мг/кг у 36% пациентов, получавших препарат в течение ≥6 мес, и 4% пациентов, применявших препарат на протяжении ≥12 мес. В группе применения препарата Китруда^® в дозе 10 мг/кг 41% пациентов получали этот препарат в течение ≥6 мес и 6% пациентов — в течение ≥12 мес.
Характеристики пациентов: средний возраст — 62 года (15–89 лет), 61% — мужчины, 98% — представители европеоидной расы, у 41% — повышенный исходный уровень ЛДГ, 83% — со стадией заболевания M1c, примерно 73% пациентов ранее получали ≥2 курса системной терапии по поводу прогрессирования заболевания или метастазов (100% получали ипилимумаб и 25% — ингибитор BRAF), у 15% — в анамнезе метастазы в головном мозге.
В исследовании KEYNOTE-002 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 и 10 мг/кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлены в объединенном анализе (n=357) обеих групп применения препарата Китруда^®.
Побочные реакции, которые привели к окончательной отмене препарата Китруда^®, возникли у 12% пациентов. Наиболее частыми реакциями (≥1%) были ухудшение общего состояния (1%), астения (1%), диспноэ (1%), пневмонит (1%) и генерализованный отек (1%). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению лечения, отмечались у 14% пациентов; наиболее частыми (≥1%) были одышка (1%), диарея (1%) и макулопапулезная сыпь (1%). Наиболее частыми побочными реакциями (сообщалось у как минимум 20% пациентов) были усталость, зуд, сыпь, запор, тошнота, диарея и снижение аппетита. В табл. 3 указана частота побочных реакций, которые возникали у ≥10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 3. Отдельные^# побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-002

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии.
*Химиотерапия: дакарбазин, темозоломид, карбоплатин + паклитаксел или карбоплатин.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
***Включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда^®: усталость (43%), тошнота (22%), снижение аппетита (20%), рвота (13%) и периферическая нейропатия (1,7%).
Таблица 4. Отдельные^#измененные лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-002

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии.
*Частота базируется на количестве пациентов, у которых имеются исходные результаты теста и ≥1 результат в исследовании: Китруда^® (320–325 пациентов) и химиотерапия (154–161 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда^® n=247 и химиотерапия n=116; снижение уровня бикарбонатов: Китруда^® n=263 и ипилимумаб n=123.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшихся у ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда^®: анемия (44% всех степеней, 10% III–IV степени), лимфопения (40% всех степеней, 9% III–IV степени).
НМРЛ
Пациенты, которые ранее получали лечение при НМРЛ

Безопасность применения препарата Китруда^® изучали в исследовании KEYNOTE-010 (многоцентровое открытое рандомизированное (1:1:1) исследование с открытым контролем) с участием пациентов с прогрессирующим НМРЛ, у которых подтверждено прогрессирование заболевания после химиотерапии с препаратом платины, и в случае положительной генетической аберрации EGFR или ALK пациенты получали соответствующую терапию при таких аберрациях. Всего 991 пациент получал препарат Китруда^® в дозе 2 мг/кг (n=339) или 10 мг/кг (n=343) 1 раз в 3 нед или доцетаксел (n=309) в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 нед.
Пациенты с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, или пациенты, которые получили облучение грудной клетки в дозе >30 Гр в течение последних 26 нед, не допускались к участию в исследовании.
Средняя продолжительность применения препарата Китруда^® в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 нед составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 22,4 мес) и в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 нед — 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 20,8 мес).
Приведенные ниже данные отражают экспозицию препарата Китруда^® в дозе 2 мг/кг у 31% пациентов, получавших препарат в течение ≥6 мес. В группе применения препарата Китруда^® в дозе 10 мг/кг 34% пациентов получали препарат в течение ≥6 мес.
Характеристики пациентов: средний возраст — 63 года (20–88 лет), 42% — в возрасте ≥65 лет, 61% — мужчины, 72% — представители европеоидной расы, 21% — монголоидной расы, 8% — с локально прогрессирующим заболеванием, 91% — с метастазами и 15% — с метастазами в головном мозге в анамнезе.
В исследовании KEYNOTE-010 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 и 10 мг/кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлены в объединенном анализе (n=682). 8% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций. Наиболее частой реакцией, которая приводила к окончательной отмене препарата Китруда^®, был пневмонит (1,8%). Побочные реакции, при которых требовалось временное прекращение применения препарата Китруда^®, наблюдались у 23% пациентов; наиболее частыми (≥1%) побочными реакциями были диарея (1%), усталость (1,3%), пневмония (1%), повышение уровня ферментов печени (1,2%), ослабление аппетита (1,3%) и пневмонит (1%). В табл. 5 указана частота побочных реакций, которые отмечались у ≥10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 5. Отдельные^# побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-010

