Валмисар A 80/5 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 80 мг + 5 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

1 таблетка по 80 мг/5 мг содержит:

действующие вещества: валсартана 80 мг; амлодипина бесилата эквивалентно амлодипину 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; покрытие Instacoat Universal Yellow A05G11327: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172);

1 таблетка по 160 мг/5 мг содержит:

действующие вещества: валсартана 160 мг; амлодипина бесилата эквивалентно амлодипину 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; покрытие Instacoat Universal Yellow A05G11327: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172);

1 таблетка по 160 мг/10 мг содержит:

действующие вещества: валсартана 160 мг; амлодипина бесилата эквивалентно амлодипину 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; покрытие Instacoat Universal Yellow A05G11323: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (E172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 80 мг/5 мг — двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, темно-желтого цвета с гравировкой "Т28" с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 160 мг/5 мг — двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, темно-желтого цвета с гравировкой "C94" с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 160 мг/10 мг — двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, бледно-желтого цвета с гравировкой "C95" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТC С09D B01.

Фармакодинамика.

Валмисар А содержит два антигипертензивных компонента с дополнительным механизмом контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление больше, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровня катехоламина в плазме крови при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтрующейся фракции или протеинурии.

Как и в случае применения других блокаторов кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами, у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.

Наблюдался положительный клинический эффект амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, которая была подтверждена ангиографически.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности — Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) — проведенное с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5 — 10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10 — 40 мг в сутки (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) в качестве первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5 — 25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Было рандомизировано в целом 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет с последующим наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У каждого пациента был хотя бы один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документально подтвержденное другое заболевание сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51, 5%), сахарный диабет II типа (36,1%), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности < 35 мг/дл, или < 0,906 ммоль/л (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение на момент включения в исследование (21,9%).

Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки влияния на сердечно-сосудистую систему) было значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР = 1,38, 95% ДИ (1,25–1,52), p <0,001). Однако не было зафиксировано значимых различий по показателю смертности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР=0,96, 95% ДИ (0,89–1,02), p=0,20.

Валсартан

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, который предназначен для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые являются редко распространенными и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста АТ₁-рецепторов и имеет гораздо большее (примерно в 20000 раз) сродство с АТ₁-рецепторами, чем с АТ₂-рецепторами.

Валсартан не подавляет АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Учитывая отсутствие влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р <0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, которые ранее лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р <0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и удерживается на достигнутом уровне в процессе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II-IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET — Глобальное продолжающееся исследование по установлению конечных точек при применении телмисартана в качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON-D — Исследование нефропатии при сахарном диабете, которое спонсировано Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА).

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных различий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. Учитывая сходство фармакокинетических свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА.

Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) — исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смерть из-за сердечно-сосудистых патологий и инсульта наблюдали чаще в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также чаще наблюдали развитие побочных реакций и серьезных побочных реакций особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин

Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.

Более чем 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли валсартан/амлодипин 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

Валсартан/амлодипин изучался в процессе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (среднее диастолическое давление в положении сидя ≥ 95 и < 110 мм рт. ст.).

Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и слабо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом при применении валсартана в качестве монотерапии в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78% пациентов, которые применяли 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62% пациентов, которые применяли 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53% пациентов, которые применяли 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с таковыми при применении только 160 мг валсартана.

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом монотерапией амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78% пациентов, которые применяли 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при применении только 10 мг амлодипина.

Валсартан/амлодипин изучался в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов, больных эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (начальное артериальное давление 171/113 мм рт. ст.) применение валсартана/амлодипина в дозе от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало устойчивое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект валсартана/амлодипина сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления с уменьшением отеков.

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м2, < 30 кг/м2) пациента не влияли на клинический ответ при применении валсартана/амлодипина.

Исследования валсартана/амлодипина с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводились. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведено исследование амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Фармакокинетика.

