Триамло (Triamlo)

Рамиприл - 10 мг

Амлодипин - 10 мг

Фармакодинамика.
Рамиприл.
Механизм действия. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: АПФ; кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество (вазоконстриктор) ангиотензин II, а также расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование расщепления брадикинина приводит к расширению кровеносных сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, в результате действия рамиприлата секреция альдостерона уменьшается. Средний ответ на монотерапию ингибитором АПФ у пациентов с АГ негроидной расы афро–карибского происхождения (обычно в этой популяции пациентов с АГ имеет место низкая концентрация ренина).
Фармакодинамические эффекты. Антигипертензивные свойства. Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического артериального сопротивления. В общем, почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации существенно не изменяются. Применение рамиприла у пациентов с АГ приводит к снижению АД в положении лежа и стоя, без компенсаторного роста ЧСС. У большинства пациентов антигипертензивный эффект после приема однократной дозы препарата проявляется через 1-2 ч. Максимальный эффект после приема однократной дозы препарата обычно достигается через 3–6 ч. Антигипертензивный эффект однократной дозы обычно длится 24 ч.
Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом наблюдается через 3–4 недели. Показано, что при длительной терапии он сохраняется в течение 2 лет. В ответ на резкое прекращение приема рамиприла не происходит быстрого и чрезмерного («рикошетного») повышения АД.
Амлодипин.
Механизм действия. Амлодипин — ингибитор потока ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор медленных каналов или антагонист ионов кальция), замедляющий трансмембранный поток ионов кальция в гладкой мускулатуре сердца и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии полностью не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемию миокарда двумя следующими путями:
1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, уменьшает общее периферическое сопротивление (посленагрузки), которое преодолевает сердце при работе. Поскольку ЧСС остается постоянной, такое уменьшение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде.
2) Механизм действия амлодипина, вероятно, включает также расширение основных коронарных и коронарных артериол как в здоровых, так и в ишемических участках. Такая дилатация увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (вариантная стенокардия или стенокардия Принцметала).
У пациентов с АГ прием дозы препарата 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД как в положении лежа, так и стоя в течение 24 ч. Из–за медленного начала действия прием амлодипина не вызывает резкого снижения АД.
Амлодипин не вызывает каких-либо побочных метаболических эффектов или изменений концентрации липидов в плазме крови и пригоден для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Фармакокинетика.
Рамиприл.
Абсорбция. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается в ЖКТ: C_max рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч. Как видно из показателя выведения с мочой, степень абсорбции препарата составляет не менее 56% и значительно не зависит от наличия пищи в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема рамиприла в дозе 2,5 и 5 мг составляет 45%. C_max в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 ч после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови после применения рамиприла в обычной дозировке 1 раз в сутки достигается примерно на 4–й день лечения.
Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет около 73%, а рамиприлата — около 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазиновому эфиру, дикетопиперазиновой кислоты, а также к глюкуронидам, рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Выводятся метаболиты преимущественно почками. Концентрация рамиприлата в плазме крови снижается полифазно. Из–за интенсивного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлата характерно удлинение фазы конечного вывода при очень низких концентрациях в плазме крови. После многократного приема рамиприла 1 раз в сутки эффективен Т_½. рамиприлата составляет 13–17 ч при применении препарата в дозе 5–10 мг и более длинный при применении низших доз — 1,25–2,5 мг. Такое отличие обусловлено насыщенной способностью фермента связывать рамиприлат. После перорального приема дозы рамиприл и его метаболиты не определяются в грудном молоке. Однако эффект многократных доз препарата неизвестен.
Пациенты с нарушением функции почек (раздел ПРИМЕНЕНИЕ). Выведение рамиприлата почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. В результате повышается концентрация рамиприлата в плазме крови, что снижается значительно медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени (раздел ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла к рамиприлату замедлен из–за сниженной активности печеночных эстераз, а концентрация рамиприла в плазме крови у таких пациентов повышена. Однако C_max рамиприлата у таких пациентов не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Лактация. После однократного приема рамиприла в дозе 10 мг в грудном молоке он не определяется. Однако эффект многократных доз препарата неизвестен.
Педиатрическая популяция. Фармакокинетический профиль рамиприла изучался у 30 пациентов педиатрической популяции с АГ в возрасте от 2 до 16 лет и массой тела ≥10 кг. После приема рамиприла в дозировке от 0,05 до 0,2 мг/кг он быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. C_max рамиприлата в плазме крови достигалась в течение 2–3 ч.
Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с логарифмами значений массы тела (p <0,01), а также с дозами (p <0,001). Клиренс и объем распределения рос с увеличением возраста детей в каждой группе дозировки. После приема дозы 0,05 мг/кг у детей уровни экспозиции сравнимы с таковыми у взрослых, получавших рамиприл в дозе 5 мг. После приема дозы 0,2 мг/кг у детей уровни экспозиции были выше, чем у взрослых, получавших максимальную рекомендуемую дозу 10 мг/сут.
Амлодипин.
Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы крови. После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая C_max в крови через 6-12 ч после приема. Рассчитано, что абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследование в условиях in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Биодоступность амлодипина не влияет на прием пищи.
Биотрансформация/выведение. Конечный Т_½ из плазмы крови составляет примерно 35-50 часов и является постоянным при применении препарата 1 раз в сутки. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени до неактивных метаболитов и выводится с мочой в виде неизмененного соединения (10%) и метаболитов (60%).
Применение при нарушении функции печени. Относительно применения амлодипина пациентам с нарушением функции печени имеются очень ограниченные клинические данные. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к удлинению Т_½ и увеличению AUC примерно до 40-60%.
Применение пациентам пожилого возраста. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови подобно у пациентов пожилого возраста и у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_½. Увеличение AUC и Т_½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствует ожидаемым показателям для исследуемых возрастных групп пациентов.
Применение у детей. В популяционном исследовании с изучением фармакокинетики приняли участие 74 ребенка с АГ в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента были в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов — в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе от 1,2 до 20 мг 1 или 2 раза в сутки. У детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков в возрасте от 13 до 17 лет обычный клиренс при пероральном приеме препарата (CL/F) составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно у юношей и 16,4 и 21,3 л/ч соответственно у девочек. Обнаружена значительная вариабельность в экспозиции между отдельными лицами. Данные по детям в возрасте до 6 лет ограничены.