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
***Включает сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда^®: усталость (25%), диарея (14%), астения (11%) и пирексия (11%).
Таблица 6. Отдельные^# измененные лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с НМРЛ при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-010

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела.
*Частота базируется на количестве пациентов, у которых имеются исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда^® (631–638 пациентов) и доцетаксел (274–277 пациентов).
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда^®: гипергликемия (44% всех степеней; 4,1% III–IV степени), анемия (37% всех степеней; 3,8% III–IV степени), гипертриглицеридемия (36% всех степеней; 1,8% III–IV степени), лимфопения (35% всех степеней, 9% III–IV степени), гиперальбуминемия (34% всех степеней; 1,6% III–IV степени) и гиперхолестеринемия (20% всех степеней; 0,7% III–IV степени).
Несквамозный НМРЛ (без лечения в анамнезе) в комбинации с химиотерапией

Безопасность применения препарата Китруда^® в сочетании с пеметрекседом и карбоплатином изучали в рандомизированном (1:1) открытом исследовании KEYNOTE-021. Пациентам, ранее не получавшим лечения при несквамозном НМРЛ, назначали препарат Китруда^® 200 мг с пеметрекседом и карбоплатином (n=59) или пеметрексед и карбоплатин (n=62). Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требовавшим системного лечения в течение последних 2 лет; с медицинскими состояниями, требовавшими применения иммуносупрессоров; пациенты, получившие облучение грудной клетки в дозе >30 Гр в течение последних 26 нед, не допускались к участию в исследовании.
Средняя продолжительность применения препарата Китруда^® составила 8 мес (диапазон от 1 дня до 16 мес). 68% пациентов получали препарат Китруда^® в дозе 200 мг в течение ≥6 мес. Характеристики пациентов: средний возраст — 64 года (37–80 лет), 48% — в возрасте ≥65 лет, 39% — мужчины, 87% — представители европеоидной расы, 8% — монголоидной расы, 97% — с метастазами и 12% — с метастазами в головном мозге.
Побочные реакции, которые привели к отмене препарата Китруда^®, возникли у 10% пациентов. Наиболее частой реакцией, которая приводила к отмене препарата Китруда^® (≥2%), было острое заболевание почек (3,4%). Побочные реакции, при которых потребовалось временное прекращение применения препарата Китруда^®, наблюдались у 39% пациентов; наиболее частыми (≥2%) побочными реакциями были усталость (8%), снижение уровня нейтрофилов (8%), анемия (5%), диспноэ (3,4%) и пневмонит (3,4%). В табл. 7 указана частота побочных реакций, которые отмечались у как минимум 20% пациентов при применении препарата Китруда^®. Исследование KEYNOTE-021 не имело целью определение статистически значимой разницы в частоте побочных реакций при применении пембролизумаба + химиотерапия по сравнению с химиотерапией.
Таблица 7. Побочные реакции, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-021

*Степени по NCI CTCAE v4.0.
**Включает сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь.
Таблица 8. Изменения лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов в исследовании KEYNOTE-021

*Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и ≥1 результат в исследовании: Китруда^®, пеметрексед, карбоплатин (56–58 пациентов) и пеметрексед, карбоплатин (55–61 пациент).
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Плоскоклеточный рак головы и шеи

Для 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, которые принимали участие в исследовании KEYNOTE-012, средняя длительность применения препарата Китруда^® составила 3,3 мес (диапазон от 1 дня до 27,9 мес). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или с медицинскими состояниями, требующими применения иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании KEYNOTE-012. Средний возраст пациентов составил 60 лет (диапазон от 20 до 84 лет), 35% — в возрасте ≥65 лет, 83% — мужчины, 77% — представители европеоидной расы, 15% — монголоидной расы, 5% — негроидной расы. 61% пациентов получали ≥2 видов лечения по поводу рецидива или метастазов, 95% ранее получали лучевую терапию. Исходный показатель ECOG PS составлял 0 (30%) или 1 (70%) и в 86% — M1 стадия заболевания.
Терапия препаратом Китруда^® была отменена у 17% пациентов по причине побочных реакций. Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов, получавших препарат Китруда^®. Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали у ≥2% пациентов, были пневмония, диспноэ, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и респираторная недостаточность. Частота побочных реакций, включая серьезные побочные реакции, была аналогичной в группах, получавших дозы 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 200 мг 1 раз в 3 нед; это объединенные данные. Наиболее частыми побочными реакциями (у ≥20% пациентов) были усталость, снижение аппетита и диспноэ. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, были, как правило, подобными таковым у пациентов с меланомой или НМРЛ, за исключением повышенной частоты отека лица (10% всех степеней; 2,1% III–IV степени) и появления гипертиреоза или ухудшения состояния при гипотиреозе.
Классическая лимфома Ходжкина