Линейность

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин

Всасывание

После применения внутрь терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация в плазме крови (С_max)) достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Амлодипин интенсивно (примерно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30–50 часов. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Всасывание

После приема препарата внутрь С_max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) валсартана примерно на 40%, а С_max — на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, которая принимала препарат натощак, и группы пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация

Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение

Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т_1/2a < 1 часа и Т_1/2b примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (примерно 83% дозы) и мочой (примерно 13% дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/час, а его ренальный клиренс — примерно 0,62 л/час (примерно 30% общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Валсартан/амлодипин

После перорального применения лекарственного средства Валмисар А С_max валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания лекарственного средства Валмисар А эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении в качестве монопрепаратов.

Особые популяции.

Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Время достижения С_max амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у пациентов пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция AUC валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобранные по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны быть осторожными при применении препарата.

Исследование лечения этим препаратом детей (в возрасте младше 18 лет) не проводилось. Поэтому до получения более полной информации Валмисар А не рекомендуется применять для лечения детей.

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

• Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
• Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).
• Беременность и планирование беременности (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").
• Тяжелая гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Междулекарственные взаимодействия

Исследования междулекарственных взаимодействий препарата Валмисар А с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть осторожными

Другие гипотензивные препараты

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Сопутствующее применение не рекомендовано

Грейпфрут или грейпфрутовый сок или грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть осторожными

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum))

При сопутсвующем применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, следует контролировать артериальное давление и регулировать дозировку во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum).

Симвастатин

Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин.

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть осторожными

Другие

В процессе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Сопутствующее применение не рекомендуется

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении с лекарственным средством Валмисар А и диуретиками.

Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме крови.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует соблюдать осторожность

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП

При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск нарушения функции почек и повышение уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир)

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного ефлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или ефлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому сопутствующее применение АРА (включая валсартан) или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).

Другие

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови (ОЦК)

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4%) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении валсартаном/амлодипином в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК и в случае получения высоких доз диуретиков), принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением валсартана/амлодипина или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении валсартана/амлодипина пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин), а также необходим частый контроль содержания калия.

Стеноз почечной артерии

Валсартан/амлодипин следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови может увеличиваться.

Трансплантация почки

Опыт безопасного применения валсартана/амлодипина пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и AUC повышается у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены. Особая осторожность необходима при применении валсартана/амлодипина пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.

Сопутствующееприменение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена вследствие основного заболевания.

Ангионевротический отек

Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, что может привести к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение данного лекарственного средства следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендовано.

Сердечная недостаточность/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и/или приводило к летальному исходу. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не было значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

Стеноз аорты и митрального клапана

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени.

Двойная блокада РААС

Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена.

Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение лекарственного средства Валмисар А не изучалось пациентам с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Пациенты, у которых артериальное давление неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Валмисар А. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Таблетки Валмисар А можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать Валмисар А, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, применяющих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Валмисар А, который содержит те же дозы компонентов.

Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы с компонентами (то есть амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию с фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка Валмисара А 5 мг/80 мг или 1 таблетка Валмисара А 5 мг/160 мг, или 1 таблетка Валмисара А 10 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Нет доступных клинических данных по применению лекарственного средства пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровень калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение лекарственного средства Валмисар А с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м ²).

Сахарный диабет

Сопутствующее применение Валмисара А с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени

Препарат Валмисар А противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять Валмисар А пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозировке амлодипина для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел "Показания") и нарушениями функции печени на амлодипин или Валмисар А необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет)

Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные схемы дозировки.

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста.

При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел "Показания") и нарушениями функции печени на амлодипин или Валмисар А необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Валмисар А детям (в возрасте младше 18 лет) не исследованы. Данные отсутствуют.

Безопасность применения лекарственного средства Валмисар А была оценена в процессе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, которые наблюдались чаще всего или были значительными или тяжелыми: назофарингит, грипп, повышенная чувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

* В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация относительно комбинации

Периферический отек, известная побочная реакция амлодипина, у пациентов, которые применяли комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно. В процессе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная во всем интервале доз, составляла 5,1% для комбинации амлодипина/валсартана.

Дополнительная информация о компонентах препарата

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать и при применении препарата Валмисар А, даже если они не были зафиксированы в процессе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Амлодипин

Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан

Нижеуказанные дополнительные побочные реакции, которые наблюдались в процессе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом.

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 или 9 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.