Лечение АГ у взрослых пациентов, АД которых должным образом контролируется рамиприлом и амлодипином при одновременном применении в той же дозе, что и в комбинации.

Дозировка. Препарат Триамло не следует применять как исходную терапию при АГ. Дозировку каждого компонента препарата нужно подобрать в индивидуальном порядке в соответствии с особенностями пациента и контролем уровня АД.
Если необходимо изменить дозировку, сначала подбирают отдельно дозы рамиприла и амлодипина, а после определения схемы дозировки эти средства можно заменить препаратом Триамло.
Рекомендуемая доза составляет 1 капсулу 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 1 капсулу 10 мг/10 мг.
Особые категории пациентов.
Нарушение функции почек. Чтобы определить оптимальную начальную дозу и поддерживающую дозу для пациентов с нарушением функции почек, необходимо провести индивидуальное титрование дозы каждого компонента отдельно (амлодипина и рамиприла).
Рамиприл в незначительной степени выводится при гемодиализе — это лекарственное средство следует принимать через несколько часов после проведения гемодиализа.
Амлодипин не выводится при гемодиализе. Амлодипин следует применять с особой осторожностью пациентам, которым проводится гемодиализ.
При применении препарата Триамло необходимо проводить мониторинг функции почек и уровня калия в плазме крови. В случае ухудшения функции почек применение препарата Триамло следует прекратить и заменить его отдельными компонентами с надлежащей корректировкой доз.
Нарушение функции печени. Максимальная суточная доза составляет 2,5 мг рамиприла, поэтому в данной лекарственной форме препарат не применяют.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста рекомендуется начинать лечение с более низкой дозы, а увеличение дозы следует проводить с осторожностью.
Способ применения. Поскольку прием пищи не влияет на всасывание рамиприла и амлодипина, препарат Триамло можно принимать независимо от приема пищи. Препарат Триамло рекомендуется принимать в одно и то же время суток.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Триамло у детей не определялись (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Доступные на сегодняшний день данные представлены в разделах ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Фармакодинамика и Фармакокинетика, но никаких рекомендаций по дозировке дать нельзя.

– Гиперчувствительность к рамиприлу, амлодипину, другим ингибиторам АПФ, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ.
– Одновременное применение препарата Триамло с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м²) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).
– Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственный, идиопатический или случай возникновения ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов к ангиотензину II).
– Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
– Значителен двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки.
– Беременность или планирование беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
– Кормление грудью.
– Гипотензивные или гемодинамически нестабильные состояния.
– Тяжелая артериальная гипотензия.
– Шок (в том числе кардиогенный шок).
– Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз тяжелой степени).
– Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
– Детский возраст.