У 210 пациентов с классической лимфомой Ходжкина, которые принимали участие в исследовании KEYNOTE-087, средняя длительность применения препарата Китруда^® составила 8,4 мес (диапазон от 1 дня до 15,2 мес). Терапию препаратом Китруда^® отменено у 5% пациентов по причине побочных реакций и приостановлено у 26% пациентов. У 15% пациентов возникали побочные реакции, требующие применения системных кортикостероидов. Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов. Частыми серьезными побочными реакциями (≥1%) были пневмония, пневмонит, пирексия, диспноэ, реакция «трансплантат против хозяина», herpes zoster. Два пациента умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания (реакция отторжения трансплантата и септический шок). В табл. 9 указана частота побочных реакций, возникавших у как минимум 10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 9. Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов с классической лимфомой Ходжкина, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-087

*Степени по NCI CTCAE v4.0.
**Включает усталость, астению.
***Включает кашель, продуктивный кашель.
****Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание.
*****Включает боль в спине, миалгию, оссалгию, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее.
¹Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.
²Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, медикаментозную сыпь, экзему, астеатозную экзему, дерматит, акнеформный дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, псориазоподобный дерматит.
³Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов в исследовании KEYNOTE-087: реакции на проведение инфузии (9%), гипертиреоз (3%), пневмонит (3%), увеит (1%), миозит (1%), миелит (0,5%), миокардит (0,5%).
Таблица 10. Отдельные лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥15% пациентов с классической лимфомой Ходжкина при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-087

*Частота базируется на количестве пациентов, у которых имеются исходные результаты теста и ≥1 результат в исследовании: Китруда^® (208–209 пациентов).
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
***Включает повышение уровня АЛТ или АСТ.
Гипербилирубинемия отмечалась у <15% пациентов, участвовавших в исследовании KEYNOTE-087 (10% всех степеней, 2,4% III–IV степень).
Уротелиальна карцинома

Пациенты с уротелиальной карциномой, которым не показан цисплатин

Безопасность препарата Китруда^® изучали в исследовании KEYNOTE-052 (с одной группой) с участием 370 пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, которым показано лечение цисплатином. Пациенты с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании. Пациенты получали препарат Китруда^® в дозе 200 мг 1 раз в 3 нед до тех пор, пока не развивалась неприемлемая токсичность или прогрессирование заболевания (клинически или радиографически). Средняя продолжительность применения препарата Китруда^® составила 2,8 мес (диапазон от 1 дня до 15,8 мес). Наиболее частыми побочными реакциями (у как минимум 20% пациентов) были усталость, скелетно-мышечная боль, снижение аппетита, запор, сыпь и диарея. Препарат Китруда^® отменено у 11% пациентов по причине развития побочных реакций. 18 пациентов (5%) умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания. У 5 пациентов (1,4%), получавших лечение препаратом Китруда^®, развился сепсис, приведший к смерти, у 3 пациентов (0,8%) развилась пневмония, которая привела к смерти. Побочные реакции, которые привели к временному прекращению лечения препаратом Китруда^®, возникли у 22% пациентов; наиболее частыми (≥1%) реакциями были повышение уровня ферментов печени, диарея, инфекция мочевыводящих путей, острое заболевание почек, усталость, артралгия и пневмония. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были инфекция мочевыводящих путей, гематурия, острое заболевание почек, пневмония и уросепсис. Иммуноопосредованные побочные реакции, требующие применения системных глюкокортикоидов, отмечались у 8% пациентов; 8% пациентов принимали гормональные препараты по причине иммуноопосредованных побочных реакций; 5% пациентов нуждались как минимум в одной дозе ≥40 мг стероидного препарата (пероральный преднизон или эквивалент).
В табл. 11 указана частота побочных реакций, возникавших у как минимум 10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 11. Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-052

*Степени по NCI CTCAE v4.0.
¹Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, частые позывы к дефекации.
²Включает боль в животе, боль в тазовой полости, боль в боку, боль в нижней части живота, боль в опухоли, боль в мочевом пузыре, боль в печени, боль в надлобковой области, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота.
³Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, токсический гепатит, поражение печени, повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в плазме крови, повышение уровня АЛТ, АСТ, повышение уровня ферментов печени, повышение уровня функциональных проб.
⁴Включает усталость, астению.
⁵Включает боль в спине, оссалгию, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в позвоночнике.
⁶Включает дерматит, буллезный дерматит, экзему, эритему, сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, кожную реакцию, акнеформный дерматит, себорейный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, генерализованную сыпь.
Уротелиальная карцинома, при которой ранее проводилось лечение

Безопасность препарата Китруда^® изучали в исследовании KEYNOTE-045 с участием пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, получавших химиотерапию с препаратом платины. Исследование KEYNOTE-045 было многоцентровым открытым рандомизированным (1:1) с активным контролем и проводилось с участием 266 пациентов, получавших препарат Китруда^® в дозе 200 мг 1 раз в 3 нед или химиотерапию по выбору исследователя (n=255), включавшую паклитаксел (n=84), доцетаксел (n=84) или винфлунин (n=87). Пациенты с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании. Средняя продолжительность экспозиции составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 20 мес) у пациентов, получавших препарат Китруда^®, и 1,5 мес (диапазон от 1 дня до 14 мес) у пациентов, получавших химиотерапию.
Препарат Китруда^® отменен у 8% пациентов по причине развития побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к окончательной отмене препарата Китруда^®, был пневмонит (1,9%). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению применения препарата Китруда^®, отмечались у 20% пациентов; наиболее частыми (≥1%) побочными реакциями были инфекция мочевыводящих путей (1,5%), диарея (1,5%) и колит (1,1%). Наиболее частыми побочными реакциями (как минимум 20% пациентов) были усталость, скелетно-мышечная боль, зуд, снижение аппетита, тошнота и сыпь. Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших препарат Китруда^®. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) у пациентов при лечении препаратом Китруда^® были инфекция мочевыводящих путей, пневмония, анемия, пневмонит.
В табл. 12 указана частота побочных реакций, возникавших у как минимум 10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
В табл. 13 указана частота патологических изменений лабораторных показателей, которая возникла у как минимум 20% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 12. Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-045

*Химиотерапия: паклитаксел, доцетаксел, винфлунин.
**Степени по NCI CTCAE v4.
¹Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.
²Включает астению, усталость, потерю сознания.
³Включает боль в спине, миалгию, оссалгию, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее.
⁴Включает наличие крови в моче, гематурию, хроматурию.
⁵Включает кашель, продуктивный кашель.
⁶Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание.
⁷Включает макулопапулезную сыпь, сыпь в генитальной области, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, эритему, медикаментозную сыпь, экзему, астеатозную экзему, контактный дерматит, акнеформный дерматит, дерматит, себорейный кератоз, лихеноидный кератоз.
Таблица 13. Изменения отдельных лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с уротелиальной карциномой при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-045

*Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда^® (240–248 пациентов) и химиотерапия (238–24 пациента); снижение уровня фосфатов: Китруда^® n=232, химиотерапия n=222.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Рак желудка

У 259 пациентов с раком желудка, зарегистрированных в исследовании KEYNOTE-059, средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда^® составила 2,1 мес (диапазон от 1 дня до 21,4 мес). В исследование не включались пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинскими состояниями, требующими применения иммуносупрессоров, или с клиническими проявлениями асцита. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком желудка, были аналогичными таковым у пациентов с меланомой или НМРЛ.
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или о которых известно из постмаркетингового опыта

В клинических исследованиях или в течение постмаркетингового периода сообщалось о таких побочных реакциях, как эозинофилия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гипофизит, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит, сахарный диабет, эпилепсия, летаргия, синдром Гийена — Барре, миастенический синдром, ощущение сухости в глазах, гипертензия, сухость во рту, панкреатит, перфорация тонкой кишки, изменение цвета волос, узловатая эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, артрит, тендосиновит, гриппоподобные заболевания, озноб, повышение уровня амилазы.
Иммуногенность