Профиль безопасности рамиприла включает постоянный сухой кашель и реакции вследствие артериальной гипотензии. Серьезные побочные реакции включают инсульт, инфаркт миокарда, ангионевротический отек, гиперкалиемию, нарушение функции почек или печени, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.
Наиболее часто во время лечения амлодипином сообщалось о таких побочных реакциях, как сонливость, головокружение, головные боли, усиленное сердцебиение, гиперемия, боль в животе, тошнота, припухлость в области голеностопных суставов, отеки и повышенная утомляемость.
Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 к <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить доступные данные).
Во время лечения рамиприлом и амлодипином отдельно сообщалось об указанных ниже побочных реакциях.

*Наиболее часто с холестазом.

Рекомендуется применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим мочегонные средства, поскольку у таких пациентов может наблюдаться чрезмерная потеря жидкости и/или солей. При этом требуется мониторинг функции почек и уровня калия в плазме крови.
Рамиприл.
Двойная блокада РААС. Есть доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития ОПН). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).
Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при частом контроле функции почек, содержания электролитов и уровня АД.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.
Особые категории пациентов.
Беременность. Лечение ингибиторами АПФ во время беременности противопоказано. При диагностировании беременности следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и при необходимости приступить к лечению альтернативными лекарственными средствами (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормление грудью).
Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии.
Пациенты с выраженной активацией РААС. Пациенты с выраженной активацией РААС находятся в группе риска внезапного выраженного падения АД и снижения функции почек вследствие ингибирования АПФ, особенно в случае, когда ингибитор АПФ отдельно или одновременно с диуретиком применяется впервые или при первом повышении дозы.
Значительная активация РААС может иметь место, а медицинское наблюдение, в том числе мониторинг артериального давления, необходимо, например, в следующих случаях:
– тяжелая АГ;
– декомпенсированная застойная сердечная недостаточность;
– гемодинамически значимое пред- или посленагрузки левого желудочка (например, аортальный или митральный стеноз);
– односторонний стеноз почечной артерии при функционирующей второй почке;
– цирроз печени и/или асцит;
– проведение большого хирургического вмешательства или анестезии с помощью препаратов, индуцирующих артериальную гипотензию.
В целом перед началом лечения рекомендуется откорректировать дегидратацию, гиповолемию или дефицит электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такая коррекция должна проводиться с осторожностью, ввиду риска перегрузки объемом).
Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.
Пациенты с риском ишемии миокарда или головного мозга в случае острой артериальной гипотензии.
В начальной фазе лечения требуется специальное медицинское наблюдение.
Пациенты пожилого возраста. См. раздел ПРИМЕНЕНИЕ.
Хирургическое вмешательство. Рекомендуется по возможности прекратить лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, за сутки перед хирургическим вмешательством.
Мониторинг функции почек. Перед началом лечения следует проводить оценку функции почек и коррекцию дозирования, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный мониторинг следует проводить у пациентов с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.
Ангионевротический отек. Были сообщения о появлении ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае появления ангионевротического отека прием рамиприла следует прекратить.
Немедленно должна быть начата неотложная терапия. Пациент должен находиться под наблюдением не менее 12–24 ч и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.
Были сообщения о появлении интестинального ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У таких пациентов отмечалась боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них).
Анафилактические реакции при десенсибилизации. В результате ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены. Перед проведением десенсибилизации следует рассмотреть возможность временного прекращения приема рамиприла.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. Риск развития гиперкалиемии имеют пациенты с почечной недостаточностью, пациенты старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики и другие действующие вещества, повышающие уровень калия в плазме крови, пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. В случае если применение указанных выше средств считается целесообразным, рекомендуется мониторинг калия сыворотки крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нейтропения/агранулоцитоз. Нейтропения/агранулоцитоз, а также тромбоцитопения и анемия наблюдались редко, также сообщалось об угнетении функции костного мозга. Рекомендуется мониторинг количества лейкоцитов для обнаружения возможной лейкопении. Более частый мониторинг рекомендуется проводить в начальной фазе лечения и у пациентов с нарушением функции почек, сопутствующим системным заболеванием соединительной ткани (например, красной волчанкой или склеродермией) и у всех пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения в общем анализе крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Этническая принадлежность. Ингибиторы АПФ с большей частотой приводят к появлению ангионевротического отека у темнокожих пациентов, чем у других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективным для снижения АД у представителей негроидной расы, чем у представителей других рас; возможно это обусловлено тем, что в популяции темнокожих пациентов с АГ наблюдается большая распространенность низких уровней ренина в крови.
Кашель. При применении ингибиторов АПФ были сообщения о появлении кашля. Характерной особенностью является то, что кашель непродуктивным, постоянным и исчезает после прекращения применения препарата. Кашель, индуцированный приемом ингибитора АПФ, следует рассматривать при дифференциальной диагностике при кашле.
Амлодипин.
Безопасность и эффективность амлодипина при гипертензивном кризе не оценивались.
Особые категории пациентов.
Пациенты с сердечной недостаточностью. Пациентам с сердечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV классы по классификации NYHA), зарегистрированная частота развития отека легких в группе приема амлодипина была выше, чем в группе плацебо (см. Фармакодинамика).
Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут увеличивать риск сердечно–сосудистых событий и смертность.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени Т_½ амлодипина является удлиненным, а значения AUC выше; рекомендаций по дозировке нет. В связи с этим применение амлодипина следует начинать с нижней границы диапазона дозировки, а начинать лечение и повышать дозу препарата следует с осторожностью. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени могут быть необходимы медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста необходимо увеличивать дозу препарата с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Применение препарата Триамло противопоказано во время беременности и кормления грудью.
При диагностировании беременности следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и при необходимости приступить к лечению альтернативными лекарственными средствами.
Фертильность. Были сообщения об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов. Достаточных клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность нет. В одном исследовании на животных были обнаружены побочные эффекты фертильности у самцов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат Триамло может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Некоторые побочные эффекты (например, симптомы, возникающие при снижении АД, такие как головокружение, головная боль, повышенная утомляемость) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).
Такие явления чаще наблюдаются в начале лечения или при переводе пациента на этот препарат из других лекарственных средств. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Рамиприл.
Противопоказаны комбинации. Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с применением определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембраны из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата — из–за повышенного риска возникновения тяжелых анафилактоидных реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае если такое лечение необходимо, следует рассмотреть возможность использования гемодиализной мембраны другого типа или применения антигипертензивного препарата другого класса.
Меры предосторожности при применении.
Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия. числе развития ОПН), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие действующие вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты рецепторов ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, в связи с чем необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.
Антигипертензивные средства (например, диуретики ) и другие вещества, которые могут снижать АД (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, значительное количество алкоголя, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно потенцирование действия с риском развития артериальной гипотензии (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут снижать антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется мониторинг АД.
Алопуринол, иммуносупрессоры, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить показатели общего анализа крови. Повышенная вероятность реакций со стороны крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Соли лития. Ингибиторы АПФ могут снижать выведение лития, в связи с чем может возрастать его токсичность. Следует осуществлять мониторинг уровня лития.
Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникать гипогликемические реакции. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Возможно уменьшение антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП увеличивает риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в крови.
Амлодипин.
Воздействие других лекарственных средств на амлодипин.
Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могут привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Такие фармакокинетические изменения могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В этой связи может потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы.
Индукторы CYP3A4. В настоящее время отсутствуют данные о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин . Одновременное применение индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, зверобой) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин вместе с индукторами CYP3A4 следует применять с осторожностью.
Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность препарата, что приводит к усилению антигипертензивного эффекта.
Дантролен ( инфузионный раствор). После применения верапамила и внутривенного введения дантролена у животных наблюдалась летальная фибрилляция желудочков и сердечно–сосудистый коллапс в сочетании с гиперкалиемией. Из–за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.
Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивный эффект амлодипина потенцирует гипотензивные эффекты других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.
В клинических исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия препарата амлодипин не изменял фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к росту экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением симвастатина отдельно. У пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена до 20 мг/сут.

Передозировка рамиприлом. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, нарушение баланса электролитов и почечную недостаточность. Пациент должен находиться под наблюдением, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Рекомендуемые меры включают первичную дезинтоксикацию (промывание желудка, применение адсорбирующих средств) и меры, направленные на восстановление стабильности гемодинамики, включая применение α₁–адренергических агонистов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла , плохо выводится из общего кровообращения с помощью гемодиализа.
Передозировка амлодипином. Опыт преднамеренной передозировки препарата у людей ограничен.
Симптомы. Доступные данные свидетельствуют о том, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о случаях выраженной и, вероятно, пролонгированной системной артериальной гипотензии вплоть до шока или с развитием шока с летальным исходом.
Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной поддержки деятельности сердечно–сосудистой системы, в том числе частого мониторинга сердечной и дыхательной функций, особого внимания к объему циркулирующей жидкости и диурезу. Пациент должен находиться в положении лежа с приподнятыми нижними конечностями.
Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления сосудистого тонуса и надлежащего артериального давления при отсутствии противопоказаний к его применению. Может быть полезным внутривенное введение глюконата кальция для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Было показано, что у здоровых добровольцев использование активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижало скорость абсорбции амлодипина. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, чтобы гемодиализ был полезен.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.