Как и при применении всех терапевтических белков, существует вероятность иммуногенности. Пембролизумаб в минимальных концентрациях влияет на результаты электрохемилюминесцентного иммуноанализа; поэтому анализ выполняли у пациентов с концентрацией пембролизумаба ниже уровня переносимости в тесте на антитела к препарату. В клинических исследованиях у 27 (2,1%) из 1289 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2–3 нед, был положительным тест на антитела к пембролизумабу, возникшие в результате лечения; из них у 6 (0,5%) пациентов выявлены нейтрализующие антитела к пембролизумабу. Не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров или повышения частоты реакций при проведении инфузии в случае образования связующих антител к пембролизумабу.
Выявление образования антител в значительной степени зависело от чувствительности и специфичности анализа. Дополнительно на частоту положительного результата в отношении антител (включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов, включая методологию теста, забор образцов, время забора образцов, препараты, применяемые одновременно, и основное заболевание. По этим причинам может быть дезинформативным сравнение уровня антител к препарату Китруда^® с уровнем антител к другим препаратам.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

оценка статуса PD-L1. При оценке PD-L-статуса опухоли важно выбрать валидированную и надежную методику с целью минимизации получения ложноотрицательных или ложноположительных результатов.
Иммуноопосредованный пневмонит. Препарат Китруда^® может быть причиной развития иммуноопосредованного пневмонита, в том числе летальных случаев. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует выполнить рентгенографию и назначить кортикостероиды (начальная доза — 1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента с последующим постоянным снижением дозы) при пневмоните ≥II степени. Препарат Китруда^® следует временно отменить при пневмоните средней степени тяжести (II степень) и окончательно отменить при тяжелой форме пневмонита (III степень), угрожающей жизни форме (IV степень) или при рецидиве пневмонита средней степени тяжести (II степень).
Пневмонит наблюдался у 94 (3,4%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая пневмонит I (0,8%), II (1,3%), III (0,9%), IV (0,3%) и V (0,1%) степени тяжести. Средний период времени до появления пневмонита составил 3,3 мес (диапазон от 2 дней до 19,3 мес), а средняя продолжительность — 1,5 мес (диапазон от 1 дня до 17,2+ мес). 63 (67%) из 94 пациентов получали системные кортикостероиды, из 63 пациентов 50 получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 8 дней (диапазон от 1 дня до 10,1 мес) с последующей постепенной отменой кортикостероида. Пневмонит возникал гораздо чаще у пациентов с предыдущим облучением грудной клетки (6,9%), чем у пациентов, не получавших лучевой терапии (2,9%). Пневмонит привел к отмене препарата Китруда^® у 36 (1,3%) пациентов. Пневмонит был излечен у 55 (59%) из 94 пациентов.
Иммуноопосредованный колит. Препарат Китруда^® может быть причиной развития иммуноопосредованного колита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов колита. При колите ≥II степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента с последующим постепенным снижением дозы). Препарат Китруда^® следует временно отменить при колите умеренной (II) или тяжелой (III) степени тяжести и окончательно отменить при угрожающей жизни форме колита (IV степень).
Колит наблюдался у 48 (1,7%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая колит II (0,4%), III (1,1%) и IV (<0,1%) степени тяжести. Средний период до развития колита составил 3,5 мес (диапазон от 10 дней до 16,2 мес), а средняя продолжительность — 1,3 мес (диапазон от 1 дня до 8,7+ мес). 33 (69%) из 48 пациентов получали системные кортикостероиды, 27 из 33 пациентов получали кортикостероиды в высоких дозах в течение в среднем 7 дней (диапазон от 1 дня до 5,3 мес) с последующей постепенной отменой кортикостероида. Колит привел к отмене препарата Китруда^® у 15 (0,5%) пациентов. Колит был излечен у 41 (85%) из 48 пациентов.
Иммуноопосредованный гепатит. Препарат Китруда^® может быть причиной развития иммуноопосредованного гепатита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов гепатита. При подозрении на гепатит следует назначить кортикостероиды (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут при гепатите II степени тяжести, 1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента при гепатите ≥ III степени тяжести с последующим постепенным снижением дозы); в зависимости от тяжести осложнения и повышения уровня ферментов печени следует применение временно прекратить или отменить препарат Китруда^®.
Гепатит наблюдался у 19 (0,7%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая гепатит II (0,1%), III (0,4%) и IV (<0,1%) степени тяжести. Средний период до появления гепатита составил 1,3 мес (диапазон от 8 дней до 21,4 мес), а средняя продолжительность — 1,8 мес (диапазон от 8 дней до 20,9+ мес). 13 (68%) из 19 пациентов получали системные кортикостероиды, 12 из 13 пациентов получали кортикостероиды в высоких дозах в течение в среднем 5 дней (диапазон 1–26 дней) с последующей постепенной отменой кортикостероида. Гепатит привел к отмене препарата Китруда^® у 6 (0,2%) пациентов. Гепатит был излечен у 15 (79%) из 19 пациентов.
Иммуноопосредованные эндокринопатиии. Гипофизит. Препарат Китруда^® может быть причиной развития гипофизита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов гипофизита (включая гипофункцию гипофиза и недостаточность функции коры надпочечников). По клиническим показаниям следует назначить кортикостероиды или гормонозаместительную терапию. Следует временно прекратить применение препарата Китруда^® при гипофизите средней тяжести (II степень) и временно прекратить или окончательно отменить препарат при тяжелой (III степень) или угрожающей для жизни (IV степень) форме гипофизита.
Гипофизит наблюдался у 17 (0,6%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая гипофизит II (0,2%), III (0,3%) и IV (<0,1%) степени тяжести. Средний период до появления гипофизита составил 3,7 мес (диапазон от 1 дня до 11,9 мес), а средняя продолжительность — 4,7 мес (диапазон от 8 дней до 12,7+ мес). 16 (94%) из 17 пациентов получали системные кортикостероиды, 6 из 16 пациентов получали кортикостероиды в высоких дозах. Гипофизит привел к отмене препарата Китруда^® у 4 (0,1%) пациентов. Гипофизит был излечен у 7 (41%) из 17 пациентов.
Нарушение функции щитовидной железы. Препарат Китруда^® может быть причиной развития нарушений щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления изменений функции щитовидной железы (в начале курса лечения, периодически в ходе лечения и когда показано на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушения функции щитовидной железы. Следует назначить заместительную гормонотерапию при гипотиреозе и провести лечение при гипертиреозе тионамидами и блокаторами β-адренорецепторов, если показано. Применение препарата Китруда^® следует временно или окончательно прекратить при тяжелой степени (III) или угрожающей для жизни форме (IV степень) гипертиреоза.
Гипертиреоз наблюдался у 96 (3,4%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая гипертиреоз II (0,8%) и III (0,1%) степени тяжести. Средний период до появления гипертиреоза составил 1,4 мес (диапазон от 1 дня до 21,9 мес), а средняя продолжительность — 2,1 мес (диапазон от 3 дней до 15,0+ мес). Гипертиреоз привел к отмене препарата Китруда^® у 2 (<0,1%) пациентов. Гипертиреоз был излечен у 71 (74%) из 96 пациентов.
Гипотиреоз наблюдался у 237 (8,5%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая гипотиреоз II (6,2%) и III (0,1%) степени тяжести. Средний период до появления гипотиреоза составил 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 18,9 мес), средняя продолжительность не установлена (диапазон от 2 дней до 27,7+ мес). Гипотиреоз привел к отмене препарата Китруда^® у 1 (<0,1%) пациента. Гипотиреоз был излечен у 48 (20%) из 237 пациентов.
Частота новых случаев или ухудшения состояния при гипотиреозе была выше при плоскоклеточном раке головы и шеи: у 28 (15%) из 192 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая гипотиреоз III степени тяжести (0,5%). Из этих 28 пациентов у 15 не было гипотиреоза в анамнезе.
Тиреоидит наблюдался у 16 (0,6%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая тиреоидит II степени тяжести (0,3%). Средний период до появления гипертиреоза составил 1,2 мес (диапазон от 0,5 дня до 3,5 мес).
Сахарный диабет I типа. Препарат Китруда^® может быть причиной развития сахарного диабета I типа, включая диабетический кетоацидоз, о чем сообщалось у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших этот препарат. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении появления гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете I типа следует назначить инсулин, также следует временно прекратить применение препарата Китруда^® и назначить антигипергликемические средства пациентам с тяжелой формой гипергликемии.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек. Препарат Китруда^® может быть причиной развития иммуноопосредованного нефрита. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков нарушения функции почек. При нефрите ≥II степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента с последующим постоянным снижением дозы). Препарат Китруда^® следует временно отменить при средней тяжести (II степень) и окончательно отменить при тяжелой (III степень) или угрожающей жизни (IV степень) форме нефрита.
Нефрит наблюдался у 9 (0,3%) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®, включая нефрит II (0,1%), III (0,1%) и IV (<0,1%) степени тяжести. Средний период до появления нефрита составил 5,1 мес (диапазон от 12 дней до 12,8 мес), а средняя продолжительность — 3,3 мес (диапазон от 12 дней до 8,9+ мес). 8 (89%) из 9 пациентов получали системные кортикостероиды, 7 из 8 пациентов получали кортикостероиды в высоких дозах в течение в среднем 15 дней (диапазон от 3 дней до 4 мес) с последующей постепенной отменой кортикостероида. Нефрит привел к отмене препарата Китруда^® у 3 (0,1%) пациентов. Нефрит был излечен у 5 (56%) из 9 пациентов.
Тяжелые кожные реакции. Может возникнуть иммуноопосредованная сыпь, включая случаи синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза (в том числе с летальным исходом), эксфолиативный дерматит и буллезный пемфигоид.
Пациенты должны находиться под наблюдением при подозрении на тяжелые кожные реакции, а другие причины должны быть исключены. В зависимости от тяжести побочных реакций следует приостановить или окончательно прекратить применение препарата Китруда^® и кортикостероидов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
В случае симптомов синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза применение препарата Китруда^® необходимо приостановить и направить пациента на оказание специализированной помощи для оценки его состояния и лечения. Если синдром Стивенса —Джонсона или токсический эпидермальный некролиз подтверждается, следует окончательно прекратить применение препарата Китруда^® (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Другие иммуноопосредованные побочные реакции. Препарат Китруда^® может быть причиной развития клинически важных иммуноопосредованных побочных реакций. Такие иммуноопосредованные реакции могут возникать в любой системе органов. При подозрении на иммуноопосредованную реакцию следует обеспечить надлежащую оценку с целью подтверждения этиологии или исключения других причин. В зависимости от тяжести побочной реакции применение препарата Китруда^® следует временно прекратить и назначить кортикостероиды. При улучшении до ≤I степени следует постепенно снизить дозу кортикостероида (в течение как минимум 1 мес). Учитывая ограниченные данные, полученные в клинических исследованиях с участием пациентов, у которых иммуноопосредованная реакция не контролировалась глюкокортикостероидами, можно рассмотреть вопрос о назначении другого системного препарата, подавляющего иммунную систему. Можно возобновить применение препарата Китруда^®, если иммуноопосредованная побочная реакция имеет ≤I степень, после завершения постепенной отмены кортикостероида. Применение препарата Китруда^® следует окончательно отменить при повторно возникшей иммуноопосредованной побочной реакции III степени или при возникновении побочной реакции, угрожающей жизни.
Клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции, возникшие у <1% (если не указано иное) из 2799 пациентов, получавших препарат Китруда^®: артрит (1,5%), увеит, миозит, синдром Гийена — Барре, миастенический синдром, васкулит, панкреатит, гемолитическая анемия, саркоидоз и энцефалит. Также сообщалось о миелите и миокардите в ходе других клинических исследований при лечении классической лимфомы Ходжкина во время постмаркетингового применения.
Побочные реакции, связанные с трансплантацией органа. В пострегистрационный период сообщалось о полном отторжении трансплантированного органа у пациентов, получивших препарат Китруда^®. Лечение препаратом Китруда^® может повысить риск полного отторжения трансплантата у реципиентов. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии препаратом Китруда^® по сравнению с риском возможного отторжения органов у таких пациентов.
После лечения препаратом Китруда^® сообщалось о случаях острой реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в анамнезе. Пациенты с реакцией «трансплантат против хозяина» после трансплантации органа могут иметь повышенный риск развития такой реакции после лечения препаратом Китруда^®. Следует проанализировать преимущества лечения препаратом Китруда^® и риски возможного развития реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с алло-ТГСК.
Побочные реакции, связанные с проведением инфузии. Препарат Китруда^® может быть причиной развития тяжелых или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о чем сообщалось у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших этот препарат. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая мышечную дрожь, озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемию, сыпь, гипотензию, гипоксемию и лихорадку. При развитии тяжелых (III степень) или угрожающих жизни (IV степень) побочных реакций, связанных с проведением инфузии, следует инфузию прекратить и окончательно отменить препарат Китруда^®.
Осложнения при алло-ТГСК крови после применения препарата Китруда^®. Наблюдались иммуноопосредованные осложнения, в том числе летальные случаи, у пациентов, которым проводили алло-ТГСК после лечения препаратом Китруда^®. Из 23 пациентов с классической лимфомой Ходжкина, которым проводили алло-ТГСК после лечения препаратом Китруда^®, у 6 (26%) пациентов отмечалась реакция «трансплантат против хозяина» (1 летальный случай) и у 2 (9%) пациентов возникло тяжелое веноокклюзивное заболевание печени после кондиционирования пониженной интенсивности (1 летальный случай).
О случаях летальной сверхострой реакции «трансплантат против хозяина» после алло-ТГСК также сообщалось у пациентов с лимфомой, получавших перед проведением трансплантации антитела, блокирующие рецепторы PD-1. Такие осложнения могут возникать независимо от интервенционной терапии между блокадой PD-1 и алло-ТГСК. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов относительно появления ранних признаков осложнений, связанных с трансплантацией, таких как сверхострая реакция «трансплантат против хозяина», тяжелая (III или IV степень) реакция «трансплантат против хозяина», фебрильный синдром, требующий применения стероидных препаратов, веноокклюзивное заболевание печени и другие иммуноопосредованные побочные реакции.
Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой, когда препарат Китруда^® добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону. В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов со множественной миеломой добавление препарата Китруда^® к аналогу талидомида в комбинации с дексаметазоном, а также применение терапии, при которой не показаны блокирующие PD-1 или PD-L1 антитела, привело к повышению смертности. Лечение пациентов со множественной миеломой с помощью блокирующих PD-1 или PD-L1 антител в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется за пределами контролируемых клинических исследований.
Эмбриофетальная токсичность. Учитывая механизм действия, препарат Китруда^® может быть причиной негативного влияния на плод, если применяется у беременных. В модели на животных была связь между сигнальными путями PD-1/PD-L1 с сохранением беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Если такой препарат применяется в период беременности или если беременность наступает в период применения такого препарата, следует объяснить пациентке потенциальные риски для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные контрацептивные средства в период лечения препаратом Китруда^® и в течение 4 мес после введения последней дозы.
У человека иммуноглобулины IgG4 проникают через плаценту; поэтому возможна передача пембролизумаба от матери к плоду. Нет данных относительно риска эмбриофетальной токсичности у человека. Пациентке следует объяснить потенциальные риски для плода. В общей популяции США оценивали исходный риск развития серьезных врожденных пороков и невынашивания беременности при клинически подтвержденной беременности, который составил 2–4 и 15–20% соответственно.
Кормление грудью. Неизвестно, выводится ли препарат Китруда^® с грудным молоком у человека. Не проводились исследования по оценке влияния препарата Китруда^® на продукцию грудного молока или его наличие в грудном молоке. Поскольку многие препараты выводятся с грудным молоком, следует прекратить кормление грудью на период лечения и в течение 4 мес после введения последней дозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пембролизумаб может минимально влиять на способность управлять транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумаба сообщалось об усталости.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

официальные исследования фармакокинетического взаимодействия других лекарственных средств с пембролизумабом не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения катаболическим путем, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидаются.
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумабом по причине потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно назначать после начала применения пембролизумаба для лечения иммуноопосредованных побочных реакций (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Китруда^® нельзя сочетать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

нет информации о передозировке препарата Китруда^®. В случае передозировки за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать относительно появления симптомов побочных реакций и при необходимости назначить соответствующее симптоматическое лечение.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.
Срок годности

Неоткрытый флакон — 2 года.
МСД не рекомендует использовать препарат в целях, которые отличаются от описанных в инструкции для медицинского применения препарата. Материал для специалистов здравоохранения и для публикации в специализированных медицинских изданиях.
Материал изготовлен: февраль 2019.
Материал пригоден: февраль 2020. Авторские права ^® [2019] ООО «МСД Украина». Все права защищены.
ООО «МСД Украина»
Адрес: 03038, Киев, БЦ «Горизонт парк», ул. Амосова 12, 3 этаж
Тел.: +38 (044) 393-74-80, факс: +38 (044) 393-74-81
Если у Вас возникли вопросы относительно препаратов компании МСД, пишите нам по адресу [email protected]
UA-KEY-00001